CC BY
46
ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ НАТИВНОЙ Е. ООН-АСПАРАГИНАЗОЙ В ПРОТОКОЛЕ АИ-МВ 2002 У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ СТАНДАРТНОЙ ГРУППЫ РИСКА
М.Ю. Горошкова1, Ю.В. Румянцева2, О.В. Алейникова3, С.А. Дудкин1, Л.Г. Фечина4,
А.В. Шамардина5, О.В. Стренева4, К.Л. Кондратчик6, Л.М. Минкина7, Е.С. Лапотентова3,
Е.В. Инюшкина8, О.Б. Козлова9, Е.В. Жуковская10, О.П. Хлебникова4, Е.В. Башарова10,
В.Н. Тимофеева11, Г.П. Павлова12, В.Д. Злобина13, О.А. Утробина13, Е.С. Банщикова14,
К.С. Асланян15, Е.В. Кондакова16, Е.В. Целоусова17, Н.В. Мякова2,18, Т.В. Туробова19, О.В. Рыскаль20, О.Ю. Фукс2,6, Н.Ф. Чипсанова21, В.В. Лебедев22, С.Р. Варфоломеева2, А.И. Карачунский2
Городская детская клиническая больница №4, Новокузнецк; %ФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, Москва; 3РНПЦ детской онкологии и гематологии, Минск, Республика Беларусь; 4Центр онкологии и гематологии Областной детской клинической больницы №1, Екатеринбург; 5Нижегородская областная детская клиническая больница; 6Морозовская детская городская клиническая больница, Москва; Дтская городская клиническая больница, Владивосток; Московский областной онкологический диспансер, Балашиха; Юбластная клиническая больница, Иваново; 10Челябинская областная детская клиническая больница; 11Ульяновская областная детская клиническая больница;12Республиканская детская клиническая больница МЗСР Чувашской Республики, Чебоксары; 13Центральная районная больница, Новосибирск; ^Республиканская больница №1, Национальный центр медицины, Якутск; 15Областная детская клиническая больница, Ростов-на-Дону; 16Сургутская окружная клиническая больница УХМАЮ — Югры; 17Кировский НИИ гематологии и переливания крови;™Республиканская детская клиническая больница, Москва; 19Областная детская клиническая больница, Архангельск; 20Областная детская клиническая больница, Пермь; 21Коми республиканский кардиологический диспансер, Сыктывкар; 22Детская краевая клиническая больница, Краснодар
В работе представлены результаты мультицентрового рандомизированного исследования эффективности двух дозовых режимов COLI-ASP у детей и подростков, больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) стандартной группы риска (СГР), при лечении по протоколу АЬЬ-ЫБ-2002. Основная цель исследования — выяснить, возможно ли снизить дозу COLI-ASP без потери эффективности терапии. В анализ включены первичные больные с ОЛЛ, зарегистрированные в 36клиниках России и Беларуси, вошедшие в исследование в период с 01.05.2002 г. по 10.10.2006г. Из 819 пациентов, включенных в анализ, 414 человек получали COLI-ASP в дозе 10000ЕД/м2 (контрольная группа), а 405 детей — в дозе 5000ЕД/м2 (экспериментальная группа). Статистически значимых различий между пациентами 2 групп по полу, возрасту, исходному лейкоцитозу и размеру селезенки обнаружено не было. Результаты исследования показали отсутствие статистически и клинически значимых различий в показателях выживаемости бессобытийной — БСВ, общей — ОВ и безрецидивной — БРВ и частоте рецидивов при использовании двух дозовых режимов COLI-ASP. Однако летальность в ремиссии больных контрольной группы оказалась в 2 раза выше, чем таковая упациентов экспериментальной группы (р=0,02). При детальном анализе исходов терапии в отдельных подгруппах больных также не выявлено каких-либо различий между контрольной и экспериментальной ветвями исследования. Мультифакторный регрессионный анализ по Коксу показал, что факторами, влияющими на БСВ и БРВ, являются инициальные размеры селезенки, инициальный лейкоцитоз, возраст и ответ на лечение в периоде индукции, но не доза Е.СоИ аспарагиназы. Нами также обнаружено, что среди пациентов СГР имеется подгруппа больных без факторов риска, для которых уменьшение дозы COLI-ASP может привести к существенному улучшению выживаемости за счет снижения токсичности и летальности в ремиссии.
Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, дети, L-аспарагиназа, эффективность, токсичность
E. COLI ASPARAGINASE THERAPY OPTIMIZATION IN CHILDREN WITH STANDARD RISK ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA TREATED ACCORDING ALL-MB 2002 PROTOCOL
M.Yu. Goroshkova1, Yu.V. Rumyantseva2, O.V.Aleinikova3, S.A. Dudkin1, L.G.Fechina4, A.V. Shamardina5, O.V. Streneva4, K.L. Kondratchik6, L.M. Minkina7, E.S. Lapotentova3, E.V. Inyushkina8, O.B. Kozlova9, E.V. Zhukovskaya10, O.P. Khlebnikova4, E.V. Basharova10, V.N. Timofeeva11, G.P. Pavlova12, V.D. Zlobina13,
O.A. Utrobina13, E.S. Banshchikova14, K.S. Aslanyan15, E.V. Kondakova16, E.V. Tsefousova17, N.V. Myakova218, T.V. Turobova19, O.V. Ryskal20, O.Yu. Fuks26,
N.F. Chipsanova21, V.V. Lebedev22, S.R. Varfolomeeva2, A.I. Karachunsky2
Clinical Children Hospital №4, Novokuznetsk, Russia; 2Federal Research Centre of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow, Russia;
3Republic Centre for Paediatric Oncology and Haematology, Minsk, Belarus; 4Regional Centre for Paediatric Oncology and Haematology, Yekaterinburg, Russia;
5Regional Clinical Children Hospital, N. Novgorod, Russia; 6Morozov Children Clinical Hospital, Moscow, Russia;7'Clinical Children Hospital, Vladivostok,
Russia;8Moscow District Oncology Dispanser, Balaschicha, Russia; 9Regional Clinical Hospital, Ivanovo, Russia; 10Regional Children Clinical Hospital,
Chelyabinsk, Russia; 11Regional Children Clinical Hospital, Ulyanovsk, Russia; 12Republic Children Clinical Hospital, Cheboksary, Russia; 13Regional Clinical
Hospital, Novosibirsk, Russia; 14Republic Hospital №1 — National Medicine Centre, Yakutsk, Russia; 15Regional Children Clinical Hospital, Rostov-on-Don,
Russia; 16Regional Children Clinical Hospital, Surgut, Russia; 17Kirov Research Centre of Hematology and Transfusiology, Kirov, Russia; 18Russian Children
Clinical Hospital, Moscow, Russia; 19Regional Children Clinical Hospital, Archangekk, Russia; 20Regional Children Clinical Hospital, Perm, Russia; 21Regional
cardiological dispanser, Syktyvkar, Russia; 22Regional Children Clinical Hospital, Krasnodar, Russia
The paper presents the results of a multicenter randomized study of two-dose COLI-ASP regimens in therapy of consolidation of standard risk-group (SRG) children
and adolescents with acute lymphoblastic leukemia (ALL) treated by the ALL-MB-2002protocol. The principal aim of the study was to elucidate whether the dose of
COLI-ASP might be reduced without losing the efficiency of therapy. The analysis covered prmary ALL patients notified at 36 clinics of Russia and Belarus, enrolled
for the study in the period of May 1, 2002, to October 10, 2006. Out of819 patients to be examined, 414 received COLI-ASP in a dose of10,000 U/m2 (a control group),
and 405 children took it in a dose of5,000 U/m2 (a study group). No statistically significant differences werefound between the patients in gender, age, baseline leuko-
cytosis, and spleen size. The study showed no statistically and clinically significant differences in event-free, overall, and relapse-free survival (EFS, OS, and RFS,
respectively) and relapse rates with the use of two-dose COLI-ASP regimens. However, in the control group, the death rate in remission was twice greater than that in
the study group (p = 0.02). Detailed analysis of the outcomes of therapy in some subgroups revealed no differences between the control and study groups. The Cox mul-
tiple regression analysis has indicated that the factors influencing EFS and RFS are the baseline sizes of the spleen, baseline leukocytosis, age, and a response to treat-
ment in the period of induction, rather than the dose of E. coli asparaginase. The authors have also found that among the SRG patients, there is a subgroup ofpatients
without risk factors, in whom the reduction in the COLI-ASP dose may substantially increase survival rates, by lowering toxicity and mortality in remission.
Key words: acute lymphoblastic leukemia, children, L-asparaginase, efficacy, toxicity
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 3 ’2 0 0 8
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 3 ’2 0 0 8
L-аспарагиназа (ASP), получаемая из определенных штаммов кишечной палочки (COLI-ASP), — оригинальный препарат биологического происхождения, используемый в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей с 1970 г [1, 2]. COLI-ASP катализирует гидролиз L-аспарагина (ASN) до аспартата и аммония, в результате чего создаются низкие уровни ASN в плазме и спинномозговой жидкости. В свою очередь, дефицит ASN ингибирует синтез белка в лейкемиче-ских клетках и вызывает их гибель. При этом нормальные клетки менее чувствительны к дефициту ASN из-за своей способности синтезировать его путем активации фермента ASN [3]. Вызывая выраженный противоопухолевый эффект, COLI-ASP по своему механизму действия является ферментом, а не «настоящим» цитостатиком и обладает минимальной миелотоксично-стью.
Начало интенсивному изучению аспарагиназы положил в 1953 г. J.G. Kidd [4], но первые работы по применению COLI-ASP в лечении лейкозов и лимфом у человека появились в 1967 г. [5]. При этом COLI-ASP применялась вначале только при лечении рецидивов лейкоза [5, 6], затем появились сообщения об успешном использовании ее для лечения первичного ОЛЛ [5].
Первоначально COLI-ASP входила в состав индукционной терапии в виде коротких 2—3-недельных курсов с интервалом в 2—3 дня, что позволило увеличить частоту достижения полных ремиссий с 85—90 до 98% [7]. Так, в индукции ремиссии протоколов группы BFM (Бер-лин—Франкфурт—Мюнстер) COLI-ASP использовалась в разовой дозе 10 000 ЕД/м2 1 раз в 3 дня в количестве 8 введений [8].
Значительные достижения в оптимизации терапии COLI-ASP были сделаны благодаря исследованиям Онкологического института Дана-Фарбер США (Dana Farber Cancer Institute — DFCI), когда в рамках протокола 77-01 был предложен режим длительного применения COLI-ASP. Разовые дозы препарата, используемые в протоколах DFCI, были высокими и составляли 50 000 ЕД/м2 для детей младше 6 лет и 25 000 ЕД/м2 — у более старших детей, при этом COLI-ASP вводили еженедельно до достижения кумулятивной дозы доксорубицина. Оказалось, что в группе детей, получавших длительную терапию COLI-ASP, 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) составила 72%, в то время как в группе детей, не получавших такого лечения, только 47%. Высокую эффективность программы авторы связывали с режимом длительного применения и большой кумулятивной дозой COLI-ASP [9]. Однако рандомизированных исследований различных дозовых режимов COLI-ASP DFCI никогда не проводил.
При использовании высоких разовых доз COLI-ASP отмечаются такие тяжелые побочные эффекты, как упорная рвота, панкреатиты, нарушение белково-синтетической функции печени и неврологические осложнения.
В 1994 г. при фармакокинетическом мониториро-вании COLI-ASP фирмы MEDAC в исследованиях группы BFM было показано, что полная деплеция ASN как в плазме, так и в ликворе наблюдалась при применении COLI-ASP в дозах 10 000 ЕД/м2, 5000 ЕД/м2 и даже 2500 ЕД/м2, но при использовании дозы 2500 ЕД/м2 терапевтическая активность COLI-ASP в плазме (> 100
ЕД/л) была достигнута лишь у половины пациентов, поэтому в индукции ремиссии протоколов BFM, начиная с 1995 г., COLI-ASP стала применяться в разовой дозе 5000 ЕД/м2 [10]. Необходимо отметить, что все фармакокинетические исследования проводились на небольших группах больных без учета различных факторов риска. В подавляющем большинстве случаев глубина и длительность деплеции ASN не сопоставлялись с результатами терапии. Несмотря на это, никаких больших контролируемых мультицентровых исследований различных дозовых режимов ASP в мире до сих пор проведено не было.
В 1991 г. при создании первого отечественного протокола для лечения ОЛЛ у детей «Москва—Бер-лин-91» (ALL-MB-91) [11,12] был использован анализ результатов исследований терапии ОЛЛ, проводимых основными кооперативными группами мира. Было решено одним из основных терапевтических компонентов в периоде консолидации сделать режим длительного применения COLI-ASP. Первоначально в московском моноцентровом пилотном исследовании в 1991—1992 гг. COLI-ASP использовалась в дозе 25 000 ЕД/м2. Однако из-за высокой частоты развития панкреонекрозов и других токсических осложнений доза COLI-ASP была снижена и в консолидации протокола ALL-MB-91 использовался режим еженедельного введения COLI-ASP в дозе 10 000 ЕД/м2. Длительный режим применения COLI-ASP позволил полностью отказаться от элементов высо-кодозной химиотерапии (ХТ), при этом в многоцентровом рандомизированном исследовании эффективность нового протокола ALL-MB-91 оказалась такой же, как и модифицированного оригинального протокола ALL-BFM-90m, и между двумя протоколами не наблюдалось различий по показателям выживаемости за 9 лет наблюдения [13].
Целью дальнейшей оптимизации терапии по протоколам серии «Москва—Берлин» в России и Беларуси являлось снижение стоимости ХТ и уменьшение ее токсичности. Сокращение дозы COLI-ASP может значительно снизить токсичность у определенных подгрупп больных, в частности, риск развития панкреатита, осложнений со стороны центральной нервной системы (ЦНС) и, возможно, аллергических реакций без потери эффективности терапии, а также уменьшить затраты на лечение. Поэтому в рандомизированном исследовании ALL-MB-2002 было решено разделить группу пациентов стандартного риска (СГР) на 2 подгруппы и в одной из них снизить дозу COLI-ASP с 10 000 до 5000 ЕД/м2, чтобы затем сравнить 2 группы больных по токсическим проявлениям, частоте возникновения рецидивов, БСВ, общей (ОВ) и безреци-дивной (БРВ) выживаемости.
В данной статье представлены предварительные результаты этого исследования в контексте исходов терапии как для всех больных, так и для определенных подгрупп пациентов.
Материалы и методы
В анализ включены первичные больные СГР с ОЛЛ, зарегистрированные в 36 клиниках России и Беларуси, вступившие в исследование в период с 01.05.2002 г. по 10.10.2006 г. и рандомизированные на получение одного из 2 режимов COLI-ASP в исследовании ALL-МB-2002.
Рис. 1. Общая схема протокола ЛЫ^-МВ-2002 Рі — рандомизация 1; Р2 — рандомизация 2; СрГР — группа промежуточного риска; ВГР — группа высокого риска; ВД-МТХ — высокие дозы метотрексата (2000 мг/м2); НД-МТХ — низкие дозы МТХ(30 мг/м2); ЛТ — краниальное облучение; ВРі, ВР2, ВРз — блоки высокого риска; DEXA — дексаметазон; MEDROL — метилпреднизолон
Критериями включения пациентов в анализ являлись:
• возраст в момент постановки диагноза от 1 года до 18 лет;
• соответствие критериям СГР (инициальный лейкоцитоз менее 50,0х109/л; возраст старше 1 года; отсутствие инициального поражения ЦНС; не-Т-клеточная иммунология и/или отсутствие инициального поражения переднего средостения; отсутствие транслокаций 1(4;11) и/или 1(9;22); достижение ремиссии на 36-й день терапии);
• согласие родителей на рандомизацию;
• полное выполнение этапа консолидации в соответствии с результатами рандомизации.
Диагностика и определение событий
• Всем больным в момент постановки диагноза проводилось стандартное клиническое обследование, включающее подробный осмотр с измерением размеров печени и селезенки (пальпаторно, от края реберной дуги, с использованием сантиметровой линейки), общий и биохимический анализ крови.
• Диагноз ОЛЛ устанавливали на основании морфологического, цитохимического и иммунологического исследования костного мозга пациентов при наличии >25% бласт-ных клеток с лимфобластными цитохимическими и иммунологическими характеристиками опухолевого субстрата.
• Ремиссию диагностировали при наличии в костномозговом пун-ктате < 5% бластных клеток при полиморфной цитологической карти-
не костного мозга, нормальном общем анализе крови и отсутствии экстрамедуллярных проявлений лейкоза.
• Рецидив регистрировали при наличии >25% бластных клеток в костном мозге или при поражении ЦНС или других экстрамедуллярных проявлениях лейкоза после констатации ремиссии. Пациенту, у которого в костном мозге обнаруживалось >5%, но <25% бластных клеток, проводились повторные исследования костномозгового пунктата.
• Смерть в ремиссии — смерть от различных причин при отсутствии признаков ОЛЛ.
• Вторая опухоль — развитие второго онкологического заболевания после окончания лечения или на фоне ХТ по поводу ОЛЛ.
• Пациента считали «потерянным» для наблюдения (lost to follow-up — LFU) при отсутствии информации о нем в течение 6 мес и более.
TIT
VCR 1,5 мг/м2 DEXA б мг/м2 ASP 1G GGG ЕД/м2 ■ ■
MTX 3G мг/м2 б-MP 5G мг/м2 яшя
Исследование ALL-MB-2002 Контрольная группа: ASP 1G GGG ЕД/м2 ‘ І ' ' '
Л Л
TIT
VCR 1,5 мг/м2 DEXA б мг/м2 ASP 5GGG ЕД/м2 MTX 3G мг/м2 б-MP 5G мг/м2
+ : |І І; І І
|: |; |:
! Й Л
Экспериментальная группа: ASP 5GGG ЕД/м2
li !
І
! і Н І ! і і
і
о о
*. І!
І; ЦІ;
I: I: t
і * * *
Неделя 8 9 1G 11 12 13 14 15 1б 17 18 19 2G 21 22 23 24 25 2б 27 28 29 3G 31
Рис. 2. Cxема терапии консолидации для пациентов CIР (6-MP — 6-меркаптопурин)
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ З ’2 0 0 8
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 3 ’2 0 0 8
Таблица 1. Включение рандомизированных больных в анализ по принципу Treatment received
Показатель
Всего
COLI-ASP 10 000 ЕД/м2 COLI-ASP 5000 ЕД/м2
Рандомизированные больные 861
Переход на высокие дозы MTX — 2 г/м2 19
Переход на PEG-ASP 9
Изменение дозы COLI-ASP
с 5000 на 10 000 ЕД/м2 12
с 10 000 на 5000 ЕД/м2 2
Рандомизированные больные, 819
включенные в анализ результатов
436
12
8
0
2
414
425
7
1
12
0
405
0,356
0,0382
I
Необходимо отметить, что определение точного иммунофенотипического варианта ОЛЛ методом проточной цитофлюориметрии в исследовании ALL-MB-2002 еще не являлось строго обязательным для всех больных. В ряде случаев при отсутствии технической возможности проведения проточной цитофлюориметрии для стратификации пациента в СГР, помимо соответствия другим клиническим критериям, было достаточным отсутствие рентгенологических признаков поражения переднего средостения.
Терапия больных СГР
Схема протокола ALL-MB-2002 представлена на рис. 1. Согласно этому протоколу, выбор терапии ОЛЛ определяется группой риска. Для больных СГР и СрГР лечение состоит из фаз индукции ремиссии, постиндук-ционной консолидирующей терапии и поддерживающей терапии. Все больные в момент регистрации в исследовании независимо от группы риска рандомизировались на один из режимов стероидной терапии в индукции (DEXA в дозе 6 мг/м2 в сутки и MEDROL в дозе 60 или 120 мг/м2 в сутки). Индукционная терапия в СГР продолжалась с 1-й по 7-ю неделю и включала 6 еженедельных введений винкристина (VCR) в дозе 1,5 мг/м2 и интратекаль-ной терапии, однократное применение рубомицина (DNR) в дозе 45 мг/м2 и ежедневный прием соответствующего глюкокортикоида в зависимости от рукава рандомизации. После достижения ремиссии больные получали один из режимов консолидирующей терапии с COLI-ASP в дозе 10 000 ЕД/м2 (контрольная группа) или 5000 ЕД/м2 (экспериментальная группа). Схема терапии консолидации представлена на рис. 2. Консолидация состоит из 3 фаз: S1, S2 и S3. Каждая фаза представляет собой
Таблица 2. Включение
пациентов в исследование и результаты рандомизации
Показатель
Число больных
Всего пациентов СГР Смерть в индукции Отказ от рандомизации Рандомизированные пациенты COLI-ASP 10 000 ЕД/м2 COLI-ASP 5000 ЕД/м2
900
31
8
861
436
425
6-недельную терапию 6-MP ежедневно и еженедельными введениями MTX и COLI-ASP с последующей 2-недельной реиндукцией (DEXA + VCR + интратекальное введение 3 препаратов). COLI ASP вводили внутримышечно 1 раз в неделю через сутки после введения MTX. В качестве COLI-ASP использовалась COLI-ASP фирмы MEDAC («Аспарагиназа медак», Германия).
В случае возникновения аллергических реакций и невозможности дальнейшего применения COLI-ASP применялась пегилированная ASP (PEG-ASP) в дозе 1000 ЕД/м2 1 раз в неделю. При развитии аллергических реакций на PEG-ASP препарат отменяли совсем, если было введено 12 доз ASP и более в пересчете на COLI-ASP, или пациенту проводили терапию с использованием высокодозового метотрексата (ВД-MTX), если больной получил менее 12 введений COLI-ASP
После завершения консолидации пациентам назначалось в течение 1,5 года стандартное поддерживающее лечение (6-MP и MTX), прерываемое каждые 6 нед реиндукционными курсами VCR и DEXA. Если в связи с невозможностью дальнейшего применения COLI-ASP пациента переводили на терапию ВД-MTX, продолжительность поддерживающей терапии удлинялась таким образом, чтобы общая длительность лечения составила не менее 2 лет.
Рис. 3 Набор пациентов СГР на различные рукава рандомизации с ASP 10 000 и 5000 ЕД/м2
Таблица 3. Клинические характеристики больных и исходы лечения
Рукав рандомизации Число больных БСВ, % БРВ, %
10 000* 5000** pFisher 10 000* 5000** plog-rank 10 000* 5000** plog-rank
Всего 414 4G5 79±2 79±3 G,45 84+2 82+3 G,74
Пол мальчики 228 211 0,40 74+4 8G+4 G,G5 8G+4 82+4 G,42
девочки 18б 194 84+3 78+4 G,32 89+3 82+4 G,15
Возраст > 1 года и < 10 лет 327 311 0,50 82+3 81+3 G,87 87+3 85+3 G,54
>10 лет 87 94 б8+б 68+10 G,24 74+б 69+10 G,7G
Инициальный лейкоцитоз/мм3 <10 тыс. 27G 255 79+3 82+3 G,37 85+3 85+3 G,94
>10 и < 20 тыс. 72 9G 78+6 7б+б G,75 83+5 78+7 0,96
>20 и <30 тыс. 33 35 85+б 73+9 G,57 91+5 78+9 G,47
>30 тыс. 39 25 71+9 7G+1 0,96 75+9 70+11 0,62
Селезенка
<4 см 3G7 311 0,42 81+3 82+3 G,34 87+2 85+3 G,84
>4 см 1G7 94 71+б б9+б 0,64 7б+б 7G+8 G,27
Ответ на 8-й день <1000/мкл 39G 384 0,58 8G+2 79+3 G,74 8б+2 82+3 0,26
>1000/мкл 17 13 49+1 7б+1 G,17 49+13 82+12 G,G73
Ответ на 15-й день
<10% 339 32б 0,47 81+3 81+3 G,39 87+3 84+3 G,58
>10% 71 78 71+б б9+б 0,86 73+б 75+б G,75
Стероид в индукции DEXA-6 184 182 0,89 8G+3 79+4 G,39 86+3 81+4 G,8G
MEDROL-60 201 178 0,21 77+4 79+4 0,62 82+4 82+4 0,996
MEDROL-12G 28 42 G,G8 8G+8 79+7 G,82 86+8 83+6 G,59
Клиники
1-я группа 158 183 0,047 79+4 79+4 G,78 8G+4 8G+4 G,71
2-я группа 256 222 79+3 8G+4 G,53 88+3 85+3 G,42
Инициальный лейкоцитоз***, мм3 и селезенка <4 см
<3G GGG 237 252 0,08 85+3 85+3 G,3G 9G+3 86+3 G,72
<20 000 219 229 G,53 84+3 87+3 G,1G 89+3 88+3 0,63
<10 000 172 177 G,93 82+4 88+4 G,G44 87+4 9G+3 G,42
*10 GGG — COLI-ASP 1G GGG ЕД/м2; **5000 — COLI-ASP 5GGG ЕД/м2;***
Анализ результатов
Анализ результатов лечения и выживаемости в настоящей работе был проведен по принципу Treatment
Таблица 4. Результаты терапии в зависимое
только больные с доказанным не-Т-клеточным иммунофенотипом.
received analysis, т.е. в статистическую обработку были включены только больные, полностью получившие все необходимое лечение в соответствии с рукавом рандоми-
и от дозы COLI-ASP
Показатель
Контрольная группа (10 000 ЕД/м2) Экспериментальная группа (5000 ЕД/м2) абс. % абс. %
Общее число больных в анализе Смерть в ремиссии
414
2б
Другие
Вторая опухоль
LFU
ППР
8
G
1б
327
1GG
б,3
1.9
G
3.9 79,G
4G5
12
3
2
18
323
1GG
3,G
G,7
G,5
4,4
79,8
G,G299
Рецидив 45 1G,9 5G 12,3 G,515G
изолированный костномозговой 2G 4,8 27 6,7 G,2941
изолированный ЦНС 11 2,7 б 1,5 G,3277
комбинированный костномозговой + ЦНС б 1,4 14 3,5 G,G72G
G,2237
G,2442
G,7281
G,7962
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ З ’2 0 0 8
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 3 ’2 0 0 8
зации (табл. 1). База данных исследования для анализа была «заморожена» на 1.08.2008 г.
Результаты терапии ОЛЛ оценивали по частоте достижения полных ремиссий, количеству рецидивов, летальных исходов в полной ремиссии и числу пациентов, находящихся в полной продолжительной ремиссии (ППР), а также по показателям ОВ, БСВ и БРВ, рассчитанным по методу Каплана — Майера. При оценке БСВ событиями считались смерть в ремиссии, рецидив, вторая опухоль. Поскольку в анализ включены только пациенты, достигшие ремиссии к 36-му дню лечения и получавшие консолидирующую терапию в зависимости от рукава рандомизации, такие события, как смерть в индукции и отсутствие ответа на терапию, у них не зарегистрированы.
Рис. 4. Выживаемость пациентов СГР в исследовании ALL-MB-2002 в зависимости от рукава рандомизации: а — БСВ; б — ОВ; в — БРВ
При оценке ОВ событием являлась только смерть больного по любой причине, при оценке БРВ — только регистрация рецидива ОЛЛ.
Оценка раннего ответа на терапию проводилась по числу бластных клеток в периферической крови на 8-й день терапии и в костном мозге — на 15-й день терапии.
Анализ токсичности в данной работе основан на регистрации регулярных сообщений из центров о случаях возникновения аллергии, панкреатитов и тромбозов, потребовавших принятия решения об изменении терапии.
Сравнение групп пациентов по категориальным признакам проводили с помощью таблиц сопряженности с применением критерия Фишера (более точного, чем критерий х2). Для сравнения кривых выживаемости использовали непараметрический log-rank-критерий. Для оценки влияния различных факторов на выживаемость был проведен мультифакторный регрессионный анализ по Коксу методом обратного включения прогностических факторов по Вальду. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программ Microsoft Access, Paradox, GraphPad Prism 3.0, STATISTICA 7.0. Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты исследования
Результаты рандомизации и включения больных в анализ представлены в табл. 1 и 2 и показаны на рис. 3. Всего в рамках мультицентрового исследования за указанный период времени к СГР были отнесены 900 пациентов. Ряд больных были исключены из исследования по следующим причинам: 31 пациент умер в индукции, в 8 случаях зарегистрирован отказ от рандомизации. Оставшиеся пациенты (n=861) перед началом консолидации были рандомизированы (см. табл. 2).
Из 861 рандомизированных больных СГР 19 (2,2%) были переведены на терапию ВД-MTX, а 9 (1,0%) из-за развития аллергических реакций получали терапию PEG-ASP. В некоторых случаях лечащие врачи самостоятельно принимали решение об изменении дозы COLI-ASP. На рис. 3 графически представлен кумулятивный набор рандомизированных больных в исследовании, и можно наблюдать, как проходила рандомизация за определенные промежутки времени. Видно, что кумулятивный набор больных в 2 рукавах рандомизации представлен прямыми линиями, практически полностью совпадающими друг с другом. Из 819 пациентов (95% всех рандомизированных больных), включенных в анализ (см. табл. 1), 414 человек получали COLI-ASP в дозе 10 000 ЕД/м2 (контрольная группа), а 405 детей — в дозе 5000 ЕД/м2 (экспериментальная группа).
Инициальные характеристики больных представлены в табл. 3. Статистически значимых различий между пациентами по полу, возрасту, исходному лейкоцитозу и размеру селезенки не обнаружено. Контрольная и экспериментальная группы также не различались между собой в зависимости от стероидного препарата, используемого в индукции, и числа пациентов, имевших ранний ответ на терапию (количество бластных клеток в крови на 8-й день <1000/мм3 и в костном мозге на 15-й день терапии — менее 10%).
Таблица 5. Результаты мультифакторного регрессионного анализа по Коксу (n=819)
БСВ БРВ
Показатель статистика Вальда р статистика Вальда р
Шаг 1 обратного анализа Вальда Пол 0,437 0,508 1,269 0,260
Инициальный лейкоцитоз 1,742 0,187 3,331 0,068
Селезенка 1,439 0,230 2,935 0,087
Печень 0,816 0,366 1,097 0,295
Ответ на 8-й день (< или > 1000 бластных клеток б крови) 4,460 0,035 б,785 0,009
Ответ на 15-й день (< или > 10% бластных клеток б костном мозге) 8,082 0,004 10,623 0,001
Возраст 9,б7б 0,002 17,571 0,000
Клиники (1-я и 2-я группы) 0,609 0,435 2,131 0,144
Стероид в индукции 0,430 0,512 0,121 0,727
Режим ASP в консолидации 0,564 0,453 0,245 0,б21
Шаги 7-й для БСВ и 6-й для БРВ
Инициальный лейкоцитоз — — 3,5б4 0,059
Селезенка 7,857 0,005 9,б20 0,002
Ответ на 8-й день (< или > 1000 бластных клеток в крови) б,1б2 0,013 б,334 0,012
Ответ на 15-й день (< или > 10% бластных клеток в костном мозге) 7,759 0,005 12,015 0,001
Возраст 8,495 0,004 17,891 0,000
Примечание. р<0,05 означает независимое достоверное влияние конкретного фактора на выживаемость. При этом чем больше статистика Вальда для данного фактора, тем сильнее его влияние на выживаемость. Показаны результаты первого и последнего шагов обратного включения значимых факторов по Вальду.
В табл. 4 представлены общие результаты терапии в двух исследуемых группах. На момент анализа (01.08.2008 г.) в ППР находились 327 (79,0%) больных контрольной группы и 323 (79,8%) — экспериментальной. Медиана наблюдения составила 3,8 года (25—75% — 2,8—4,8 года). Статистически и клинически значимых различий по числу рецидивов (10,9% — в контрольной группе и 12,3% — в экспериментальной; р=0,52) и их распределению между двумя группами больных не обнаружено. Однако дети, получавшие СОЦ[-А8Р в дозе 10 000 ЕД/м2, умирали в ремиссии в 2 раза чаще, чем больные экспериментальной группы (6,3 и 3,0% соответственно, р=0,03). Основной причиной летальности среди больных обеих исследуемых групп явился сепсис (но не тяжелый панкреатит).
При анализе выживаемости по методу Каплана— Майера как статистически, так и клинически значимых различий между группами не обнаружено. Кривые выживаемости пациентов в зависимости от дозы СОЦ[-А8Р представлены на рис. 4. 6-летние кривые БСВ и ОВ оказались абсолютно идентичными: в обоих рукавах исследования можно наблюдать достижение плато и кривые
Таблица 6.
двух групп на 6-м году наблюдения полностью совпали. БСВ для больных обоих рукавов рандомизации составила 79+2-3%, р=0,45 (см. рис. 4, а), а ОВ 85±2 и 84±3%, р=0,32 (см. рис. 4, б). БРВ в контрольной группе за 6 лет наблюдения составила 84+2%, а в экспериментальной — 82+3%, р=0,72.
В табл. 3 представлены не только клинические характеристики больных, но и исходы терапии в зависимости от различных факторов в виде БСВ и БРВ. Никаких достоверных и клинически значимых различий между пациентами двух исследуемых групп в зависимости от пола, возраста, инициального лейкоцитоза, режима стероидной терапии в индукции и раннего ответа на лечение обнаружить не удалось. Однако сохраняется некоторая «незрелость» результатов среди подростков и в подгруппах с небольшим числом больных (инициальный лейкоцитоз в интервале от 10 до 20 тыс./мкл, количество бластных клеток в периферической крови на 8-й день >1000/мкл) в виде большого разброса и отсутствия плато. Для оценки выраженности мультицентрового эффекта был также проведен анализ внутри группы клиник, длительно участвующих в мультицент-
Результаты терапии в зависимости от дозы COLI-ASP у больных с отсутствием факторов риска*
Показатель
Контрольная группа (10 000 ЕД/м2) абс. %
Экспериментальная группа (5000 ЕД/м2) абс. %
Всего больных 172
Смерть в ремиссии 11
Рецидив 13
Вторая опухоль 0
LFU 7
ППР 141
100
б,4
7,б
0
4,1
82,0
177
2
11
1
9
154
100
1,1
б,2
0,6
5,1
87,0
0,0105
0,6758
1,0000
0,7993
0,2364
*Пациенты СГР с инициальным числом лейкоцитов < 10,0 х 109/л, увеличением селезенки < 4 см и при наличии доказанного ие-Т-клеточного иммунофенотипа бластных клеток.
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ З ’2 0 0 8
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 3 ’2 0 0 8
ровом исследовании и имеющих большой опыт ведения таких пациентов (1-я группа), и среди всех остальных клиник — участников исследования (2-я группа). Видно, что различий между контрольной и экспериментальной группами не было ни в том, ни в другом случае. Летальность в ремиссии в клиниках 1-й группы составила 1,3% для контрольного и 1,1% для экспериментального рукавов исследования (р=1,00), частота рецидивов — 15,8 и 14,2% соответственно (р=0,76). Среди больных, получающих терапию в клиниках 2-й группы, летальность в ремиссии оказалась выше, но составила 9,4% для контрольного и 4,5% — для экспериментального рукавов рандомизации (р=0,068), а часто-
100
90
80
70
60
п о и 50 40
30
20
10
0
100
90
80
70
60
п о 50
40
30
20
10
0
100
90
80
70
60
п Рч и 50
40
30
20
10
0
0
СОП-АБР 10 000 ЕД/м2; п=172, 141 в ППР (82+4%)
СОП-АБР 5000 ЕД/м2; п=177, 154 в ППР (88+4%)
р=0,0439
0 1 2 3 4 5
Годы
СОП-АБР 10 000 ЕД/м2; п=172, 150 живы (90+3%)
СОП-АБР 5000 ЕД/м2; п=177, 160 живы (96+2%)
р=0,0304
3 4
Годы
СОП-АБР 10 000 ЕД/м2; п=172, 13 рецидивов (87+4%)
СОП-АБР 5000 ЕД/м2; п=177, 11 рецидивов (90+3%)
р=0,4543
3 4
Годы
Рис. 5. Выживаемость пациентов СГР с инициальным числом лейкоцитов < 10,0 х 109/л, увеличением селезенки < 4 см и при наличии доказанного не-Т-клеточного иммунофенотипа бластньа клеток в исследовании ALL-MB-2002: а — БСВ; б — ОВ; в — БРВ
та рецидивов оказалась даже ниже, чем таковая в клиниках 1-й группы, составив 7,8% для пациентов контрольной ветви и 10,8% — для больных экспериментальной ветвей (р=0,27).
Мультифакторный анализ по Коксу с использованием метода исключения Вальда показал (табл. 5), что факторами, независимо влияющими на прогноз в СГР, являются размеры селезенки, ранний ответ на терапию, возраст и инициальный лейкоцитоз (только в отношении БРВ). Остальные факторы в данном исследовании, включая режим применения СОК[-А8Р в консолидации и принадлежность клиники к 1-й группе, существенного влияния на выживаемость не оказывали.
В табл. 6 и на рис. 5 представлен сравнительный анализ результатов лечения в контрольном и экспериментальном рукавах исследования только для больных без факторов риска, т.е. для пациентов с инициальным лейкоцитозом <10 000/мм3, с размером селезенки <4 см и доказанным не-Т-клеточным иммунофенотипом. Отмечено, что при абсолютно идентичном числе рецидивов в контрольной и экспериментальной ветвях исследования внутри данной подгруппы пациентов летальность в ремиссии у больных, принимавших СОЕ[-А8Р в дозе 10 000 ЕД/м2, оказалась в 5 раз выше, чем у пациентов, принимавших СОЦ[-А8Р в дозе 5000 ЕД/м2. Это привело к достоверному улучшению БСВ и ОВ в экспериментальном рукаве исследования внутри данной подгруппы больных.
Анализ токсичности был проведен по спонтанным сообщениям из центров. Никаких статистически значимых различий по частоте токсических эффектов в экспериментальной и контрольной группах больных не выявлено. Однако при анализе причин, потребовавших изменения режима введения препарата (снижение дозы, отмена, смена препарата), пациентов, получавших СОК[-А8Р в дозе 10 000 ЕД/м2, по сравнению с группой больных, получавших СОЦ[-А8Р в дозе 5000 ЕД/м2, достоверно чаще (1,8% против 0,2%, р=0,04) приходилось переводить на лечение с PEG-ASP за счет увеличения числа аллергических реакций (см. табл. 2). Статистически значимой разницы в частоте развития тяжелых панкреатитов между двумя исследуемыми группами не выявлено (1,6 и 1,1% соответственно, р=0,59).
Заключение
В настоящей работе представлены результаты мультицентрового рандомизированного исследования двух дозовых режимов COLI-ASP в терапии консолидации детей и подростков, больных ОЛЛ, отнесенных к СГР, при лечении по протоколу АКЬ-МВ-2002. Основной идеей данного исследования было выяснение вопроса о том, возможно ли снизить дозу COLI-ASP без потери эффективности терапии.
Результаты исследования показали отсутствие статистически и клинически значимых различий в показателях выживаемости (БСВ, ОВ, БРВ) и частоте рецидивов при использовании двух дозовых режимов COLI-ASR При этом как для контрольного, так и для экспериментального рукавов исследования при построении кривых выживаемости по методу Каплана — Майера можно наблюдать формирование плато и на 6-м году исследования они полностью совпада-
6
7
2
5
6
7
ли. Однако летальность в ремиссии у больных контрольной группы оказалась в 2 раза выше, чем таковая у пациентов экспериментальной группы (р=0,02070). Детальный анализ исходов терапии в отдельных подгруппах больных также не обнаружил каких-либо различий между контрольной и экспериментальной ветвями исследования (см. табл. 3). Мультифакторный регрессионный анализ по Коксу показал, что как на БСВ, так и на БРВ влияют инициальные размеры селезенки, инициальный лейкоцитоз, возраст и ответ на лечение в периоде индукции, но никак не доза COLI-ASR
Одной из потенциальных проблем исследования, проводимого в России, могло быть влияние различного опыта и условий лечения детей в клиниках, участвующих в данном исследовании (так называемый мульти-центровый эффект). Для этого мы выделили клиники, длительно участвующие в многоцентровых исследованиях и имеющие максимальный опыт лечения таких больных (1-я группа), и провели отдельный сравнительный анализ результатов терапии в них и во всех остальных. Несмотря на то что летальность в ремиссии среди пациентов клиник 1-й группы действительно оказалась ниже, чем в клиниках 2-й группы, мы не обнаружили никаких различий между контрольным и экспериментальным рукавами исследования по отдельности как среди больных клиник 1-й группы, так и среди всех остальных. Однако если в клиниках 1-й группы частота как рецидивов, так и смертей в ремиссии между двумя рукавами рандомизации была практически идентичной, то в остальных клиниках наблюдалось статистически недостоверное повышение частоты рецидивов на рукаве с COLI-ASP 5000 ЕД/м2 и клинически и статистически значимое увеличение летальности в ремиссии у больных, получавших COLI-ASP в дозе 10 000 ЕД/м2. Мультифакторный регрессионный анализ по Коксу также продемонстрировал, что муль-тицентровый эффект не оказывает никакого влияния ни на БСВ, ни на БРВ.
К сожалению, у нас не было возможности параллельно провести фармакокинетический мониторинг активности ASP и уровня деплеции ASN. Однако наше мультицентровое исследование основано на предшествующих работах по фармакокинетике ASP, опубликованных E. Ahlke и соавт. в 1997 г. [10]. Оно полностью подтвердило положения данной работы о возможности сокращения дозы COLI-ASP до 5000 ЕД/м2 без снижения эффективности лечения. Необходимо отметить, что любые работы по фармакокинетике, предлагающие новые режимы ХТ, должны обязательно проверяться в последующих больших многоцентровых контролируемых исследованиях.
Мы также обнаружили, что среди пациентов СГР, определенных по критериям ALL-MB-2002, имеется подгруппа больных без факторов риска, для которых уменьшение дозы COLI-ASP может привести к существенному улучшению выживаемости за счет снижения токсичности и летальности в ремиссии. Результаты проведенного исследования показывают, что использование COLI-ASP в дозе 5000 ЕД/м2 у пациентов СГР с минимальными факторами риска способно привести к значительному улучшению эффективности терапии вследствие уменьшения ее токсичности и стоимости. Это может служить основой для рестратификации СГР.
Необходимо отметить, что результаты данной работы получены при использовании продуцируемой определенным штаммом COLI-ASP, производимой японской фирмой Kyowa Hakko и известной в мире по торговым маркам Leunasa® — в Японии, Paronal® — поставки фирмой Nycomed в Бенилюкс, Kidrolase® — поставки швейцарской фирмой USAPHARMA во Францию, Испанию и Португалию и, наконец, E. Coli Аспарагиназа Медак®, поставляемой немецкой фирмой MEDAC в Германию и в страны Восточной Европы, в том числе и в Россию. Эти данные нельзя экстраполировать на другие ASP, полученные из других источников и даже других бактериальных штаммов кишечной палочки.
Литература
1. Riehm H., Gadner H., Henre G. et al. The Berlin childhood acute lymphoblastic leukemia study. Am J Pediatr Hematol 1980;2:229-35.
2. Sallan S.E., HitchcocK-Bryan S., Gelber R. et al. Influence of intensive asparaginase in the treatment of childhood non-T-cell acute lymphoblastic leukemia. Can Res 1983;43:5601-7.
3. Broome J.D. Evidence that the COLI-ASParaginase of guinea pig serum is responsible for its antilymphoma effects.
J Exp Med 1963;118:99-120.
4. Kidd J.G. Regression of transplanted lymphomas induced in vivo by means of normal guinea pig serum. J Exp Med 1953;98(6):565—82.
5. Jones B., Holland J.F., Glidewell O. et al. Optimal use of COLI-ASParaginase (NSE-109229) in acute lymphoblastic leukemia. Med Ped Oncol 1977;3:387— 400.
6. Oettgen H.F., Stephenson P.A.,
Schwartz M.K. et al. Toxicity of E. coli COLI-ASParaginase in man. Cancer 1970;25(2):253—78.
7. Pui C.H., Evans W.E., Frankel L.S. et al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2006;354: 166—78.
8. Schrappe M., Reiter A., Zimmermann M. et al. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL BFM study group from 1981 to 1995. Leukemia 2000;14:2205-22.
9. Silverman L.B., Gelber R.D., Declerck L. et al. Results of Dana-Farber Cancer Institute Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1981—1995). Leukemia 2000;14:2247-56.
10. Ahlke E., Nowak-Gottl U., Schulze-Westhoff P. et al. Dose reduction of asparaginase under pharmacokinetic and pharmacodynamic control during induction therapy in children with acute lym-
phoblastic leukaemia. Br J Hematol 1997;96:675—81.
11. Карачунский А.И., Штакельберг А., Мякова Н.В. и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей: 6-летние результаты нерандомизированного моноцентрового исследования с минимальным сроком наблюдения 2 года. Гематол трансфузиол 1997;(5):14—8.
12. Мякова Н.В., Карачунский А.И. Штакельберг А. и др. Сравнительный анализ токсичности полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ALL-BFM-90m и ALL-MB-91. Педиатрия 1997;(4):29— 34.
13. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России и Белоруссии: стратегия Москва-Бер-лин. Вопр гематол онкол иммунол педиатр 2007;6(4):13—21.
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 3 ’2 0 0 8
