CC BY
81
Клиническая онкогематология. 2022;15(2):119-29
Clinical oncohematology. 2022;15(2):119-29
ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ
Протокол ALL-IC BFM 2002: результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в рамках многоцентрового клинического исследования
Т.Т. Валиев1, М.А. Шервашидзе1, И.В. Осипова2, Т. И. Бурлуцкая3, Н.А. Попова4, Н.С. Осмульская5, Г.А. Алескерова6, С.Л. Сабанцев7, З.С. Гордеева7, В.Ю. Смирнов8, О.А. Побережная8, С.Н. Юлдашева9, И.А. Бабич10, Н.А. Батманова1, С.Р. Варфоломеева1
1 НИИ детской онкологии и гематологии, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 23, Москва, Российская Федерация, 115478
2 ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан», Оренбургский тракт, д. 140, Казань, Российская Федерация, 420138
3 ОГБУЗ «Детская областная клиническая больница»,
ул. Губкина, д. 44, Белгород, Российская Федерация, 308036
4 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138
5 БУЗОО «Областная детская клиническая больница», ул. Куйбышева, д. 77, Омск, Российская Федерация, 644001
6 Национальный центр онкологии Республики Азербайджан, ул. Г. Зардаби, д. 79б, Баку, Республика Азербайджан, AZ1011
7 ГБУ РМЭ «Йошкар-Олинская детская городская больница им.
Л.И. Соколовой», ул. Волкова, д. 104, Йошкар-Ола, Российская Федерация, 424004
8 ГБУЗ «Калужская областная клиническая детская больница», ул. Вишневского, д. 1, Калуга, Российская Федерация, 248007
9 Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака, Ленинский пр-т, д. 47, Донецк, Донецкая Народная Республика, 83003
10 ГБУЗ «Областная детская больница», ул. Ленина, д. 311, Южно-Сахалинск, Российская Федерация, 693006
РЕФЕРАТ
Актуальность. Программы лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, разработанные группой BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) в 2002 г., остаются одними из наиболее эффективных в мире. Показатели многолетней (1015 лет) общей выживаемости при ОЛЛ у детей превышают 90 %. Высокие результаты лечения ОЛЛ послужили основанием для включения протокола ALL-IC BFM 2002 в клинические рекомендации в 2020 г. (ID: 529). Цель. Представить результаты лечения ОЛЛ у детей по протоколу ALL-IC BFM 2002 в рамках многоцентрового клинического исследования.
LYMPHOID TUMORS
Protocol ALL-IC BFM 2002: Outcomes of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment under Multi-Center Clinical Trial
TT Valiev1, MA Shervashidze1, IV Osipova2, TI Burlutskaya3, NA Popova4, NS Osmulskaya5, GA Aleskerova6, SL Sabantsev7, ZS Gordeeva7, VYu Smirnov8, OA Poberezhnaya8, SN Yuldasheva9, IA Babich10, NA Batmanova1, SR Varfolomeeva1
1 Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology, NN Blokhin National Medical Cancer Research Center,
23 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478
2 Pediatric Republican Clinical Hospital of Tatarstan,
140 Orenburgskii trakt, Kazan, Russian Federation, 420138
3 Pediatric Regional Clinical Hospital,
44 Gubkina ul., Belgorod, Russian Federation, 308036
4 Volgograd Regional Clinical Oncology Dispensary,
78 Zemlyachki ul., Volgograd, Russian Federation, 400138
5 Regional Pediatric Clinical Hospital,
77 Kuibysheva ul., Omsk, Russian Federation, 644001
6 Azerbaijan National Center for Oncology, 79b G. Zardabi ul., Baku, Azerbaijan, AZ1011
7 LI Sokolova Ioshkar-Ola Pediatric Municipal Hospital, 104 Volkova ul., Ioshkar-Ola, Russian Federation, 424004
8 Kaluga Regional Clinical Pediatric Hospital,
1 Vishnevskogo ul., Kaluga, Russian Federation, 248007
9 VK Gusak Institute of Emergency and Reconstructive surgery, 47 Leninskii pr-t, Donetsk, Donetsk People's Republic, 83003
10 Regional Pediatric Hospital,
311 Lenina ul., Yuzhno-Sakhalinsk, Russian Federation, 693006
ABSTRACT
Background. Programs of pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL) treatment, developed by the BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) Group in 2002, remain one the most effective in the world. Long-term (10-15 years) overall survival in ALL children is above 90 %. Great progress in ALL treatment provided ground for including the ALL-IC BFM 2002 protocol into the Clinical Guidelines in 2020 (ID: 529). Aim. To present the outcomes of ALL treatment in children according to ALL-IC BFM 2002 under the multi-center clinical trial.
© 2022 практическая медицина
119
Материалы и методы. С 01.11.2003 по 12.10.2021 г. в многоцентровое ретроспективно-проспективное исследование включено 433 пациента в возрасте от 3 мес. до 21 года с впервые установленным ОЛЛ. Пациенты были в возрасте 0-12 (п = 344), 12-18 (п = 70) и старше 18 лет (п = 19). Всем больным терапия проводилась согласно протоколу ALL-IC BFM 2002. Показатели общей (ОВ), безрецидивной (БРВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ) больных оценивались на 01.12.2021 г. Результаты. У подавляющего большинства больных (97,9 %, п = 424) полная клинико-гематологическая ремиссия была достигнута к 33-му дню терапии по протоколу ALL-IC BFM 2002. 10-летняя ОВ составила 91,8 ± 1,5 %, БРВ — 87,4 ± 1,8 % и БСВ — 84,1 ± 1,9 %. Показатели 10-летней ОВ у больных в группах стандартного и промежуточного риска составили 92,8 ± 1,7 и 94,6 ± 2,6 % соответственно, тогда как у пациентов, стратифицированных в группу высокого риска рецидива ОЛЛ, — 71,1 ± 11,1 %. Заключение. Протокол лечения ОЛЛ у детей ALL-IC BFM 2002 воспроизводим в федеральных и региональных клиниках. Результаты лечения ОЛЛ по протоколу ALL-IC BFM 2002 оказались впечатляющими. Они сопоставимы с таковыми в ведущих клиниках Европы и США. Для улучшения показателей выживаемости пациентов из группы высокого риска необходимы дополнительные риск-стратифицирующие критерии, одним из которых служит оценка минимальной остаточной болезни (МОБ). Определение МОБ стало основой выделения прогностических групп риска в протоколе ALL-IC BFM 2009, результаты которого будут представлены в 2022-2023 гг.
Materials & Methods. From 01.11.2003 to 12.10.2021 the multi-center retrospective-prospective trial included 433 patients with newly diagnosed ALL, aged between 3 months and 21 years. The patients were aged from 0 to 12 (n = 344), from 12 to 18 (n = 70), and older than 18 years (n = 19). All of them were treated with ALL-IC BFM 2002. Overall (OS), disease-free (DFS), and event-free (EFS) survivals were estimated as of 01.12.2021.
Results. In the vast majority of patients (97.9 %, n = 424) complete clinical hematological remission was reached by Day 33 of the ALL-IC BFM 2002 treatment. The 10-year OS was 91.8 ± 1.5 %, DFS was 87.4 ± 1.8 %, and EFS was 84.1 ± 1.9 %. The 10-year OS in the groups of standard- and intermediate-risk patients was 92.8 ± 1.7 % and 94.6 ± 2.6 %, respectively, whereas in high-risk ALL relapse patients it was 71.1 ± 11.1 %.
Conclusion. The ALL-IC BFM 2002 protocol for treating pediatric ALL is reproducible in federal and regional clinics. The outcomes of the ALL-IC BFM 2002 treatment appeared to be impressive. They are comparable to those achieved in leading European and American clinics. To improve survival of high-risk patients, additional stratifying criteria are required, one of which should be the assessment of minimal residual disease (MRD). MRD detection became a basis for prognostic risk stratification under ALL-IC BFM 2009, the results of which will be presented in 2022-2023.
Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, лечение, ALL-IC BFM 2002, дети.
Keywords: acute lymphoblastic leukemia, treatment, ALL-IC BFM 2002, children.
Получено: 17 января 2022 г. Принято в печать: 25 марта 2022 г.
Received: January 17, 2022 Accepted: March 25, 2022
Для переписки: Тимур Теймуразович Валиев, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 23, Москва, Российская Федерация, 115478; e-mail: timurvaliev@mail.ru
Для цитирования: Валиев Т.Т., Шервашидзе М.А., Осипова И.В. и др. Протокол ALL-IC BFM 2002: результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в рамках многоцентрового клинического исследования. Клиническая онкогематология. 2022;15(2):119-29.
DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-119-129
For correspondence: Prof. Timur Teimurazovich Valiev, MD, PhD, 23 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478; e-mail: timurvaliev@mail.ru
For citation: Valiev TT, Shervashidze MA, Osipova IV, et al. Protocol ALL-IC BFM 2002: Outcomes of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment under Multi-Center Clinical Trial. Clinical oncohematology. 2022;15(2):119-29. (In Russ).
DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-119-129
ВВЕДЕНИЕ
Успехи в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей и подростков признаются как наиболее значимое достижение клинической онкогематологии XX в. Однако становлению современных противоопухолевых программ лечения ОЛЛ предшествовал длительный путь от монотерапии метотрексатом в дозе 20-50 мг/м2 до многокомпонентных, риск-адаптированных и интенсивных программ.
Долгое время ОЛЛ был фатальным заболеванием. Первые нестойкие ремиссии при этом заболевании были получены более 70 лет назад благодаря исполь-
зованию метотрексата. Примерно в это же время появляются сообщения о противолейкозном действии 6-меркаптопурина (J.H. Burchenal, 1952). Возможность комбинации цитостатических агентов, обладающих противолейкозным свойством (преднизолон, вин-кристин, 6-меркаптопурин, метотрексат), и необходимость проведения поддерживающей терапии при ОЛЛ у детей впервые показал D. Pinkel в 1962 г. Подобный подход позволил получить 3-5-летнюю безрецидивную выживаемость (БРВ) у 50 % больных [1, 2].
По мере изучения клинических особенностей стало понятно, что ОЛЛ представляет собой системное заболевание, при котором важно проводить лечение
не только костномозговых, но и экстрамедуллярных проявлений. В 1970-е годы начинается разработка принципов интратекальной терапии и определение возможностей лучевого воздействия в комплексном лечении ОЛЛ. Одной из первых программ, включавшей системное и интратекальное введение цитостатиков, а также лучевую терапию, стал так называемый Берлинский протокол, разработанный H. Riehm и соавт. [3]. Впервые в «Берлинском протоколе» были заложены принципы индукции ремиссии, реиндукции, профилактики и лечения поражения ЦНС, а также поддерживающей терапии. Параллельно с зарождением идеологии лечения ОЛЛ формировались подходы к сопроводительной терапии, направленной на снижение индукционной летальности и уменьшение осложнений противоопухолевого лечения. В результате к середине 1970-х годов 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) при ОЛЛ у детей в ведущих клиниках Германии составляла 55 ± 6 % [3]. Однако протокол, используемый в единичных клиниках, не позволял в короткие сроки сделать выводы, основанные на репрезентативных данных. Стала очевидной необходимость создания многоцентровой группы не только для получения статистически значимых данных, но и для накопления опыта и совместного обсуждения клинических и диагностических вопросов ОЛЛ. В результате в 1974-1975 гг. ряд клиник Берлина, Франкфурта и Мюнстера внедрили «Берлинский протокол» и организовали одну из первых в мире многоцентровых групп по лечению ОЛЛ у детей — BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) [4].
В первых программах группы BFM (ALL-BFM 70/76) пациентов не стратифицировали на прогностические группы риска в зависимости от кли-нико-лабораторных характеристик ОЛЛ. Лечение включало протокол I (метотрексат, циклофосфамид, 6-меркаптопурин) и поддерживающую терапию (преднизолон и винкристин). Однако у 60 % пациентов с инициальным гиперлейкоцитозом на фоне данной терапии развивались рецидивы, как правило, в течение 1 года от ее начала. В дополнение к лейкоцитозу возраст больного (< 2 и > 10 лет), поражение ЦНС, лимфатических узлов средостения, наличие гепато-/ спленомегалии, а также положительные цитохимические реакции бластных клеток на кислую фосфатазу и PAS-реакция были связаны с более низкими показателями выживаемости и стали использоваться в качестве риск-стратифицирующих критериев при ОЛЛ. Позднее данные прогностические факторы были дополнены параметрами, отражающими иммунные особенности бластных клеток (Т- или В-линейный иммунофенотип) [5, 6].
С целью повысить эффективность лечения больных с факторами неблагоприятного прогноза (группы высокого риска) программа ALL-BFM 76/79 была преобразована путем включения в нее протокола II. Последний по набору противоопухолевых препаратов напоминал протокол I. Ранняя интенсификация, используемая в программе ALL-BFM 79, оказалась эффективной и позволила повысить выживаемость больных из группы высокого риска на 30 % по сравнению с предыдущей версией протокола. С учетом полученных данных протокол II был включен
в программу лечения больных всех групп риска, в результате чего 5-летняя общая выживаемость (ОВ) повысилась до 70 % [6].
В 1980-е годы в протоколах группы BFM (ALL-BFM 81/83) проводилось сравнение эффективности лекарственного и лучевого (краниальное облучение) методов в профилактике нейролейкоза. Больные из группы промежуточного риска (как наиболее многочисленные) получали метотрексат в дозе 500 мг/м2/сут (4 введения) внутривенно в сочетании с интратекальным введением препарата в дозе 6-12 мг в зависимости от возраста ребенка либо профилактическое облучение ЦНС в суммарной очаговой дозе (СОД) 18 Гр. Оказалось, что оба подхода были одинаково эффективными [7]. В 1980-е годы появляются первые пациенты с продолжительностью полной клинико-гематологической ремиссии
5-10 лет. В эти годы формируется понимание потенциальной возможности излечения детей от ОЛЛ.
В 1986 г. группа BFM разработала протокол ALL-BFM 86, в котором впервые среди риск-страти-фицирующих критериев учитывался такой важный фактор прогноза, как ответ на 8-й день терапии. При абсолютном количестве бластных клеток более 1000/мкл в крови на 8-й день терапии результаты выживаемости оказались практически в 2 раза хуже, чем в группе больных, у которых количество бластных клеток было менее 1000/мкл. Еще одной значимой модификацией протокола стало использование метотрексата в высоких дозах (5 г/м2/сут, 4 введения в сочетании с интратекальным применением метотрексата в возрастных дозировках) независимо от прогностической группы риска. Такой подход позволил проводить эффективную профилактику нейролейкоза и редуцировать СОД лучевой терапии до 12 Гр [8].
По мере возрастания числа излеченных от ОЛЛ детей большое внимание в разработке программ терапии стали уделять отдаленным побочным эффектам, таким как нарушения минерального обмена, роста, сердечная недостаточность, бесплодие, вторые опухоли, когнитивные дисфункции и др. Так, в протоколе ALL-BFM 90 лечение больных из групп стандартного и промежуточного риска было менее интенсивным, что не сопровождалось снижением показателей выживаемости. В то же время результаты лечения больных из группы высокого риска оставались неудовлетворительными: 5-летняя БСВ не превышала 37 %. С целью повысить этот показатель предполагались интенсификация индукции ремиссии, дополнительное введение L-аспарагиназы на этапе консолидации, а также изменение общей идеологии лечения больных из группы высокого риска за счет включения коротких высокоинтенсивных блоков, напоминающих таковые в противорецидивном протоколе ALL-REZ BFM 90 [9].
В протоколе ALL-BFM 95 предпринята редукция дозы антрациклинов на 50 % в группах стандартного и промежуточного риска, определена продолжительность поддерживающей терапии 12 мес. В результате
6-летняя БСВ больных в группе стандартного риска составила 89,5 ± 1,1 %, промежуточного — 79,7 ± 1,2 % и высокого — 49,2 ± 3,2 % [10].
Одной из последних версий протокола лечения ОЛЛ, разработанного группой BFM, является ALL-IC
ALL-IC BFM 2002
День 8
День 15
День 33
Возраст 1-5 лет, лейкоциты < 20 000/мкл,
абсолютное число бластных клеток < 1000/мкл
Возраст <1 или > 6 лет, лейкоциты > 20 000/мкл,
абсолютное число бластных клеток < 1000/мкл
Рис. 1. Критерии выделения прогностических групп риска в протоколе ALL-IC BFM 2002 (цит. по [11])
Fig. 1. Criteria of prognostic risk stratification under the ALL-IC BFM 2002 protocol (quoted from [11])
BFM 2002. Стратификация на прогностические группы риска проводится с учетом исходных характеристик ОЛЛ, а также ответа на лечение на 8, 15 и 33-й дни после его начала (рис. 1).
Стратификация больных на прогностические группы риска, учитывающая клинические, иммунологические, цитогенетические характеристики лей-козного клона, а также ответ на терапию, позволяет в максимально короткие сроки определить необходимость интенсификации лечения и предотвратить формирование резистентной популяции опухолевых клеток. Показатели 8-летней ОВ у больных ОЛЛ при протоколе ALL-IC BFM 2002 в клиниках Европы составили 91,4-92,0 % [12]. Полученные результаты являются одними из лучших в мире. С учетом высокой эффективности лечения ОЛЛ у детей по протоколу ALL-IC BFM 2002 данная программа включена в клинические рекомендации в 2020 г. (ID: 529).
Цель настоящей работы — изучение эффективности лечения ОЛЛ удетей по протоколу ALL-IC BFM 2002 в рамках ретроспективно-проспективного исследования, объединившего 10 клинических центров.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В настоящее многоцентровое ретроспективно-проспективное исследование включено 433 пациента в возрасте от 3 мес. до 21 года с впервые установленным ОЛЛ. Пациенты были в возрасте 0-12 (п = 344), 12-18 (п = 70) и старше 18 лет (п = 19). Терапия проводилась согласно оригинальному протоколу ALL-IC BFM 2002 c 01.11.2003 по 12.10.2021 г. Показатели ОВ, БРВ и БСВ больных рассчитывались на 01.12.2021 г.
Диагноз ОЛЛ ставили на основании результатов цитологического, морфоцитохимического, иммунологического и цитогенетического исследований костного мозга в локальных лабораториях клинических
центров. Законные представители пациентов подписывали информированное согласие на лечение по протоколу ALL-IC BFM 2002. Общий дизайн протокола ALL-IC BFM 2002 представлен на рис. 2.
Программа лечения больных ОЛЛ из групп
стандартного и промежуточного риска
Протокол I (индукция) состоит из двух фаз. Первая фаза длится с 1-го по 33-й день лечения. С 36-го дня лечения начинается вторая фаза.
Фаза 1:
• Преднизолон — 60 мг/м2 внутрь в 1-28-й день с постепенным снижением дозы на 50 % каждые 2-3 дня вплоть до полной отмены в течение 9 дней. (Начинается терапия с дозы преднизолона 25 %, которую постепенно увеличивают (50-75-100 %) до расчетной, ориентируясь на клинический ответ, а также лабораторные показатели и диурез.)
• Винкристин — 1,5 мг/м2 (максимальная доза 2 мг) в/в в 8, 15, 22 и 29-й дни.
• Даунорубицин — 30 мг/м2 в/в в 8, 15, 22 и 29-й дни (в группе стандартного риска — в 8-й и 15-й дни).
• L-аспарагиназа — 5000 МЕ/м2 в/в капельно в 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 и 33-й дни (при аллергической реакции на L-аспарагиназу проводится замена на оригинальную ПЕГ-аспа-рагиназу в дозе 1000 МЕ/м2. Одно введение оригинальной ПЕГ-аспарагиназы заменяет 4 введения нативной L-аспарагиназы).
Фаза 2:
• Циклофосфамид — 1000 мг/м2 в/в капельно + месна (по 400 мг/м2 3 раза в сутки) в 36-й и 64-й дни.
• Цитарабин — 75 мг/м2 в/в капельно в 38-41, 45-48, 52-55 и 59-62-й дни.
• 6-меркаптопурин — 60 мг/м2 внутрь в 3663-й день.
ALL-IC BFM 2002
4 4 4 4
Дх Д15 Д33
4 4 4
Неделя 12
I/I
ВР
II 6-МР/МТХ
112 Гр только при Т-ОЛЛ 1 1
И
10 нед. поддержки с 6-МР/МТХ
III
6-МР/МТХ
mM/M
4 4 4 4
II
6-МР/МТХ
ПР-Р
12 Гр только при Т-ОЛЛ
6-МР/МТХ 4 нед.
III
6-МР/МТХ 4 нед.
III
6-МР/МТХ
HR1 HR2 HR3
AIEOP
12 Гр
АллоТГСК
12 Гр
II
6-МР/МТХ 4 нед.
II
6-МР/МТХ
HR1
HR2
HR3
II
6-МР/МТХ
BFM
12 Гр
Н-110 12
Н-1
52 104
0
Недели
Рис. 2. Дизайн протокола ALL-IC BFM 2002 (цит. по [11]) 6-МР — 6-меркаптопурин; AIEOP — Итальянская ассоциация детской гематологии и онкологии; BFM — Германская исследовательская группа по изучению ОЛЛ; МТХ — метотрексат; T-ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз из Т-линейных предшественников; алло-ТГСК — трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток; ВР — высокий риск; Дх — день постановки диагноза; ПР — промежуточный риск; Р — рандомизация; СР — стандартный риск.
Fig. 2. The ALL-IC BFM 2002 protocol design (quoted from [11]) 6-МР — 6-mercaptopurine; AIEOP — Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica; BFM — Berlin-Frankfurt-Munster Group on ALL study; МТХ — methotrexate; T-ОЛЛ — T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia; аллоТГСК — allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; ВР — high risk; Дх — diagnosis day; ПР — intermediate risk; Р — randomization; СР — standard risk.
• Метотрексат — эндолюмбально в 1, 12, 33, 45 и 59-й дни в возрастной дозировке (табл. 1). При инициальном нейролейкозе или подозрении на лейкозное поражение ЦНС назначают дополнительные люмбальные пункции с эндолюмбаль-ным введением метотрексата в 18-й и 27-й дни.
Протокол М (консолидация):
• 6-меркаптопурин — 25 мг/м2 внутрь в 1-56-й день.
• Метотрексат — 2 г/м2 в/в капельно в течение 24 ч в 8, 22, 36 и 50-й дни (5 г/м2 для больных Т-ОЛЛ) (10 % дозы вводят в течение 30 мин, 90 % — в течение 23,5 ч).
• Лейковорин — 15 мг/м2 в/в через 42, 48 и 54 ч от начала введения метотрексата и с учетом концентрации препарата в сыворотке.
• Метотрексат — эндолюмбально в 8, 22, 36 и 50-й дни в возрастной дозировке.
Протокол II (реиндукция):
• Дексаметазон — 10 мг/м2 внутрь в 1-21-й день (с 22-го дня дозу препарата уменьшают каждые 3 дня вплоть до полной отмены в течение 9 дней).
• Винкристин — 1,5 мг/м2 (максимальная доза 2 мг) в/в в 8, 15, 22 и 29-й дни.
Таблица 1. Дозы метотрексата для эндолюмбального введения в зависимости от возраста пациента
_Возраст, лет_Метотрексат, мг_
< 1 6 1-2 8 2-3 10
> 3 12
• Доксорубицин — 30 мг/м2 в/в в 8, 15, 22 и 29-й дни.
• Ь-аспарагиназа — 10 000 МЕ/м2 в/в капельно в 8, 11, 15 и 18-й дни (при аллергической реакции на Ь-аспарагиназу проводится замена на оригинальную ПЕГ-аспарагиназу в дозе 1000 МЕ/м2. Одно введение оригинальной ПЕГ-аспарагиназы заменяет 4 введения нативной Ь-аспарагиназы).
• Циклофосфамид — 1000 мг/м2 в/в капельно + месна (по 400 мг/м2 3 раза в сутки) в 36-й день.
• Цитарабин — 75 мг/м2 в/в в 38-41-й и 45-48-й дни.
• 6-меркаптопурин — 60 мг/м2 внутрь в 3649-й день.
Таблица 2. Дозы метотрексата/цитарабина/преднизолона для эндолюмбального введения в зависимости от возраста пациента
Возраст,
лет Метотрексат, мг Цитарабин, мг Преднизолон, мг
< 1 6 16 4
1-2 8 20 6
2-3 10 26 8
> 3 12 30 10
• Метотрексат — эндолюмбально в 38-й и 45-й дни в возрастной дозировке. При инициальном нейролейкозе или подозрении на лейкозное поражение ЦНС назначают дополнительные люмбальные пункции с эндолюм-бальным введением метотрексата в 1-й и 18-й дни.
Профилактическая лучевая терапия на область головного мозга в СОД 12 Гр при стандартном и промежуточном риске В-линейного ОЛЛ не проводится, а предусмотрена только для Т-линейного ОЛЛ. Больным с инициальным поражением ЦНС после протокола II проводится облучение головного мозга с лечебной целью: детям старше 2 лет — СОД 18 Гр, детям 1-2 лет — СОД 12 Гр.
Поддерживающая терапия в период ремиссии (до 104 нед. от начала лечения):
• 6-меркаптопурин — 50 мг/м2 внутрь в сутки.
• Метотрексат — 20 мг/м2 внутрь 1 раз в неделю.
Программа лечения больных ОЛЛ из группы
высокого риска
Протокол I (индукция) аналогичен таковому при лечении больных из группы промежуточного риска. После завершения протокола I через 2 нед. начинается терапия по блоковой программе: 6 блоков НЯ1-НЯ2-НЯ3-ИЯ1-ИЯ2-ИЯ3 последовательно с интервалом 2 нед. между ними.
Блок ИЯ1 (6 дней):
• Дексаметазон — 20 мг/м2 внутрь в 1-5-й день.
• Винкристин — 1,5 мг/м2 (максимальная доза 2 мг) в/в в 1-й и 6-й дни.
• Цитарабин — 2 г/м2 в/в капельно 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в 5-й день.
• Циклофосфамид — 200/мг/м2 в/в капельно,
5 введений с интервалом 12 ч во 2-4-й день (месна — 70 мг/м2 в 0, 4 и 8 ч от начала введения циклофосфамида).
• Ь-аспарагиназа — 25 000 МЕ/м2 в/в капель-но в 6-й и 11-й дни (при аллергической реакции на Ь-аспарагиназу проводится замена на оригинальную ПЕГ-аспарагиназу в дозе 1000 МЕ/м2).
• Метотрексат — 5 г/м2 в/в капельно (10 % дозы в течение 30 мин, 90 % дозы в течение 23,5 ч) в 1-й день.
• Лейковорин — 15 мг/м2 в/в через 42, 48 и 54 ч от начала введения метотрексата, далее — в зависимости от концентрации метотрекса-та в сыворотке, которую определяют каждые
6 ч.
• Метотрексат/цитарабин/преднизолон — эн-долюмбально в возрастных дозировках че-
рез 1 ч от начала инфузии метотрексата в 1-й день (табл. 2).
Блок HR2 (6 дней):
• Дексаметазон — 20 мг/м2 внутрь в 1-5-й день.
• Винкристин — 1,5 мг/м2 (максимальная доза 2 мг) в/в в 1-й и 6-й дни.
• Даунорубицин — 30 мг/м2 в/в капельно в течение 24 ч в 5-й день.
• Метотрексат — 5 г/м2 в/в капельно (10 % дозы в течение 30 мин, 90 % дозы в течение 23,5 ч) в 1-й день.
• Лейковорин — 15 мг/м2 в/в через 42, 48 и 54 ч от начала введения метотрексата, далее — в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке, которую определяют каждые 6 ч.
• Ифосфамид — 800 мг/м2 в/в капельно, 5 доз с интервалом 12 ч во 2-4-й день (месна — 300 мг/м2 в 0, 4 и 8 ч от начала введения ифос-фамида).
• L-аспарагиназа — 25 000 МЕ/м2 в/в капельно в 6-й и 11-й дни (при аллергической реакции на L-аспарагиназу проводится замена на оригинальную ПЕГ-аспарагиназу в дозе 1000 МЕ/м2).
• Метотрексат/цитарабин/преднизолон — эн-долюмбально в возрастных дозировках через 1 ч от начала инфузии метотрексата в 1-й день. При поражении ЦНС дополнительное введение в 5-й день блока.
Блок HR3 (6 дней):
• Дексаметазон — 20 мг/м2 внутрь в 1-5-й день.
• Цитарабин — 2 г/м2 в/в капельно каждые 12 ч в 1-й и 2-й дни (4 введения).
• Этопозид — 100 мг/м2 в/в капельно, 5 введений с интервалом 12 ч в 3-5-й день.
• L-аспарагиназа — 25 000 МЕ/м2 в/в в 6-й и 11-й дни (при аллергической реакции на L-ас-парагиназу проводится замена на оригинальную ПЕГ-аспарагиназу в дозе 1000 МЕ/м2).
• Метотрексат/цитарабин/преднизолон — эн-долюмбально в возрастных дозировках в 5-й день блока.
По окончании блоков консолидации и при восстановлении показателей крови больным проводится курс реиндукции, аналогичный таковому для групп стандартного и промежуточного риска, — протокол II.
Перед началом поддерживающей терапии проводится лучевая профилактика поражения ЦНС (СОД 12 Гр) или лечение поражения ЦНС (детям старше 2 лет — СОД 18 Гр, детям 1-2 лет — СОД 12 Гр).
Через 2 нед. после окончания лучевой терапии при условии удовлетворительного общего состояния, отсутствия инфекционных заболеваний и восстановления кроветворения начинается поддерживающая терапия, аналогичная таковой для групп стандартного и промежуточного риска.
В соответствии с критериями протокола ALL-IC BFM 2002 цитологический ответ по костному мозгу на 15-й и 33-й дни терапии оценивался в зависимости от количества бластных клеток:
• М1 — < 5 % бластных клеток в костном мозге (миелограмме);
• М2 — > 5-< 25 % бластных клеток в костном мозге;
200
150
100
50
195
6 0-1
19
1-3 3-7 7-12 12-18 > 18 Возраст, лет
Т-линейный ОЛЛ n = 147 (33,9 %)
В-линейный ОЛЛ, n = 286 (66,1 %)
Рис. 3. Распределение больных ОЛЛ по возрасту Fig. 3. Distribution of ALL patients depending on age
Рис. 4. Распределение больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) в зависимости от иммунофенотипа
Fig. 4. Distribution of acute lymphoblastic leukemia (ОЛЛ) patients depending on immunophenotype
• М3 — > 25 % бластных клеток в костном мозге.
Констатация полной клинико-гематологической
ремиссии осуществлялась на 33-й день терапии в соответствии со следующими критериями:
• отсутствие внекостномозговых проявлений ОЛЛ при клиническом и инструментальном исследованиях;
• при инициальном поражении лимфатических узлов средостения и тимуса (как правило, при ОЛЛ из Т-линейных предшественников) сокращение объема поражения > 70 %;
• отсутствие бластных клеток в крови;
• отсутствие бластных клеток в ликворе;
• цитологический ответ М1 по костному мозгу.
Статистический анализ
Статистическая обработка полученных данных проводилась путем построения таблиц сопряженности по критерию х2 Пирсона. Оценка выживаемости выполнялась с помощью построения кривых по методу Каплана—Мейера. Для построения кривой ОВ продолжительность жизни рассчитывалась от начала лечения до смерти больного или до последнего контакта с ним, БРВ — от момента констатации ремиссии до установления рецидива (оценивалась у больных в полной клинико-гематологической ремиссии), БСВ — от начала лечения до возникновения события независимо от причины (к событиям были отнесены случаи прогрессирования ОЛЛ, смерть на этапе индукции ремиссии либо в полной клини-ко-гематологической ремиссии по любой причине, рецидив). Сравнение кривых выживаемости между группами проводилось с использованием лог-рангового теста. Статистическая значимость для всех анализируемых параметров устанавливалась на уровне р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В исследование включено 433 пациента. Соотношение по полу — 1:1.
Т-линейный ОЛЛ
В-линейный ОЛЛ
о с
72
Группа стандартного риска
Группа промежуточного риска
Группа высокого риска
Рис. 5. Распределение больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) в зависимости от иммунофенотипа и прогностической группы риска
Fig. 5. Distribution of acute lymphoblastic leukemia (ОЛЛ) patients depending on immunophenotype and prognostic risk
Средний возраст составил 7,08 года (от 3 мес. до 21 года). Распределение больных ОЛЛ по возрасту представлено на рис. 3.
Наиболее многочисленной оказалась возрастная группа 3-7 лет — 195 (45 %) пациентов. Подростки составили 16 % (п = 70), молодые взрослые (18-21 год) — 4,4 % (п = 19) и больные в возрасте до 1 года — 1,4 % (п = 6).
Среди иммунных вариантов преобладал ОЛЛ из В-линейных предшественников — 286 (66,1 %) пациентов. Распределение больных ОЛЛ по возрасту и иммунным вариантам совпадает с литературными данными (рис. 4).
При стратификации больных на прогностические группы риска с учетом возраста, цитогенетических аберраций, ответа на 8, 15 и 33-й дни терапии наиболее многочисленной оказалась группа стандартного риска — 332 (76,7 %) пациента, группу промежуточного риска составили 80 (18,5 %) больных, высокого — 21 (4,8 %) пациент (рис. 5).
0
8
■о 0,8-
0,6'
0,4-
0,2
50
100 150
Время, мес.
200
250
50
100
150
200
250
Время, мес.
Рис. 6. Общая 10-летняя выживаемость больных ОЛЛ при проведении терапии по протоколу ALL-IC BFM 2002 (п = 433)
Fig. 6. The 10-year overall survival of ALL patients during the ALL-IC BFM 2002 therapy (n = 433)
Рис. 7. Бессобытииная 10-летняя выживаемость больных ОЛЛ при проведении терапии по протоколу ALL-IC BFM 2002 (п = 433)
Fig. 7. The 10-year event-free survival of ALL patients during the ALL-IC BFM 2002 therapy (n = 433)
0
0
0
50
100 150
Время, мес.
200
250
50
100 150
Время, мес.
200
250
Рис. 8. Безрецидивная 10-летняя выживаемость больных ОЛЛ при проведении терапии по протоколу ALL-IC BFM 2002 (п = 424)
Fig. 8. The 10-year disease-free survival of ALL patients during the ALL-IC BFM 2002 therapy (n = 424)
Рис. 9. Общая 10-летняя выживаемость больных острым лим-фобластным лейкозом (ОЛЛ) в группах с различным иммуно-фенотипом
Fig. 9. The 10-year overall survival of acute lymphoblastic leukemia (ОЛЛ) patients depending on immunophenotype
0
0
0
Полная клинико-гематологическая ремиссия к 33-му дню терапии достигнута у 97,9 % (п = 424) больных, не достигнута — у 1,8 % (п = 8). У 1 (0,2 %) пациента из-за развившихся осложнений индукционный этап терапии был продолжен, в связи с чем на 33-й день статус ремиссии не оценивался.
Индукционная летальность составила 0,46 % (2 из 433 пациентов умерли до окончания индукции). Смертность во время лечения составила 3,46 % (15 из 433 пациентов умерли до полного окончания программной терапии), что соответствует мировым данным.
В общей группе пациентов 10-летняя ОВ составила 91,8 ± 1,5 %, БРВ — 87,4 ± 1,8 % и БСВ — 84,1 ± 1,9 % (рис. 6-8).
При анализе влияния иммунофенотипа ОЛЛ на выживаемость пациентов вне зависимости от других факторов прогноза мы получили следующие данные:
10-летняя ОВ в группе больных ОЛЛ из В-линейных предшественников составила 96,5 ± 1,1 %, Т-линейных предшественников — 85,3 ± 3,0 % (рис. 9).
Следовательно, несмотря на дифференцированную терапию ОЛЛ в зависимости от иммунофенотипа опухолевой клетки (доза метотрексата у больных Т-ОЛЛ составляет 5000 мг/м2, а при В-ОЛЛ — 2000 мг/м2), Т-линейная природа ОЛЛ оказалась статистически значимым фактором неблагоприятного прогноза при анализе ОВ. Показатели БСВ и БРВ не зависели от иммунной природы ОЛЛ. Так, 10-летняя БСВ при В-линейном ОЛЛ оказалась 85,1 ± 3,0 %, при Т-линейном — 80,1 ± 3,3 % (p = 0,1); 10-летняя БРВ — 85,9 ± 2,8 и 82,7 ± 3,2 % соответственно (рис. 10 и 11).
У всех пациентов, включенных в исследование, оценивались показатели выживаемости в различных прогностических группах риска. Так, 10-летняя БСВ
0-
50
100 150
Время, мес.
200
250
-г-
50
100
150
200
250
Время, мес.
Рис. 10. Бессобытийная 10-летняя выживаемость больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) в группах с различным иммунофенотипом
Fig. 10. The 10-year event-free survival of acute lymphoblastic leukemia (ОЛЛ) patients depending on immunophenotype
Рис. 11. Безрецидивная 10-летняя выживаемость больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) в группах с различным иммунофенотипом
Fig. 11. The 10-year disease-free survival of acute lymphoblastic leukemia (ОЛЛ) patients depending on immunophenotype
0
стандартный риск (n = 332): 92,8 ± 1,7 % промежуточный риск (n = 80): 94,6 ± 2,6 % высокий риск (n = 21): 71,1 ± 11,1 % р = 0,002
50
100 150
Время, мес.
200
250
1,0
0,8
е
<s m
s
*
л
0,6
0,4
0,2
е
1£
стандартный риск (n = 328): 88,9 ± 1,9 % промежуточный риск (n = 76): 85,4 ± 4,9 % высокий риск (n = 20): 63,5 ± 12,7 % р = 0,005
50
100
150
200
250
Время, мес.
Рис. 12. Общая 10-летняя выживаемость больных ОЛЛ в различных прогностических группах риска
Fig. 12. The 10-year overall survival of ALL patients depending on prognostic risk
Рис. 13. Безрецидивная 10-летняя выживаемость больных ОЛЛ в различных прогностических группах риска
Fig. 13. The 10-year disease-free survival of ALL patients depending on prognostic risk
0
0
0
0
в группе стандартного риска составила 84 ± 2,2 %, БРВ — 88,9 ± 1,9 %, ОВ — 92,8 ± 1,7 %. У пациентов из группы промежуточного риска 10-летняя БСВ была 84,4 ± 5,0 %, БРВ — 85,4 ± 4,9 %, ОВ — 94,6 ± 2,6 %. У больных из группы высокого риска 10-летняя БСВ составила 63,5 ± 12,7 %, БРВ — 63,5 ± 12,7 % и ОВ — 71,1 ± 11,1 %. Полученные данные оказались статистически значимыми и отражают общую закономерность для более низких показателей выживаемости больных в группе высокого риска ОЛЛ (р < 0,05) (рис. 12-14).
ОБСУЖДЕНИЕ
Прогресс в терапии ОЛЛ у детей в значительной степени связан с изучением вопросов лейкозогенеза и, как следствие, с формированием понимания чрезвы-
чайной клинико-иммунологической и биологической гетерогенности этого заболевания. Полученные данные позволили определить прогностическое значение клинических (возраст, инициальный лейкоцитоз, ответ на терапию на 8, 15 и 33-й дни лечения), иммунологических (Т- или В-линейный иммунофе-нотип) и молекулярно-генетических (транслокации ^9;22), ^4;11), аберрации с образованием химерного транскрипта Ы11-Л¥4) факторов при ОЛЛ у детей. Особенности ОЛЛ, статистически значимо коррелирующие с показателями выживаемости больных, стали основой для выделения прогностических групп риска.
Одной из наиболее авторитетных международных научных групп по лечению ОЛЛ у детей считается БРМ. Протоколы терапии ОЛЛ (ДЬЬ-БРМ) позволяют добиться наиболее высоких результатов, что объясняет формирование локальных научно-практических
1,0-
0,8-
0,6-
0,4-
х
VO
8 0,2
и
а
ID
l^aw
стандартный риск (п = 332): 84,0 ± 2,2 % промежуточный риск (п = 80): 84,4 ± 5,0 % высокий риск (п = 21): 63,5 ± 12,7 % р = 0,01
50
100 150 Время, мес.
200
250
Рис. 14. Бессобытииная 10-летняя выживаемость больных ОЛЛ в различных прогностических группах риска
Fig. 14. The 10-year event-free survival of ALL patients depending on prognostic risk
сопоставимыми с международными данными. Неоспоримым достоинством протокола ALL-IC BFM 2002 является не только эффективность, но и воспроизводимость в федеральных и региональных клинических центрах. Дифференцированная по интенсивности терапия с учетом прогностической группы риска позволяет уменьшить токсичность лечения больных в группах стандартного и промежуточного риска, тогда как для пациентов с ОЛЛ высокого риска необходим дальнейший поиск дополнительных лечебных подходов с привлечением клеточных технологий и новых таргетных препаратов.
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов. Т.Т. Валиев, член редакционной коллегии журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика», не участвовал в рецензировании рукописи.
групп по лечению ОЛЛ у детей с использованием BFM-ориентированных протоколов. Так, успешно развиваются многоцентровые исследования по изучению эффективности протокола ALL-IC BFM 2002 в Германии, Чехии, Польше, Греции, Австрии, Латинской Америке и др. В настоящей работе представлен опыт 10 клиник (9 российских и 1 азербайджанской) за практически 20-летний период (с 2003 по 2021 г.) по лечению ОЛЛ у детей по протоколу ALL-IC BFM 2002.
10-летняя ОВ у 433 больных ОЛЛ составила 91,8 ± 1,5 %, БРВ — 87,4 ± 1,8 % и БСВ — 84,1 ± 1,9 %. Статистически значимо ниже оказались показатели 10-летней ОВ при Т-линейном ОЛЛ, чем при ОЛЛ из В-ли-нейных предшественников, — 85,3 ± 3,0 vs 96,5 ± 1,1 %. В то же время показатели БСВ и БРВ статистически значимо не различались при Т- и В-линейных ОЛЛ.
Дифференцированная терапия с учетом факторов прогноза позволила получить наиболее высокие показатели выживаемости больных в группах стандартного и промежуточного риска развития рецидивов. Так, 10-летняя БСВ в группе стандартного риска составила 84,0 ± 2,2 %, БРВ — 88,9 ± 1,9 %, ОВ — 92,8 ± 1,7 %. У пациентов из группы промежуточного риска 10-летняя БСВ была 84,4 ± 5,0 %, БРВ — 85,4 ± 4,9 %, ОВ — 94,6 ± 2,6 %. У больных из группы высокого риска 10-летняя БСВ составила 63,5 ± 12,7 %, БРВ — 63,5 ± 12,7 %, ОВ — 71,1 ± 11,1 %. Возможными опциями для повышения эффективности терапии в группе высокого риска могут служить дополнительные критерии стратификации по результатам исследования минимальной остаточной болезни, расширение показаний к трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и включение в программы противоопухолевого лечения моно-/ биклональных антител (эпратузумаб, блинатумомаб).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, результаты лечения ОЛЛ у детей в России по протоколу ALL-IC BFM 2002 оказались
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование не имело спонсорской поддержки.
ВКЛАД АВТОРОВ
Концепция и дизайн: Т.Т. Валиев, М.А. Шервашидзе, С.Р. Варфоломеева.
Сбор и обработка данных: Т.Т. Валиев, М.А. Шерва-шидзе.
Предоставление материалов исследования: ТТ. Валиев, М.А. Шервашидзе, И.В. Осипова, Т.И. Бурлуцкая, Н.А. Попова, Н.С. Осмульская, Г.А. Алескерова, С.Л. Са-банцев, З.С. Гордеева, В.Ю. Смирнов, О.А. Побережная, С.Н. Юлдашева, И.А. Бабич, Н.А. Батманова. Анализ и интерпретация данных: ТТ. Валиев, М.А. Шервашидзе, С.Р. Варфоломеева. Подготовка рукописи: Т.Т. Валиев, М.А. Шервашидзе, С.Р. Варфоломеева.
Окончательное одобрение рукописи: все авторы. Административная поддержка: С. Р. Варфоломеева.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Румянцев А.Г. Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей: эмпирические, биологические и организационные аспекты. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2015;14(1):5-15.
[Rumyantsev AG. Evolution of treatment of acute lymphoblastic leukemia in children: empirical, biological and organizational aspects. Voprosy gematologii/ onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2015;14(1):5-15. (In Russ)]
2. Pinkel D. History and development of total therapy for acute lymphocytic leukemia. In: Murphy SB, Gilbert JR, eds. Leukemia research: advances in cell biology and treatment. New York: Elsevier Science Publ.; 1983. pp. 189-201.
3. Riehm H, Gadner H, Henze G, et al. Acute lymphoblastic leukemia: treatment in three BFM studies (1970-1981). In: Murphy SB, Gilbert JR, eds. Leukemia research: advances in cell biology and treatment. New York: Elsevier Science Publ.; 1983. pp. 251-63.
4. Langermann HJ, Henze G, Wulf M, Riehm H. Estimation of tumor cell mass in childhood acute lymphoblastic leukemia: prognostic significance and practical application. Klin Padiatr. 1982;194(4):209-13. doi: 10.1055/s-2008-1033807.
5. Riehm H, Feickert HJ, Schrappe М, et al. Therapy results in five ALL-BFM studies since 1970: implications of risk factors for prognosis. Haematol Blood Transfus. 1987;30:139-46. doi: 10.1007/978-3-642-71213-5_21.
0
0
6. Moricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia. 2010;24(2):265-84. doi: 10.1038/leu.2009.257.
7. Sullivan MP, Chen T, Dyment PG, et al. Equivalence of intrathecal chemotherapy and radiotherapy as central nervous system prophylaxis in children with acute lymphatic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Blood. 1982;60(4):948-58.
8. Bleyer WA, Coccia PF, Sather HN, et al. Reduction of central nervous system leukemia with a pharmacokinetically derived intrathecal methotrexate dosage regimen. J Clin Oncol. 1983;1(5):317-25. doi: 10.1200/JC0.1983.1.5.317.
9. Sackmann-Muriel F, Felice MS, Zubizarreta PA, et al. Treatment results in childhood acute lymphoblastic leukemia with a modified ALL-BFM'90 protocol:
lack of improvement in high-risk group. Leuk Res. 1999;23(4):331-40. doi: 10.1016/ s0145-2126(98)00162-3.
10. Moricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al. Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood. 2008;111(9):4477-89. doi: 10.1182/blood-2007-09-112920.
11. Stary J, Zimmermann M, Campbell M, et al. Intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the randomized intercontinental trial ALL IC-BFM 2002. J Clin Oncol. 2014;32(3):174-84. doi: 10.1200/ JCO.2013.48.6522.
