CC BY
69
ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ В МУЛЬТИЦЕНТРОВОМ ИССЛЕДОВАНИИ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ В ПРОТОКОЛАХ МОСКВА—БЕРЛИН
Ю.В. Румянцева1, А.И. Карачунский1, О.В. Алейникова2, Л.Г. Фечина3, А.В. Шамардина4, Д.В. Литвинов1,5, Н.И. Пономарева1,5, Э.Г. Бойченко6, Л.В. Сидоренко7, С.А. Дудкин8, О.В. Стренева3, К.Л. Кондратчик9, Е.Г. Мансурова1, Л.М. Минкина10, Е.С. Лапотентова2, Е.В. Инюшкина", Н.Б. Юдина12, Г.П. Павлова13, Е.В. Жуковская14, О.П. Хлебникова3, С.Н. Лагойко1, Е.В. Башарова14, Р.Э. Денисов14, В.Д. Злобина15, Е.С. Банщикова16,
К.С. Асланян17, Е.В. Кондакова18, Е.В. Целоусова19, Н.В. Мякова1,5, Т.В. Туробова20,
О.В. Рыскаль21, Н.Ф. Чипсанова22, С.Р. Варфоломеева1, А.Г. Румянцев1 ФГУФедеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, Москва; 2РНПЦ детской онкологии и гематологии, Минск, Республика Беларусь; 3Центр онкологии и гематологии Областной детской клинической больницы №1, Екатеринбург; Областная детская клиническая больница, Нижний Новгород;5Республиканская детская клиническая больница, Москва; 6Детская городская больница №1, Санкт-Петербург; 7Детский онкологический центр Оренбургского областного клинического диспансера; 8Городская детская клиническая больница №4, Новокузнецк; 9Морозовская детская городская клиническая больница, Москва;10Детская городская клиническая больница, Владивосток;11Московский областной онкологический диспансер, Балашиха;
12Областная детская клиническая больница №1, Воронеж; 13Республиканская детская клиническая больница МЗСР Чувашской Республики, Чебоксары; 14Областная детская клиническая больница, Челябинск; 15Центральная районная больница, Новосибирск;16Республиканская больница №1 — Национальный центр медицины, Якутск; 17Областная детская клиническая больница, Ростов-на-Дону; 18Сургутская окружная клиническая больница УХМАЮ — Югры; 19Кировский НИИ гематологии и переливания крови; 20Областная детская клиническая больница, Архангельск; 21Областная детская клиническая больница, Пермь; 22Коми республиканский кардиологический диспансер, Сыктывкар
Контакты: Юлия Васильевна Румянцева j.roumiantseva@niidg.ru
Проанализирована значимость прогностических факторов эффективности терапии у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получающих терапию по протоколу АЬЬ-МВ-2002, в зависимости от группы риска. В исследование были включены 1544 первичных больных ОЛЛ в возрасте от 1 года до 18лет, получавших лечение в 36 клиниках России и Беларуси в период с 15 апреля 2002 г. до 1 января 2008 г. Из 1544 больных, включенных в анализ, пациенты группы стандартного риска (БВО) составили 69,2%, промежуточного риска (ImRG) — 24,5% и 6,3% пациентов были отнесены к группе высокого риска.
Анализ, проведенный у пациентов SRG, продемонстрировал резкие различия в выживаемости между отдельными подгруппами больных. Выявлены достоверные различия в показателях выживаемости пациентов в зависимости от возраста (старше и младше 10лет), инициального лейкоцитоза (более и менее 30х10>/л), инициального пальпаторного увеличения селезенки (более и менее 4 см из-под края реберной дуги) и параметров раннего ответа на терапию (8-й и 15-й день). При ретроспективном определении больных, относящихся к SRG, с использованием новых критериев (инициальный лейкоцитоз <30х109/л; селезенка <4 см), прогностическая значимость раннего ответа на терапию нивелировалась.
Среди пациентов ImRG не обнаружено никаких достоверных различий в показателях бессобытийной, общей и безреци-дивной выживаемости и риске развития изолированных нейрорецидивов в зависимости от инициального иммунофенотипа бластных клеток (Т-ОЛЛ/не-Т-ОЛЛ). Шестилетний кумулятивный риск развития изолированных нейрорецидивов не различался у пациентов с Т- и не-Т-ОЛЛ, однако был выше у больных с инициальным лейкоцитозом >100х109/л независимо от иммунофенотипа. Наихудшие показатели выживаемости отмечены у пациентов с не-Т-ОЛЛ и количеством лейкоцитов >100х109/л — бессобытийная выживаемость в этой подгруппе составила всего 58±7%. При проведении многофакторного анализа выявлено, что для пациентов с Т-ОЛЛнезависимое прогностическое влияние на выживаемость оказывает только величина инициального лейкоцитоза (р=0,0333), тогда как для больных не-Т-ОЛЛ независимое значение имеют возраст (р=0,0063), инициальный лейкоцитоз (р=0,0066) и наличие поражения центральной нервной системы (р=0,0112).
Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, дети, химиотерапия, ЛЬЬ-МВ-2002, прогностические факторы
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1 ’2010
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1 ’2010
PROGNOSTIC FACTORS OF CHILDREN’S ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA THERAPY IN MOSCOW-BERLIN PROTOCOLS
J.V. Roumiantseva1, A.I. Karachunsky1, O.V. Aleinikova2, L.G. Fechina3, A.V. Schamardina4, D.V. Litvinov15, N.I. Ponomareva1'5, E.G. Boichenko6, L.V. Sidorenko7, S.A. Dudkin8, O.V. Streneva3, K.L. Kondratchik9, E.G. Mansurova1, L.M. Minkina10,
E.S. Lapotentova2, E.V. Inuschkina11, N.B. Yudina12, G.P. Pavlova13, E.V. Zhukovskaya14, O.P. Chlebnikova3, S.N. Lagoiko1,
E.V. Bascharova14, R.E. Denisov14, V.D. Zlobina15, E.S. Banschikova16, K.S. Aslanyan17, E.V. Kondakova18, E.V. Celousova19,
N.V Myakova1,5, T.V. Turobova20, O.V. Riskal21, N.F. Chipsanova22, S.R. Varfolomeeva1, A.G. Rumiantsev1 1Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow; 2Republic Centre of Paediatric Oncology and Haematology, Minsk, Belarus; 3Regional Centre for Paediatric Oncology and Haematology, Yekaterinburg, Russia; 4Regional Clinical Children Hospital, N. Novgorod, Russia; 5Russian Children Clinical Hospital, Moscow, Russia;6Municipal Children Hospital №1, St-Petersburg, Russia; Children Oncology Center, Orenburg Regional Clinical Dispanser, Orenburg, Russia; Clinical Children Hospital №4, Novokuznetsk, Russia; 9Morozov Children Clinical Hospital, Moscow, Russia; 10Clinical Children Hospital, Vladivostok, Russia;11 Moscow Regional Oncology Dispanser, Balashicha, Russia; 12Regional Children Clinical Hospital №1, Voronezh, Russia; 13Republic Children Clinical Hospital, Cheboksary, Russia; 14Regional Children Clinical Hospital, Chelyabinsk, Russia; 15Regional Clinical Hospital, Novosibirsk, Russia; 16Republic Hospital №1 — National Medicine Centre, Yakutsk, Russia; 17Regional Children Clinical Hospital, Rostov-on-Don, Russia; 18Regional Children Clinical Hospital, Surgut, Russia; 19Kirov Research Centre of Hematology and Transfusiology, Kirov, Russia; 20Regional Children Clinical Hospital, Archangelsk, Russia; 21Regional Children Clinical Hospital, Perm, Russia; 22Regional cardiological dispanser, Syktyvkar, Russia
Prognostic significance of different risk factors in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) treating according to ALL-MB 2002 protocol depending on risk group is analyzed. 1544primary patients aged from 1 to 18years, treating in 36 clinics of Russia and Belarus from April, 15th, 2002 to January, 1th, 2008, was included in the study. From 1544 patients included, 69.2% were standard risk group (SRG), 24.5% — intermediate risk group (ImRG) and 6.3% — high risk group.
The expressed differences in survival rate between certain patient’s subgroups were revealed. Significant survival differences according to age (older and younger 10 years), initial leukocyte count (more and less than 30x109/l), spleen size (more and less 4 cm below a costal arch at a palpation) and early therapy response (8th and 15th days of induction) are revealed. At retrospective definition of SRG patients with use of new criteria (initial leukocytosis <30x109/l and spleen size <4 cm), prognostic significance of therapy response was leveled in this subgroup of patients.
Among ImRG patients any significant differences in EFS, OS, RFS and cumulative risk of isolated CNS (CIRin) relapse according to blast cells immunophenotype (T-ALL/non-T-ALL) were not shown. 6-years CIRIN was not different between patients with T-ALL and non-T-ALL, however was high in patients with initial leukocyte count ^100x10^/1 irrespective to immunophenotype. The worst survival appeared in patients with non-T-ALL and leukocyte count >100x10>/l — EFS in this subgroup was only 58±7%. Only initial leukocytosis had prognostic significance for patients with T-ALL (p=0.0333), whereas age (p=0.0063), initial leukocytosis (p=0.0066) and CNS involvement (p=0.0112) as independent prognostic factors for patients with non-T-ALL in multifactorial analysis was revealed.
Key words: acute lymphoblastic leukemia (ALL), children, chemotherapy, ALL-MB 2002, prognostic factors
Введение
Основным принципом современной химиотерапии (ХТ) острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) является разделение пациентов на группы риска в зависимости от вероятности развития рецидива и/или токсических осложнений. Те, кто может быть вылечен с помощью менее токсичной ХТ, не должны получать более токсичное лечение, а для тех, чья вероятная выживаемость невысока, интенсификация терапии может быть шансом на излечение [1, 2]. Идентификация прогностических факторов стала существенным элементом проведения и анализа клинических исследований лейкемии у детей за последние два десятилетия. Эти факторы, главным образом, включают клинические и биологические характеристики, которые подлежат оценке в момент проведения диагностики [3—6]. Многие исследовательские группы расценивают параметры раннего ответа на терапию как прогностический фактор для определения дальнейшей тактики лечения [7]. Продолжающиеся исследования клинических, биологических, иммунологических и генетических аспек-
тов ОЛЛ идентифицировали множество факторов, имеющих прогностический потенциал.
С 1991 г. НИИ детской гематологии (ныне Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздрав-соцразвития России) использует для лечения детей с ОЛЛ оригинальный отечественный протокол Мо-сква—Берлин, созданный в сотрудничестве с клиникой Шарите (Берлин, Германия), основными характеристиками которого являются замена преднизоло-на (Pred) на дексаметазон (Dexa), применение длительного режима терапии аспарагиназой (Asp) и использование пролонгированной интратекальной терапии тремя препаратами [8, 9]. Основными предпосылками для создания нового протокола лечения ОЛЛ у детей в России являлись неудовлетворительные результаты терапии и недостаток инфраструктуры и опыта проведения высокодозной терапии в клиниках России на тот момент. В связи с этим специальные требования к новому протоколу содержали отказ от применения высокодозной интенсивной ХТ и, как следствие этого, лечение больных
в основном в амбулаторных условиях, уменьшение потребности в сопроводительной терапии и трансфузиях компонентов крови, а также отказ от краниального облучения у большей части пациентов.
В нашем первом исследовании ALL-MB-91 пациенты были разделены всего на 2 группы — группу стандартного риска (SRG) и группу риска (RG). В основу определения групп риска были положены 2 основных фактора — возраст и инициальный лейкоцитоз, так как они были приняты на рабочем совещании в Риме в 1986 г. [3, 7, 10]. Именно они, в отличие от других факторов риска, меньше всего зависели от конкретной программы терапии. При этом отсутствие ремиссии на 36-й день индукционной терапии рассматривалось как первичная резистентность («non responder») и считалось событием при анализе результатов исследования. Несмотря на то что при наличии Т-клеточных маркеров ОЛЛ конкретный больной также относился к группе риска, проведение иммунофенотипирования не являлось обязательной диагностической процедурой при стратификации в тот период времени.
Результаты этого исследования показали, что, несмотря на отсутствие интенсивной высокодозной терапии, протокол ALL-MB-91 оказался в условиях России при равной эффективности менее токсичным, чем модифицированный протокол ALL-BFM-90m. Следующим шагом в оптимизации терапии ОЛЛ в России стало создание нового протокола — ALL-MB-2002, целями которого были дальнейшее увеличение эффективности, снижение токсичности и стоимости лечения. Совершенствование принципов сопроводительной терапии, увеличение опыта и квалификации медицинского персонала позволили нам использовать в новом протоколе у отдельных пациентов более интенсивные элементы терапии. Так, была дополнительно выделена подгруппа больных высокого риска (HRG), главной особенностью которых является первичная резистентность ОЛЛ к ХТ. По своим параметрам она соответствовала группе высокого риска протоколов группы BFM. Однако принципы стратификации остальных групп риска (в этом исследовании они стали называться SRG и группа промежуточного риска — ImRG) остались прежними.
Все педиатрические кооперативные группы при анализе результатов терапии обязательно оценивают влияние различных прогностических факторов на эффективность терапии и выживаемость пациентов. Удивительным является тот факт, что до последнего времени у детей, в отличие от взрослых, факторы прогноза всегда оценивались у всех больных в целом, без учета группы риска, несмотря на то, что фактически все они ассоциированы с типом и интенсивностью применяемой терапии.
В данном исследовании впервые проведена оценка значимости прогностических факторов внутри каждой группы риска, т.е. среди пациентов,
получавших одинаковую терапию. Целью данного анализа является оценка прогностического значения различных факторов риска для пациентов SRG и ImRG. Это может уменьшить влияние терапии и внутри каждой группы риска определить подгруппы пациентов, требующих ее изменения. Материалы и методы
Пациенты
В исследование включены первичные больные ОЛЛ в возрасте от 1 года до 18 лет, получавшие лечение в 36 клиниках России и Беларуси в период с 15 апреля 2002 г. до 1 января 2008 г. К категории первичных были отнесены пациенты, которые не получали ХТ до начала лечения по данному протоколу либо получили лечение Pred длительностью <10 дней, поскольку такая терапия могла быть приравнена к циторедуктивной предварительной фазе.
Диагностика и определение событий
Диагностика ОЛЛ проводилась во всех случаях общепринятыми методами путем цитологического и цитохимического исследования мазков костного мозга (КМ) с морфологической оценкой согласно Франко-Америко-Британской (FAB) классификации. Диагноз ОЛЛ ставился при наличии >25% лимфобластов в КМ. Иммунофенотипирова-ние лейкемических клеток было выполнено 1342 пациентам согласно стандартизированным процедурам. Диагноз инициальной нейролейкемии устанавливали при следующих показателях: наличие бластных клеток при цитологическом исследовании ликвора при цитозе >5/мм3; наличие паралича черепно-мозговых нервов даже при отсутствии бла-стных клеток в ликворе и отсутствии внутримозго-вого образования по данным компьютерной томографии; выявление опухолевых образований в головном мозге и мозговой оболочке при помощи инструментальных методов обследования.
Увеличение селезенки определялось у больных в момент поступления в клинику методом поверхностной пальпации. Измеряли расстояние в см от края реберной дуги до края селезенки по среднеключичной линии. Ранний ответ на терапию оценивали на 8-й день («хороший» ответ <1000/мкл бластных клеток в периферической крови; «плохой» — >1000/мкл) и на 15-й день («хороший» ответ <10% бластных клеток в КМ; «плохой» — >10%).
Ремиссию констатировали при наличии в пунктате КМ <5% бластных клеток при полиморфной цитологической картине, нормальном анализе крови и ликвора и отсутствии экстрамедул-лярных проявлений лейкоза.
Изолированный костномозговой рецидив регистрировали при наличии 25% лимфобластов в КМ без признаков экстрамедуллярной лейкемической инфильтрации. В случаях с доказанной экстраме-дуллярной лейкемической инфильтрацией комбинированный костномозговой рецидив диагностировали при наличии >5% лимфобластов в КМ. Изоли-
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1 ’2010
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1 ’20 10
Рис. 1. Общая схема протокола ALL-MB 2002.
Ri — рандомизация №1; R2 — рандомизация №2; HD-MTX — высокие дозы метотрексата (2000 мг/м2); LD-MTX — низкие дозы (30 мг/м2); ЛТ — лучевая терапия; HRi, HR2, HR3 — блоки высокого риска;
Dexa — дексаметазон; Medrol — метилпреднизолон; Asp — аспарагиназа; ТКМ — трансплантация костного мозга
рованный экстрамедуллярный рецидив определяли при наличии клинических экстрамедуллярных проявлений лейкемии и отсутствии лейкемической инфильтрации (<5% лимфобластов) в КМ. Диагноз нейрорецидива устанавливали при появлении при-
Таблица 1. Стратификация пациентов
по группам риска протокола ALL-MB 2002
*Пациенты младше 1 года в анализ, представленный в этой статье, не включены.
знаков поражения центральной нервной системы — ЦНС (критерии аналогичны критериям инициальной нейролейкемии) после констатации ремиссии.
Пациенты, не достигшие ремиссии к концу индукционной терапии (36-й день лечения), не считались не ответившими, а продолжали терапию по программе для больных HRG. Резистентность к терапии (non-responder) определялась как отсутствие ремиссии в КМ после первых 3 блоков высокодоз-ной терапии согласно программе для HRG.
Смерть в индукции (ранняя смерть) регистрировалась у пациентов, погибших до окончания индукционной терапии или до момента констатации ремиссии.
Смерть в ремиссии констатировали при смерти детей от различных причин при отсутствии признаков лейкоза.
Вторая опухоль — развитие второго онкологического заболевания после окончания ХТ по поводу ОЛЛ или на фоне ее проведения.
Пациента считали выпавшим из-под наблюдения (lost to follow-up — LFU) при отсутствии информации о нем в течение > 6 мес.
Лечение
Общая схема протокола представлена на рис. 1. Критерии распределения пациентов по группам риска отражены в табл. 1.
Группа Критерии
8Кй Необходимо выполнение всех критериев:
— инициальный лейкоцитоз < 50х109/л
— отсутствие поражения ЦНС
— возраст старше 1 года
— не-Т-клеточный фенотип
— отсутствие поражения средостения
— отсутствие транслокаций Ї (4;11) и/или Ї (9;22)
— достижение ремиссии на 36-й день терапии
ІтИй Отсутствие транслокаций Ї (4;11) и/или Ї (9;22)
Достижение ремиссии на 36-й день терапии Наличие хотя бы одного из следующих критериев:
— инициальный лейкоцитоз > 50х109/л
— поражение ЦНС
— Т-ОЛЛ и/или поражение средостения
— возраст младше 1 года*
НИй Наличие транслокаций Ї (4;11) и/или Ї (9;22)
Отсутствие ремиссии на 36-й день терапии
ГЕМОБЛАСТОЗЫ: ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Таблица 2. Дозы и режимы протокола ALL проведения отдельных терапевтических компонентов -МВ-2002 в зависимости от группы риска1
Препарат Доза SRG Путь Неделя ImRG День Доза Путь Неделя День
Индукция
Dexa2 6 мг/м2 PO 1—4 1—28 6 мг/м2 PO 1—4 1—28
Medral2 60 мг/м2 PO 1—4 1—28 60 мг/м2 PO 1—4 1—28
120 мг/м2 PO 1—4 1—28 120 мг/м2 PO 1—4 1—28
Винкристин 1,5 мг/м2 ВВ 1—6 8, 15, 1,5 мг/м2 ВВ 1—4 8, 15,
22, 29, 36 22, 29, 36
Даунорубицин3 45 мг/м2 ВВ 1 (3) 8 (22) 45 мг/м2 ВВ 1 (3) 8, 22
MTX, Ara-C, Pred В зависимости ИТ 1—6 1, 8, 15, В зависимости ИТ 1—6 1, 8, 15,
от возраста4 22, 29, 36 от возраста4 22, 29, 36
Консолидация I
6-MP 50 мг/м2 PO 2 7— 43—84 50 мг/м2 PO 7—12 43—84
(25 мг/м2)5
MTX:
LD 30 мг/м2 ВМ 7—12 43, 50, 57, 30 мг/м2 ВМ 7—12 43, 50, 57,
64, 71, 78 64, 71, 78
HD6 2000 мг/м2 ВВ 7, 9, 11 43, 58, 71
за 24 ч
L-asp 10 000 ЕД/м2 ВМ 7—12 44, 51, 58, 10 000 ВМ 7—12 44, 51, 58,
(5000 ЕД/м2)7 65, 72, 79 ЕД/м2 65, 72, 79
Даунорубицин 30 мг/м2 ВВ 7, 10,13 43, 64, 85
Dexa 6 мг/м2 PO 13—14 4 9 5 8 6 мг/м2 PO 13—14 85—94
Винкристин 1,5 мг/м2 ВВ 13, 14 85, 92 1,5 мг/м2 ВВ 13, 14 85, 92
MTX, Ara-C, Pred В зависимости ИТ 13 85 В зависимости ИТ 7, 9, 43, 58,
от возраста4 от возраста4 11, 13 71, 85
Консолидация II (III)8
6-MP 50 мг/м2 PO 15—20 99—140 50 мг/м2 PO 15—20 99—140
(23—28) (155—196) (23—28) (155—196)
MTX 30 мг/м2 ВМ 15—20 99, 106, 113, 30 мг/м2 ВМ 15—20 99, 106, 113,
(23—28) 120, 127, 134 (23—28) 120, 127, 134
(155, 162, 169, (155, 162, 169,
176, 183, 190) 176, 183, 190)
L-asp 10 000 ЕД/м2 ВМ 15—20 100, 107, 114, 10 000 ВМ 15—20 100, 107, 114,
(5000 Ед/м2)7 (23—28) 121, 128, 135 ЕД/м2 (23—28) 121, 128, 135
(156, 163, 170, (156, 163,170,
177, 184, 191) 177, 184, 191)
Даунорубицин 30 мг/м2 ВВ 16, 19 107, 128
Dexa 6 мг/м2 PO 21—22 141 — 150 6 мг/м2 PO 21—22 141 — 150
(29—30) (197—206) (29—30) (197—206)
Винкристин 1,5 мг/м2 ВВ 21, 22 141, 148 1,5 мг/м2 ВВ 21—22 141, 148
(29—30) (197, 204) (29—30) (197, 204)
MTX, Ara-C, Pred В зависимости ИТ 21 (29) 141 (197) В зависимости ИТ 21 (29) 141 (197)
от возраста4 от возраста4
Краниальное облучение 18 Гр (1—3 года - 12 Гр)
MTX, Ara-C, Pred В зависимости ИТ 2 введения
от возраста4 1 раз в неделю
Поддерживающая терапия
6-МР 50 мг/м2 PO 9 6-недельных 50 мг/м2 PO 9 6-недельных
курсов (ежедневно) курсов (ежедневно)
МТХ 30 мг/м2 ВМ Еженедельно на фоне 30 мг/м2 ВМ Еженедельно на фоне
приема 6-МП приема 6-МП
Dexa 6 мг/м2 PO 8 2-недельных курсов 6 мг/м2 PO 8 2-недельных курсов
Винкристин 1,5 мг/м2 ВВ Еженедельно на фоне 1,5 мг/м2 ВВ Еженедельно на фоне
приема Dexa приема Dexa
MTX, Ara-C, Pred В зависимости ИТ В 1-й день первых В зависимости ИТ В 1-й день первых
от возраста4 4 курсов Dexa от возраста4,8 4 курсов Dexa
Примечание. Ara-C — цитарабин, РО — per os, ВВ — внутривенно, ВМ — внутримышечно, ИТ — эндолюмбально.
‘Терапия для HRG не представлена. Эти пациенты получали индукцию, аналогичную индукции для больных ImRG, затем 6 блоков интенсивной высокодозной терапии, II протокол (аналогичный II протоколу программы ALL-BFM-90), краниальное облучение в дозе 18 Гр и поддерживающую терапию. Некоторым больным после 3 блоков терапии проведена аллогенная трансплантация ге-мопоэтических стволовых клеток. 2В зависимости от рукава рандомизации. 3У пациентов SRG на 22-й день вводится только при наличии > 10% бластных клеток в КМ на 15-й день терапии. 4Эндолюмбально: MTX/Ara-C/Pred (мг) — SRG: 1—2 года — 8/20/8; 2—3 года — 10/26/10; > 3 лет — 12/30/12. ImRG: 1—2 года — 8/30/8; 2—3 года — 10/40/10; > 3 лет — 12/50/12. 5У пациентов, получающих HD-MTX, доза 6-МП снижена до 25 мг/м2. 6У больных ImRG в зависимости от рукава рандомизации — высокие или низкие дозы MTX. ’Консолидации II и III аналогичны за исключением отсутствия даунорубицина на консолидации III у пациентов ImRG. 8После лучевой терапии МТХ эндолюмбально не вводился.
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1 ’2010
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1 ’2010
Пациенты SRG и ImRG получали индукционную терапию (недели 1—7-я) с базовым глюко-кортикоидом в зависимости от «ветви» рандомизации: Dexa в дозе 6 мг/м2/сут, Medrol в дозе 60 или 120 мг/м2/сут (табл. 2). В случае достижения ремиссии пациенты SRG рандомизировались на один из режимов консолидирующей терапии с Ь-asp в дозе 5000 или 10 000 ЕД/м2. Консолидация состоит из трех фаз: S1, S2 и S3. Каждая фаза представляет собой 6-недельную ежедневную терапию 6-МР с еженедельными введениями МТХ и Ь^р с последующей 2-недельной реиндукцией (Dexa + винкристин + эндолюмбальное введение 3 препаратов). После завершения консолидации больные получали поддерживающую терапию в течение 1,5 года.
В случае достижения ремиссии пациенты ImRG согласно рандомизации получали один из режимов консолидирующей терапии (консолидация I) с МТХ в дозе 30 мг/м2 (LD-MTX) или 2 г/м2 (HD-MTX) в течение 24 ч. При этом больным, получавшим LD-MTX, выполняли также 3 дополнительные лечебные люмбальные пункции. При использовании HD-MTX доза 6-МР была снижена и составляла 25 мг/м2. Терапия консолидации II и III была идентичной: все пациенты получали LD-MTX. После завершения консолидации больным выполняли краниальное облучение в дозе 18 Гр (дети в возрасте 1—3 года — 12 Гр) и проводили поддерживающую терапию в течение 1,5 года.
Больные HRG после окончания индукции получали 5-дневные альтернирующие блоки интенсивной ХТ, краниальное облучение в дозе 18 Гр (дети в возрасте 1—3 года — 12 Гр) и поддерживающую терапию в течение 1,5 года.
Дозы и детали проведения отдельных терапевтических компонентов в зависимости от группы
Таблица 3. Включение
пациентов в исследование
Показатель Число больных
Всего зарегистрировано 1873
Наличие тяжелых сопутствующих заболеваний 15
Смерть до начала терапии 12
Отказ от терапии 37
Смена терапии по решению врачей 58
Другие протоколы* 196
Продолжение терапии в клинике, 15
не участвующей в исследовании
Пациенты, включенные в анализ 1544
*Пациенты, включенные в пилотное исследование эффективности PEG-asp в индукции (и=194), и больные, получавшие протокол MLL-Baby по решению врачей в возрасте старше года (и=2).
риска представлены в табл. 3 за исключением лечения для больных HRG.
Организация исследования и статистический анализ
Больные, вошедшие в данное исследование, регистрировались в течение первых 3 сут после установления диагноза ОЛЛ и рандомизировались (R1; см. рис. 1) координационным центром исследования (Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии) согласно листу рандомизации с равными вероятностями для рукавов исследования. Семь клиник дали свое согласие на участие в рандомизированном исследовании эффективности 3 режимов стероидной терапии в индукции: Dexa 6 мг/м2, Medrol 60 мг/м2 и Medrol 120 мг/м2. Среди пациентов остальных клиник проводилась рандомизация только на 2 «ветви» — Dexa 6 мг/м2 и Medrol 60 мг/м2. По окончании индукции в случае достижения пациентом ремиссии немедленно проводилась рандомизация (R2; см. рис. 1) на одну из «ветвей» исследования в зависимости от группы риска, а при отсутствии ремиссии больной переводился в HRG. Независимо от этого каждые 6 мес координационный центр активно запрашивал информацию по телефону и электронной почте о состоянии каждого больного.
База данных для статистической обработки была «заморожена» 1 июля 2009 г. Результаты терапии ОЛЛ оценивали по числу пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия (ПР), количеству ранних смертей, рецидивов, летальных исходов в ПР и числу пациентов, находящихся в полной продолжительной ремиссии (ППР), а также по показателям общей (ОВ), бессобытийной (БСВ) и безрецидивной (БРВ) выживаемости, рассчитанным по методу Каплана — Майера [11]. Для сравнения кривых выживаемости использовали непараметрический log-rank-критерий [12]. Выживаемость рассчитывалась от даты диагностики ОЛЛ до даты наступления неблагоприятного события или последнего контакта с пациентом. При оценке БСВ событиями считались: смерть в индукции, смерть в ремиссии, рецидив, вторая опухоль, рефрактер-ность к терапии (non-responder). У пациентов, не достигших ремиссии, датой наступления события считалась нулевая точка (дата постановки диагноза). При оценке ОВ событием являлась смерть больного от любой причины, при оценке БРВ — только регистрация рецидива ОЛЛ.
Оценку кумулятивных рисков развития рецидивов (CIR) проводили согласно методике J. Kalbfleisch, R. Prentice [13] с помощью специальной программы R. Для сравнения рисков использовали метод Грея [14].
Для оценки влияния нескольких независимых факторов на выживаемость использовали регрессионный анализ Кокса [15].
При сравнении групп пациентов по категориальным признакам применяли критерии х2 или Фишера.
Статистические вычисления были выполнены с помощью программ Prizma Graphpad версии 3.0 («GraphPad Software Inc», Сан-Диего, США), Statistica 6.0 («Statsoft Inc», Талса, США), и R — версия 2.4.0.
Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми прир <0,05. Результаты
В период с 15 апреля 2002 г. по 1 января 2008 г. в 36 клиниках России и Беларуси было зарегистрировано 1873 первичных больных ОЛЛ в возрасте от 1 года до 18 лет. 329 пациентов были исключены из анализа по различным причинам, указанным в табл. 3.
Из 1544 больных, включенных в анализ, пациенты SRG составили 69,2%, ImRG — 24,5% и только 6,3% пациентов были отнесены к HRG. БСВ и ОВ за 7 лет у больных SRG и ImRG оказались одинаковыми и составили 76±2 и 81+2% соответственно, при этом, если у пациентов ImRG произошло статистически значимое увеличение выживаемости по сравнению с протоколом ALL-MB-91, где она составляла всего 54+5%, то у больных SRG такого эффекта достигнуто не было [16].
SRG
При анализе выживаемости в отдельных подгруппах пациентов не обнаружено различий в зависимости от пола (табл. 4).
Отмечено достоверное снижение выживаемости у больных старше 10 лет за счет увеличения общего числа рецидивов, при этом показатели индукционной летальности (<10 лет — 4,13%; >10 лет — 3,18%; р=0,654) и летальности в ремиссии (<10 лет — 4,83%; >10 лет — 4,09%; р=0,775) не различались в зависимости от возраста. У подростков наблюдалось большее число костномозговых рецидивов, а вот С1Р изолированных нейрорецидивов (С1Кш) не различался в зависимости от возраста (<10 лет — 2,883+0,003%; >10 лет — 3,292+0,019%; р=0,148).
Одним из критериев принадлежности пациента к SRG в нашем исследовании являлся инициальный лейкоцитоз <50х109/л (см. табл. 1), однако это достаточно высокий уровень, и нам показалось интересным сравнить выживаемость пациентов SRG в зависимости от инициального количества лейкоцитов. Для этого мы сделали пошаговый анализ выживаемости в зависимости от инициального уровня лейкоцитов с интервалом 5 тыс. — с 5х109/л и до 50х109/л. Максимальные различия в результатах терапии обнаружены между больными с числом лейкоцитов более и менее 30х109/л. Далее мы проводили сравнение между этими двумя подгруппами. У пациентов с инициальным лейкоцитозом >30х109/л зарегистрировано снижение показателей БСВ и БРВ за счет двукратного увеличения количества рецидивов по сравнению с больными с лейкоцитозом <30х109/л (<30х109/л — 10,47%;
>30х109/л — 20,21%; р=0,007). Не установлено различий между подгруппами пациентов с разным
Таблица 4. Результаты лечения пациентов SRG в зависимости
от инициальных характеристик и раннего ответа на терапию
Показатель абс. % БСВ p ОВ p БРВ p
Всего
1068
100 0,76+0,02
0,81+0,02
0,84+0,01
Пол:
мальчики
девочки
583
485
54,6 0,75+0,02 0,83+0,02 0,83+0,02
45,4 0,77+0,02 0,583 0,79+0,04 0,722 0,85+0,02 0,372
Возраст, годы:
< 10 848 79,4 0,79+0,02 33 0,0, о° о° ++ 19 00 t-~-, о° о° 2 0 ,0 0, 0,198 00,,7871++00,,0042 <0,001
> 10 220 20,6 0,65+0,04
Инициальный лейкоцитоз, x10’^:
< 30 974 91,2 0,77+0,02
> 30 94 8,8 0,66+0
0,82+0,02
06 0,047 0,71+0
06
0,098
0,85+0,02
0,71+0,06
0,002
Размер селезенки, см: < 4
> 4 см
785
282
73,6
26,4
0,79+0,02 <0 001 0,86+0,02 <0 001 0,86+0,02 <0 001
0,67+0,03 <°,°01 0,68+0,08 <°,°01 0,76+0,03 <0,001
Число бластных клеток в ПК*
на 8-й день терапии, x10,/мкл:
<1000 998 97,1 0,78+0,02 0,005 0,83+0,02 0,002 0,85+0,01 <0,001
>1000 30 2,9 0,57+0,10 0,61+0,11 0,61+0,10
на 15-й день терапии, %:
<10 848 81,7 0,81+0,02 <0,001 0,86+0,02 0,006 0,87+0,02 <0,001
>10 190 18,3 0,66+0,04 0,73+0,06 0,72+0,04
ПК — периферическая кровь.
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1 ’2010
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1 ’2010
инициальным лейкоцитозом в локализации рецидивов, кроме числа изолированных нейрорецидивов, С1Я которых был в 4 раза выше у больных с высоким инициальным лейкоцитозом (<30х109/л — 1,960+0,003%; >30х109/л — 8,108+0,104%;р<0,001). Различий по времени возникновения рецидивов между этими подгруппами не выявлено.
Также фактором неблагоприятного прогноза оказалось увеличение селезенки. Для анализа влияния этого показателя на выживаемость мы также провели пошаговый анализ с интервалом 0,5 см — увеличение от 0 до 12 см и более от края реберной дуги. Максимальные различия в результатах терапии обнаружены между пациентами с увеличением селезенки более и менее 4 см. Далее проведено сравнение между этими двумя подгруппами. Показатели выживаемости больных с инициальными размерами селезенки >4 см от края реберной дуги были приблизительно на 10% ниже таковых у пациентов с селезенкой < 4 см (см. табл. 4), причем как за счет увеличения числа рецидивов (<4 см — 9,68%; >4 см — 15,96%; р=0,006), так и за счет увеличения индукционной летальности (<4 см —
2,55%; >4 см — 7,45%; р<0,001). Обращает на себя внимание увеличение количества рецидивов с поражением ЦНС (изолированных и с вовлечением КМ) среди больных с увеличением селезенки >4 см от края реберной дуги. С1Яш был в 2,5 раза выше в группе с увеличением селезенки >4 см (<4 см — 1,774+0,003%; >4 см — 4,661+0,021%; р=0,014). В той же подгруппе зафиксировано увеличение числа ранних и очень ранних рецидивов.
При анализе ответа на лечение на 8-й день проведения индукционной терапии оказалось, что «хороший» ответ был ассоциирован с более высокими показателями выживаемости, в то время как при «плохом» раннем ответе на терапию 7-летняя БСВ составила только 57+10%, а БРВ — 61 + 10%. «Хороший» ответ на 15-й день индукции ремиссии был также связан с более высокими показателями БСВ и ОВ (см. табл. 4). При «плохом» ответе на терапию число рецидивов разных локализаций было одинаково увеличено, но при этом отмечено увеличение количества ранних и очень ранних рецидивов. При «плохом» ответе на 15-й день терапии также зафиксировано увеличение частоты ранних
б 100 ^
90
80
70
^ 60 и 50 и м 40
— <1000 бл/мкл; п=601; 516 в ППР; 83+2% - - >1000 бл/мкл; п=10; 10 в ППР; 100+0%
30
20
10 ^=0,1946
0
1 2 3 4 5 6 7 8 Годы
г 100 90
80
70
ж 60 я 50 Рч м 40 — >1000 бл/мкл; я=592; 49 рецидивов; 88+2% ■ * >1000 бл/мкл; п=10; 0 рецидивов; 100+0%
30
20
10 р=0,2883
0
1 2 3 4 5 6 7 8 Годы
Рис. 2. Выживаемость пациентов SRG по «старой» и «новой» стратификации в зависимости от ответа на 8-й день терапии. БСВ: а — «старая»; б — «новая»; БРВ: в — «старая»; г — «новая» стратификация. бл/мкл — число бластных клеток в 1 мкл периферической крови (ПК), ППР — полная продолжительная ремиссия
смертей: «хороший» ответ — 1,77%; «плохой» — 4,21% (р=0,07).
Все прогностические факторы, для которых получены достоверные различия в показателях выживаемости, были дополнительно проанализированы с помощью многофакторного анализа (регрессионный анализ Кокса) для оценки их независимого влияния на эффективность терапии. Возраст (р<0,0001), инициальный лейкоцитоз (р=0,0142), увеличение селезенки (р=0,0371) и ранний ответ на терапию (8-й день — р=0,0225; 15-й — р<0,0001) сохранили свое значение для оценки БРВ. Для БСВ независимыми прогностическими факторами остались возраст (р=0,0019), размеры селезенки (р=0,0009) и параметры раннего ответа на терапию (8-й день — р=0,0495; 15-й — р=0,0007).
Предварительные результаты исследования АЬЬ-МВ-2002 легли в основу нового протокола АЬЬ-МВ-2008, критерии SRG в котором были пересмотрены: порог инициального количества лейкоцитов снижен до 30х109/л и введен дополнительный критерий - инициальный размер селезенки < 4 см. Влияние на эффективность терапии и прогно-
стическое значение пересмотренных критериев были проанализированы нами ретроспективно для исследования АЬЬ-МВ 2002. Среди пациентов SRG, получивших терапию по протоколу АЬЬ-МВ-2002, новым критериям удовлетворяло 629 пациентов, среди которых было повторно проанализировано влияние описанных ранее факторов на выживаемость с помощью одно- и многофакторного анализа (рис. 2, 3). Оказалось, что все выявленные ранее прогностические факторы, в том числе и качество раннего ответа на терапию, утратили свое значение при оценке БСВ. При оценке БРВ независимым фактором прогноза по данным многофакторного анализа остался только возраст пациентов (р=0,0101). Доля пациентов, имевших плохой ответ на 8-й и 15-й дни терапии, не различалась по «старой» и «новой» стратификации (8-й день — >1х109/л бластных клеток в ПК — «старая» стратификация — 2,9%; «новая» стратификация — 1,89%; р=0,244; 15-й день — > 10% бластных клеток в КМ — «старая» стратификация — 18,3%; «новая» стратификация — 16,9%; р=0,413), но показатели выживаемости среди больных, удовлетворяющих
б 100 >5^
90
80
70
^ 60
и 50 и — <10%; я=523; 452 в ППР; 84±2%
м 40 - - >10%; я=98; 84 в ППР; 84±4%
30
20
10 р=0,8589
0
1 2 3 4 5 6 7 8
Годы
-1І 100
90
80
70
Ж 60
я 50 я — >10%; я=518; 42 рецидива; 89±2%
м 40 - - >10%; я=95; 8 рецидивов; 89±4%
30
20
10 р=0,913
0
1 2 3 4 5 6 7 8
Годы
Рис. 3. Выживаемость пациентов SRG по «старой» и «новой» стратификации в зависимости от ответа на 15-й день терапии. БСВ: а — «старая»; б — «новая» стратификация; БРВ: в — «старая»; г — «новая» стратификация
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1 ’2010
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1 ’2010
новым критериям SRG и имевших плохой ответ на терапию, не отличались или даже превосходили таковые у пациентов, быстро ответивших на ХТ редукцией опухолевой массы (см. рис. 2, 3).
мяв
Не обнаружено различий в выживаемости в зависимости от пола и наличия инициального поражения ЦНС (табл. 5).
В данной группе также отмечено достоверное снижение выживаемости пациентов старше 10 лет за счет двукратного увеличения общего числа рецидивов (<10 лет — 9,38%; >10 лет — 19,67%; р=0,007), и возрастания частоты летальности в ремиссии (<10 лет — 4,69%; >10 лет — 8,2%;р=0,153), при этом показатели индукционной летальности (<10 лет — 3,52%; >10 лет — 4,1%; р=0,991) не различались в зависимости от возраста. Так же как и среди пациентов SRG, у подростков наблюдалось большее число изолированных КМ-рецидивов, а CIRIN не различался в зависимости от возраста (<10 лет — 4,135+0,022%; >10 лет — 4,047+0,04%; р=0,823).
При анализе влияния величины инициального лейкоцитоза на показатели выживаемости обнаружено, что только увеличение количества лейкоцитов > 100х109/л приводит к выраженному достоверному снижению показателей выживаемости за
счет резкого повышения числа рецидивов (<50х109/л — 8,74%; і50<100х109/л — 8,97%; >100х109/л — 20%;р=0,008) и летальности в индукции (<50х109/л — 1,94%; >50<100х109/л — 2,36%; >100х109/л — 6,15%; р=0,078). Показатели выживаемости пациентов с количеством лейкоцитов <50х109/л и >50<100х109/л не различались между собой (см. табл. 5).
Не зарегистрировано достоверных различий в показателях БСВ, ОВ, БРВ и ОЯж в зависимости от инициального иммунофенотипа бластных клеток (Т-ОЛЛ/не-Т-ОЛЛ), при этом показатели выживаемости у пациентов с Т-ОЛЛ были даже на 5— 7% выше, чем при не-Т-ОЛЛ (см. табл. 5). Однако при Т-ОЛЛ отмечено значительно более частое развитие ранних и очень ранних рецидивов.
Мы проанализировали влияние величины инициального лейкоцитоза отдельно для Т-ОЛЛ и не-Т-ОЛЛ (рис. 4). Выявлено, что различия выживаемости в зависимости от количества лейкоцитов имеются как для больных с не-Т-ОЛЛ, так и для пациентов с Т-ОЛЛ, при этом наихудшие показатели выживаемости оказались у больных с не-Т-ОЛЛ и числом лейкоцитов >100х109/л: БСВ в этой подгруппе составила всего 58+7%, ОВ — 60+7%, а БРВ — 68+7% (см. рис. 4). Среди пациентов с Т-
Таблица 5. Результаты лечения пациентов ImRG в зависимости
от инициальных характеристик и раннего ответа на терапию
Показатель абс. % БСВ Р ОВ Р БРВ Р
Всего
378
100 0,76+0,02
0,80±0,02
0,84+0,02
Пол:
мальчики 244 64,6 0,73+0,03 0,123 0,78+0,03 0,153 0,82+0,03 0,093
девочки 134 35,4 0,80+0,04 0,85+0,03 0,88+0,03
Возраст, годы: < 10 > 10
256 67,7 0,81+0,03 0,85+0,02 0,89+0,02
122 32,3 0,65+0,05 0,005 0,71+0,04 0,009 0,75+0,05 0,006
Инициальный лейкоцитоз, х10’/л: < 50 103 27,2 0,82+0,04 0,85+0,04 0,90+0,03
> 50 и < 100 145 38,4 0,80+0,04 0,008 0,86+0,03 0,005 0,88+0,03 0,004
> 100 130 34,4 0,66+0,05 0,70+0,04 0,74+0,05
Иммунофенотип: не-Т-ОЛЛ Т-ОЛЛ 212 127 62.5 37.5 0,74+0,03 0,81+0,04 0,170 0,77+0,03 0,85+0,03 0,194 0,83+0,03 0,88+0,03 0,497
Поражение ЦНС: нет есть 317 55 85,2 14,8 0,77+0,03 0,70+0,06 0,188 0,83+0,02 0,71+0,07 0,056 0,85+0,02 0,80+0,06 0,349
Размер селезенки, см: < 4 > 4
785
282
73,6
26,4
0,79+0,02 <0 001 0,86+0,02 <0 001 0,86+0,02 <0 001
0,67+0,03 <°,°01 0,68+0,08 <°,°01 0,76+0,03 <0,001
Число бластных клеток
в ПК на 8-й день терапии, х10’/мкл:
<1000 998 97,1 0,78+0,02 0,005 0,83+0,02 0,002 0,85+0,01 <0,001
>1000 30 2,9 0,57+0,10 0,61+0,11 0,61+0,10
в КМ на 15-й день терапии, %:
<10 848 81,7 0,81+0,02 <0,001 0,86+0,02 0,006 0,87+0,02 <0,001
>10 190 18,3 0,66+0,04 0,73+0,06 0,72+0,04
ОЛЛ не обнаружено достоверных различий ОВ в зависимости от количества лейкоцитов (р=0,285), при этом ухудшение показателей БСВ больных с лейкоцитами >100х109/л сохраняется (р=0,087). Различия в БРВ среди пациентов с Т-ОЛЛ в зависимости от инициального лейкоцитоза достигли статистической значимости (<50х109/л — 97+2%;
>50<100х109/л — 90+7%; >100х109/л — 75+8%; р=0,013). Шестилетний CIRIN не различался у пациентов с Т- и не-Т-ОЛЛ, однако был выше у больных с инициальным лейкоцитозом >100х109/л независимо от иммунофенотипа: <100х109/л: не-Т-ОЛЛ — 2,731+0,026%; Т-ОЛЛ — 0+0,0%; >100х109/л: не-Т-ОЛЛ — 6,661+0,144%; Т-ОЛЛ — 7,387+0,173%.
^1100
90 80 70 ^ 60
и 50
и
40 30 20 10 0
100
90
80
70
60
РЧ и м 50 40
30
20
10
0
— WBС <50 000; п=31; 25 в ППР; 79+8%
— - WBC = 50 000—100 000; п=111; 91 в ППР; 82+4%
— WBC > 100 000; я=70; 44 в ППР; 58+7%
р=0,0122
4 5
Годы
б 100
90
80
70
60
РЧ О 50
40
30
20
10
0
—WBС <50 000; п=61; 54 в ППР; 88+4%
- - WBC = 50 000—100 000; п=19; 15 в ППР; 84+8% WBC > 100 000; я=47; 34 в ППР; 70+7%
р=0,087
4 5
Годы
WBС <50 000; п=31; 27 живы; 84+8%
WBC = 50 000—100 000; п=111; 95 живы; 85+4% WBC > 100 000; я=70; 46 живы; 60+7%
р=0,004
4 5
Годы
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
— WBС <50 000; п=61; 55 живы; 90+4%
- - WBC = 50 000—100 000; п=19; 15 живы; 84+9% - WBC > 100 000; я=47; 37 живы; 79+6%
р=0,2852 1 2
4 5
Годы
И"
гГ
с;
10
8
6
4
2
0
1 — не-Т-ОЛЛ; <100х109/л; CIRin 2,731+0,026%
2 — не-Т-ОЛЛ; >100х109/л; CIRin 6,661+0,144%
3 — Т-ОЛЛ; <100х109/л; CIRIN 0%
4 — Т-ОЛЛ; >100х109/л; аИш 7,387+0,173%
р=0,097
3 4
Годы
6
7
8
6
7
8
3
6
7
8
3
6
7
8
4
2
1
3
2
5
6
7
Рис. 4. Выживаемость пациентов ImRG в зависимости от иммунофенотипа бластных клеток и инициального количества лейкоцитов в крови: а — БСВ, не-Т-ОЛЛ; б — ОВ, не-Т-ОЛЛ; в — БСВ, Т-ОЛЛ; г — ОВ, Т-ОЛЛ; д — СШт. WBC — число лейкоцитов в 1 мкл ПК
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1 ’2010
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1 ’2010
У пациентов ImRG не выявлено выраженных различий выживаемости в зависимости от инициального увеличения селезенки (см. табл. 5), однако отмечено увеличение частоты развития нейрорецидивов у больных с большой селезенкой (СЖш! <4 см — 2,251+0,017%; >4 см — 5,879+0,038; р=0,074).
При анализе ответа на терапию среди больных ImRG не обнаружено различий в показателях выживаемости в зависимости от степени редукции бластных клеток в ПК на 8-й день проведения индукционной терапии. При наличии на 15-й день терапии >10% бластных клеток в КМ зафиксировано выраженное снижение показателей БСВ за счет увеличения частоты развития рецидивов («хороший» ответ — 11,03%; «плохой» — 21,43%; р=0,032), при этом наиболее выражено было увеличение количества ранних костномозговых рецидивов.
Все прогностические факторы, для которых были получены достоверные различия в показателях выживаемости, также были дополнительно проанализированы с помощью многофакторного анализа. Для БСВ только возраст пациента старше 10 лет оказался независимым прогностическим фактором (р=0,0153); для оценки БРВ сохранили свое значение возраст (р=0,0468), инициальный лейкоцитоз (р=0,0423) и ответ на 15-й день терапии (р=0,0521). Мы провели многофакторный анализ отдельно для пациентов с Т-ОЛЛ и не-Т-ОЛЛ. Установлено, что для больных с Т-ОЛЛ независимое прогностическое влияние на выживаемость оказывает только величина инициального лейкоцитоза (р=0,0333), тогда как для пациентов с не-Т-ОЛЛ независимое значение имеют возраст (р=0,0063), инициальный лейкоцитоз (р=0,0066) и наличие поражения ЦНС (р=0,0112).
Обсуждение
Результаты нашего исследования ALL-MB-2002 показали, что, несмотря на отсутствие интенсивной высокодозной терапии, эффективность протокола оказалась достаточно высокой, а ОВ больных ОЛЛ соответствует стандартам, установленным в большинстве современных западных протоколов, и составляет 81% для SRG и 80% — для ImRG.
Впервые в мире мы провели анализ факторов риска не в целом среди детей с ОЛЛ, получивших терапию по данному протоколу, а внутри каждой группы риска, установленной согласно критериям данного исследования. Проведенный нами анализ прогностических факторов у пациентов SRG выявил ее «неоднородность», т.е. резкие различия в выживаемости между отдельными подгруппами пациентов. Оказалось, что пороговый уровень инициального лейкоцитоза для SRG ниже, чем используемый практически всеми педиатрическими кооперативными группами [3, 10], и составляет
30х109/л, что совпадает с данными, полученными у взрослых больных [17, 18]. Описанные выше результаты стали основой для пересмотра критериев SRG. На основании полученных нами данных в исследовании ALL-MB-2008 использованы новые, «более строгие» критерии принадлежности пациентов к SRG. При ретроспективном определении больных, относящихся к SRG, с использованием новых критериев прогностическая значимость ответа на терапию нивелировалась в этой подгруппе пациентов.
Также при анализе полученных данных в ImRG выявлена подгруппа пациентов с недостаточно удовлетворительными результатами терапии. Это больные с высоким инициальным лейкоцитозом (> 100х109/л) и не-Т-ОЛЛ. Данная подгруппа, безусловно, нуждается в оптимизации и интенсификации терапии.
Вообще иммунофенотип бластных клеток не являлся значимым прогностическим фактором в протоколе ALL-MB-2002. Показатели выживаемости при Т-ОЛЛ не ниже, а даже на 5—7% выше, чем у пациентов с не-Т-ОЛЛ, ухудшение выживаемости связано только с увеличением инициального лейкоцитоза, причем независимо от иммунофенотипа. Обращает на себя внимание тот факт, что у больных с Т-ОЛЛ и лейкоцитами <100х109/л показатели выживаемости очень высокие при практически полном отсутствии рецидивов с поражением ЦНС (изолированные нейрорецидивы — 0, комбинированные нейрорецидивы — 1). При сравнении кривых ОИт (см. рис. 4, г) при не-Т- и Т-ОЛЛ видно, что повышение риска их развития происходит при увеличении инициального лейкоцитоза независимо от иммунологического варианта, т.е. сам по себе Т-клеточный иммунофенотип не является фактором риска в данном случае.
Проведенный анализ показал, что возраст пациента старше 10 лет является независимым прогностическим фактором неблагоприятного прогноза независимо от группы риска, причем как за счет уменьшения эффективности терапии, так и по причине увеличения токсичности, и, как следствие, ранней и ремиссионной летальности.
Инициальное увеличение размеров селезенки является достоверным прогностическим фактором неуспешности терапии у больных SRG, однако оно не показало такой значимости у пациентов ImRG. Возможно, это связано с применением высоких доз МТХ у части этих пациентов, так как их эффективность была особенно высока именно в этой подгруппе больных [19].
Полученные нами данные легли в основу новой стратификации на группы риска протокола ALL-MB-2008, целью которого является дальнейшая оптимизация лечения детей с ОЛЛ с помощью попытки решения проблем и задач, которые поставило перед нами исследование ALL-MB 2002.
Литература
1. Schultz K.R., Pullen D.J., Sather H.N. et al. Risk- and response-based classification of childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a combined analysis of prognostic markers from the Pediatric Oncology Group (POG) and Children’s Cancer Group (CCG). Blood 2007;109:926-35.
2. Vrooman L.M., Silverman L.B. Childhood acute lymphoblastic leukemia: update on prognostic factors. Curr Opin Pediatr 2009;21:1-8.
3. Smith M., Arthur D., Camitta B. et al. Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1996;14:18-24.
4. Margolin J.F., Poplack D.G. Acute lymphoblastic leukemia. In: Principles and practice of pediatric oncology, 3rd ed.
P.A. Pizzo, D.G. Poplack, eds. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997.
5. Ritter J., Schrappe M. Clinical features and therapy of lymphoblastic leukemia. In: Paediatric hematology, 2nd ed.
J.S. Lilleyman, I.M. Hann, V.S. Blanchette, eds. London: Churchill Livingstone, 1999.
6. Pui C.-H., Robison L.L., Look A.T. Acute lymphoblastic leukemia. Lancet 2008;371:1030-43.
7. Schrappe M., Stanulla M. Treatment of
childhood acute lymphoblastic leukemia. In: Treatment of acute leukemias. C.-H. Pui, ed. New Jersey, Totowa: Humana Press, 2003.
8. Карачунский А.И., Штакельберг А., Мякова Н.В. и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей: 6-летние результаты нерандомизированного моноцентрового исследования с минимальным сроком наблюдения
2 года. Гематол трансфузиол 1997;5:14—8.
9. Мякова Н.В., Карачунский А.И., Штакельберг А. и др. Сравнительный анализ токсичности полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ALL-BFM-90m иЛЬЬ-МБ-91. Педиатрия 1997;4:29—34.
10. Mastrangelo R., Poplack D.G.,
Bleyer W.A. et al. Report and recommendations of the Rome Workshop Concerning Poor-Prognosis Acute Lymphoblastic Leukemia in Children: Biologic bases for staging, stratification, and treatment. Med Pediatr Oncol 1986;14:191—4.
11. Kaplan E.L.., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958;53:457—81.
12. Wellek S. A log-rank test for equivalence of two survivor functions.
Biometrics 1993;49:877—81.
13. Kalbfleisch J., Prentice R. The statis-
tical analysis of failure time data. NY:
John Wiley & Sons, 1980.
14. Gray R.J. A class of k-sample tests for comparing the cumulative incidence of a competing risk. Ann Stat 1988;16:1141—54.
15. Cox D.R. Regression models and life tables. J R Stat Soc 1972;34:187.
16. Карачунский А.И., Мякова Н.В., Румянцева Ю.В. и др. Результаты мультицентрового исследования лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL-MB 91/ALLBFM 90m: анализ эффективности и токсичности. Тер арх 2007;(7):19—26.
17. Verma A., Stock W. Management of adult acute lymphoblastic leukemia: moving toward a risk-adapted approach. Curr Opin Oncol 2001;13(1):14—20.
18. Cataland S.R., Larson R.A.
Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. In: Treatment of acute leukemias. C.-H. Pui, ed., New Jersey, Totowa: Humana Press, 2003.
19. Румянцева Ю.В., Козлова О.Б., Бойченко Э.Г. и др. Применение высоких доз метотрексата у детей с острым лимфобластным лейкозом: промежуточные результаты лечения по протоколу ALL-MB-2002. Вопр гематол онкол иммунопатол педиатр 2009;8(1):18—26.
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1 ’2010
