CC BY
177
DOI: 10.15690/onco.v3i4.1635
Г.А. Алескерова, М.А. Шервашидзе, А.В. Попа, Т.Т. Валиев, Б.В. Курдюков, Н.А. Батманова, Г.Л. Менткевич
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Минздрава России,
Москва, Российская Федерация
Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколу ALL IC-BFM 2002
Современные возможности программной химиотерапии наряду с совершенствующимися методами сопроводительного лечения позволили перевести острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) из фатального в потенциально курабельное заболевание. Изучение лейкемогенеза, анализ факторов прогноза стали основой для выделения прогностических групп риска и разработки рискадаптированной химиотерапии при ОЛЛ. Одним из современных протоколов лечения ОЛЛ является ALL IC-BFM 2002, результаты терапии по которому приведены в настоящей статье. Данный протокол оказался высокоэффективным, позволяющим получить высокие показатели многолетней выживаемости больных: 10-летняя общая выживаемость составила 90,4±2,6%, бессобытийная — 82,5±3,4% и безрецидивная — 87,3±3,1%. Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, лечение, дети.
(Для цитирования: Алескерова Г.А., Шервашидзе М.А., Попа А.В., Валиев Т.Т., Курдюков Б.В., Батманова Н.А., Менткевич Г.Л. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколу ALL IC-BFM 2002. Онкопедиатрия. 2016;3(4):302-308. Doi: 10.15690/onco.v3i4.1635)
АКТУАЛЬНОСТЬ
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей является наиболее высококурабельным онкологическим заболеванием при проведении программной полихимиотерапии. В настоящее время существует несколько эффективных протоколов лечения ОЛЛ: РЕСО-92, COALL-92, МВ 2002 и протоколы немецкой группы BFM (ВегПп^гапк^г:
Munster) [1, 2]. Большинство клиник в России проводит лечение ОЛЛ по протоколу MB 2002, что связано с невозможностью большинства из них осуществлять лекарственный мониторинг мето-трексата и проводить адекватную сопроводительную терапию, направленную на коррекцию осложнений, развивающихся при протоколах группы BFM (ALL BFM 90m, ALL-mBFM 95 и ALL IC-BFM 2002),
G.A. Aleskerova, M.A. Shervashidze, A.V. Popa, T.T. Valiev, B.V. Kurdjukov, N.A. Batmanova, G.L. Mentkevich
Pediatric Oncology and Hematology Research Institute of N.N. Blokhin National Research Cancer Center,
Moscow, Russian Federation
Treatment Results of ALL IC-BFM 2002 Protocol in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia
Beneficial chemotherapy programs along with improved supportive care methods promoted acute lymphoblastic leukemia (ALL) from fatal to potentially curable disease. Leukemogenesis study and prognostic factor analysis became the basis for identification of prognostic groups and design of risk-adapted chemotherapy for ALL. One of the modern treatment protocols for ALL is ALL IC-BFM 2002, its treatment results are presented in the current article. This protocol occurs to be highly-effective and results in high long-term survival rates: 10-year overall survival was 90,4±2,6%, event-free — 82,5±3,4%, and relapse-free — 87,3±3,1%. Key words: acute lymphoblastic leukemia, treatment, children.
(For citation: Aleskerova G.A., Shervashidze M.A., Popa A.V., Valiev T.T., Kurdjukov B.V., Batmanova N.A., Mentkevich G.L. Treatment Results of All IC-BFM 2002 Protocol in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia. Onkopediatria. 2016;3(4):302-308. Doi: 10.15690/onco.v3i4.1635)
предполагающих проведение терапии метотрекса-том в высоких дозах [3, 4].
Тем не менее эскалация дозы метотрексата и определение прогностических групп риска оказались оправданными и позволили получить высокий показатель общей выживаемости, достигающий 92% [3, 5], по сравнению с результатами протокола МВ 2002 — 78% [6].
Кроме того, при проведении протокола МВ 2002 отмечены ЦНС-рецидивы в 4,8%, тогда как при выполнении протоколов группы BFM этот показатель составил 1,7% [1].
В настоящей работе приведены 10-летние результаты лечения детей с ОЛЛ по протоколу ALL IC-BFM 2002.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В исследование включено 126 больных, которым в период с 01.11.2003 по 01.11.2012 г. на основании критериев классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения был установлен диагноз ОЛЛ. Наблюдение за больными продолжалось до 01.11.2015 г.
Все больные, включенные в исследование, прошли лечение по протоколу ALL IC-BFM 2002 и были стратифицированы на прогностические группы риска в соответствии с протоколом.
В стандартную группу риска вошли больные в возрасте от 1 года до 6 лет с первичным лейкоцитозом <20 тыс./мкл, бластозом в периферической крови <1000/мкл на 8-й день лечения, ответом по костному мозгу М1 или М2 на 15-й день лечения и ответом по костному мозгу М1 на 33-й день (должны быть соблюдены все критерии).
Лечение по программе для средней группы риска проводилось больным в возрасте до 1 года или старше 6 лет, и/или с первичным лейкоцитозом >20 тыс./мкл, и/или бластозом периферической крови <1000/мкл на 8-й день лечения, и/или ответом по костному мозгу М1 или М2 на 15-й день лечения, и/или ответом по костному мозгу М1 на 33-й день лечения. Кроме того, в среднюю группу вошли больные, удовлетворяющие критериям стандартной группы риска, но с ответом по костному мозгу М3 на 15-й день и М1 на 33-й день протокола терапии.
Высокую группу риска составили больные с одним из следующих критериев: ответом по костному мозгу М3 на 15-й день при остальных критериях средней группы риска; бластозом периферической крови >1000/мкл на 8-й день лечения; ответом по костному мозгу М2 или М3 на 33-й день лечения; при обнаружении транслокации t(9;22)(q34;q11.2) [BCR/ABL] или t(4;11)[MLL/AF4] (табл. 1).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Участники исследования
Под наблюдением находилось 126 пациентов с впервые диагностированным ОЛЛ. Распределение больных по полу оказалось практически одина-
ковым: мальчиков было 69 (54,8%), девочек — 57 (45,2%). Средний возраст составил 6,4 года. Клинико-лабораторная характеристика больных представлена в табл. 2.
Таблица 1. Критерии ответа по костному мозгу в соответствии с протоколом ALL IC-BFM 2002
Костный мозг М1 М2 М3
Бластные клетки, % <5 >5-25 >25
Таблица 2. Клинико-лабораторная характеристика больных острым лимфобластным лейкозом
Признак Число больных
Абс. %
Пол
Мальчики 69 54,8
Девочки 57 45,2
Возраст 6,4 года (6 мес - 16 лет)
Лихорадка
Отсутствует 34 27,0
Субфебрильная 42 33,3
Фебрильная 50 39,7
Суставной синдром 32 25,4
Периферическая лимфаденопатия
Есть 57 45,2
Нет 69 54,8
Гепатомегалия
Не увеличена 23 18,2
<3 см 49 38,9
>3-5 34 27,0
>5 см 20 15,9
Спленомегалия
Не увеличена 52 41,3
<3 см 33 26,2
>3-5 20 15,9
>5 см 21 16,6
Инициальный лейкоцитоз, *109/л
<20 89 70,6
>20 - <50 16 12,7
>50 - <100 12 9,6
>100 9 7,1
Гемоглобин, г/л
<80 42 33,3
>80-100 73 58,0
>100 11 8,7
Тромбоциты, *109/л
<20 39 30,9
>20 - <50 36 28,6
>50 - <100 18 14,3
>100 33 26,2
Бластоз, кл
Нет 11 8,7
<100 13 10,3
>100 - <1000 22 17,5
>1000 80 63,5
Поражение центральной нервной системы
Есть 1 0,8
Нет 125 99,2
303
В клинической картине ОЛЛ обращали внимание лихорадка (субфебрильная и фебрильная), отмеченная у 92 (73,0%) больных, гепатомега-лия — у 103 (81,8%), спленомегалия — у 74 (58,7%).
Периферическая лимфаденопатия при пальпации определялась у 57 (45,2%) детей. Суставной синдром в виде артралгии и оссалгии отмечен в 1/4 случаев — у 32 (25,4%) больных.
В периферической крови при ОЛЛ количество лейкоцитов достоверно чаще (р=0,03) было <20 тыс., гемоглобин — 80-100 г/л (у 58% больных) и тромбоциты <50 тыс. (59,5% случаев). Бласты >1000/мкл в общем анализе крови были выявлены в 80 (63,5%) случаях (р=0,04).
Иммунофенотипирование бластных клеток определило преобладание ОЛЛ из В-линейных предшественников (В-ОЛЛ) над Т-ОЛЛ (табл. 3)
Частота В-ОЛЛ среди больных, включенных в исследование, составила 80,9%. Среди иммунологических вариантов В-ОЛЛ преобладал пре-пре-В — 73,8% (р=0,03), значительно реже встречались пре-В и про-В — 1,6 и 5,5% соответственно. Т-ОЛЛ был диагностирован у 24 (19,1%) больных с преобладанием кортикотимоцитарного иммунологического варианта.
Цитогенетический анализ бластных клеток обнаружил преобладание опухолевых клеток с нормальным кариотипом (54,9%) (табл. 4). Гипердиплоидный набор хромосом был отмечен у 12 (23,5%) больных и включал дополнительные
Таблица 3. Иммунологические варианты острого лимфобластного лейкоза
Таблица 5. Распределение больных по группам риска
Признак Число больных (n=126)
Абс. %
Пре-пре-В 93 73,8
Пре-В 2 1,6
Про-В 7 5,5
Про-Т 4 3,2
Кортикотимоцитарный вариант 20 15,9
Таблица 4. Цитогенетическая характеристика острого лимфобластного лейкоза
Признак Число больных (n=51)
Абс. %
Нормальный кариотип 28 54,9
Гипердиплоидный 12 23,5
Гиподиплоидный 1 2
t(11;19) 2 3,9
t(12;14) (p13;q11) 2 3,9
t(1;19)(q23;p13.3) 2 3,9
t(6;11) 1 2
t(11;14) (p13;q11) 1 2
+8 1 2
-7 1 2
Группа риска Число больных
Абс. %
Стандартная 44 34,9
Средняя 61 48,4
Высокая 21 16,7
Всего 126 100
хромосомы кариотипа: например, 50, XY, +5, +16, +21, +der(10), del(12p). Редкими (частота встречаемости менее 4%) цитогенетическими событиями были варианты ОЛЛ с гиподиплоидным набором хромосом, транслокации t(11;19), t(12;14) (p13;q11), t(1;19)(q23;p13.3), t(6;11), t(11;14) (p13;q11), а также дополнительная 8-я хромосома и утрата 7-й хромосомы. Следовательно, ОЛЛ у детей крайне гетерогенен по клиническим, цитологическим, иммунологическим и цитогенетическим характеристикам.
В соответствии с приведенными критериями наибольшую группу больных составили пациенты средней группы риска (табл. 5).
Основной результат исследования
Терапия всех больных была проведена по протоколу ALL IC-BFM 2002. Показатель общей выживаемости (ОВ) представлен на рис. 1.
Общая выживаемость больных ОЛЛ при проведении терапевтического протокола ALL IC-BFM 2002 составила 90,4±2,6% (медиана наблюдения 137,9±3,5 мес).
Бессобытийная выживаемость (БСВ) оказалась на уровне 82,5±3,4% (медиана наблюдения 127,9±4,5 мес) (рис. 2). События были отмечены у 22 (17,5%) больных. Структура событий оказалась следующей: рецидивы — у 15 (11,9%) больных, индукционная летальность — в 4 (3,2%) наблюдениях и инфекционные осложнения на этапе консолидации, завершившиеся летальным исходом, — в 3 (2,4%) случаях.
Рис. 1. Показатель общей выживаемости (ОВ) больных острым лимфобластным лейкозом
304
Безрецидивная выживаемость составила 87,3±3,1% (медиана наблюдения 134,9±3,8 мес) (рис. 3).
Рецидивы были отмечены у 15 (11,9%) больных: ранние — в 7 (5,5%) и поздние — в 8 (6,3%) случаях. Противорецидивная программа ALL REZ 96 позволила получить повторную полную ремиссию у 6 больных (у 1 с ранним и у 5 с поздним рецидивом). В 3 случаях рецидив оказался нечувствительным к полихимиотерапии. У 4 больных в постхимиотера-певтическом периоде при развитии аплазии кроветворения присоединились инфекционные осложнения, ставшие причиной летального исхода.
Анализируя показатели БСВ при ОЛЛ в зависимости от прогностической группы риска, было установлено, что БСВ больных из группы высокого риска достоверно ниже, чем при стандартном (рис. 4).
Наиболее прогностически благоприятной оказалась стандартная группа риска, в которой БСВ составила 90,9±4,3% (медиана наблюдения 133,8±5,7 мес). Среди больных из средней группы риска БСВ достигла 86,7±4,4% (медиана наблюдения 132,4±6,1 мес), тогда как для высокой группы риска БСВ оказалась наиболее низкой — 54,5±11,9% (медиана наблюдения 92,8±12,9 мес).
Рис. 2. Показатель бессобытийной выживаемости (БСВ) больных острым лимфобластным лейкозом
1,0-
0,8-
0,6-
. 0,4-
0,2-
0,0-
—..... ....................1
--1—1—1---1—-■----ж- 3
р=0,001
,00
50,00
100,00 Мес
150,00
200,00
Рис. 4. Показатель бессобытийной выживаемости (БСВ) больных острым лимфобластным лейкозом в зависимости от прогностической группы риска: 1 — стандартная группа риска, 2 — средняя группа риска, 3 — высокая группа риска
Рис. 3. Показатель безрецидивной выживаемости (БРВ) больных острым лимфобластным лейкозом
Рис. 5. Показатель бессобытийной выживаемости (БСВ) больных острым лимфобластным лейкозом в зависимости от количества бластов в крови на 8-й день лечения: 1 — группа больных с количеством бластов <1000/мкл, 2 — группа больных с количеством бластов >1000/мкл
Независимым достоверным фактором неблагоприятного прогноза при ОЛЛ оказался «ответ» на преднизолон на 8-й день лечения, оцениваемый по количеству бластов в крови. В группу 1 вошли больные с количеством бластов в крови на 8-й день лечения <1000/мкл (хороший ответ на преднизолон), в группу 2 — больные с бластозом в крови на 8-й день лечения >1000/мкл (плохой ответ на преднизолон) (рис. 5). Полученные различия в БСВ в зависимости от количества бластов в крови на 8-й день терапии оказались статистически достоверными (р=0,001). В группе 1 (п=109) БСВ составила 88,8±3,1% (медиана наблюдения 109,9±5,4 мес), а в группе 2 (п=17) — 47,1±9,9% (медиана наблюдения 104,8±9,6 мес).
Еще одним фактором, определяющим ответ на лечение, является количество бластов в костном мозге на 15-й день лечения. При анализе БСВ в группе больных с бластозом в костном мозге <5% и >5% на 15-й день терапии оказалось, что выживаемость выше в группе больных с бластозом <5% (рис. 6). Полученные данные свидетельствуют, что БСВ при количестве бластов <5% в костном мозге
305
Рис. 6. Показатель бессобытийной выживаемости (БСВ) больных острым лимфобластным лейкозом в зависимости от количества бластов в костном мозге на 15-й день лечения: 1 — больные (п=91) с количеством бластов <5%, 2 — больные (п=35) с количеством бластов >5%
на 15-й день лечения составляет 90,1±3,1% (медиана наблюдения 136,7±4,4 мес), тогда как в случаях, когда количество бластов составляло >5%, — 74,3±7,4% (медиана наблюдения 102,9±9,9 мес).
Следующей контрольной точкой оценки эффективности терапии по протоколу ALL IC-BFM 2002 является 33-й день лечения. В этот день при количестве бластных клеток в костном мозге >5% больные переходят в группу высокого риска. В нашем исследовании количество больных с бластозом в костном мозге >5% на 33-й день лечения оказалось весьма небольшим — 4 (3,2%) (рис. 7). Несмотря на несопоставимое количество больных в анализируемых группах, получены достоверные показатели БСВ (р=0,05): оказалось, что при количестве бластов в костном мозге >5% на 33-й день лечения БСВ составляет 33,3±21,7% (медиана наблюдения 53,8±21,5 мес), тогда как при полной цитологической ремиссии (бласты <5%) — 85±3,3% (медиана наблюдения 131,3±4,3 мес).
При анализе влияния иммунофенотипа на показатели БСВ при ОЛЛ в связи с несопоставимым количеством больных в исследуемых группах (см. табл. 3) статистически значимых различий не получено (рис. 8). Все больные пре-В (n=2) и про-Т (n=4) иммунологическими вариантами ОЛЛ живы. Для больных с пре-пре-В-ОЛЛ БСВ составила 84,6±3,8% (медиана наблюдения 117,5±8,7 мес), для кортико-тимоцитарного варианта ОЛЛ — 73,6±9,1% (медиана наблюдения 101,2±12,3 мес), для про-В-ОЛЛ — 66,7±19,2% (медиана наблюдения 62,3±19,4 мес). Несмотря на отсутствие статистически достоверных различий, имеется тенденция к снижению выживаемости у больных про-В-вариантом ОЛЛ.
Протокол терапии ALL IC-BFM 2002 стратифицирует больных в зависимости от Т- и В-линейной принадлежности ОЛЛ. Особенности лечения Т-ОЛЛ заключаются не только в дозе метотрекса-та (5000 мг/м2), но и в профилактической лучевой терапии на головной мозг (12 Гр); при В-ОЛЛ доза метотрексата составляет 2000 мг/м2, и при стандартной и средней группе риска В-ОЛЛ облучение головного мозга не проводится. В настоящей работе мы проанализировали БСВ при Т- и В-линейной направленности ОЛЛ с учетом дифференцированного подхода в терапии (рис. 9). Оказалось, что дифференцированная терапия снижает неблагоприятное влияние Т-клеточного иммуноварианта ОЛЛ на показатели БСВ. Так, БСВ при В-ОЛЛ составила 83,8±3,6% (медиана наблюдения 130,1±4,6 мес), а при Т-ОЛЛ — 76,2±9,8% (медиана наблюдения 114,6±12,7 мес) (р=0,3).
Стволовоклеточный антиген CD34 экспресси-руется не во всех случаях ОЛЛ. В нашем исследовании антиген стволовых клеток был обнаружен в 52 (76,5%) из 68 проанализированных случаев. При анализе влияния экспрессии CD34 на показатели БСВ было показано, что БСВ лишь на 5% ниже у больных ОЛЛ, бластные клетки которых экспрессируют CD34 (рис. 10). БСВ при экспрессии
Рис. 7. Показатель бессобытийной выживаемости (БСВ) больных острым лимфобластным лейкозом в зависимости от количества бластов в костном мозге на 33-й день лечения: 1 — больные (п=122) с количеством бластов <5%, 2 — больные (п=4) с количеством бластов >5%
Рис. 8. Показатели бессобытийной выживаемости (БСВ) больных в зависимости от иммунологического варианта острого лимфобластного лейкоза
Рис. 9. Показатель бессобытийной выживаемости (БСВ) больных острым лимфобластным лейкозом в зависимости от линейной принадлежности бластов: 1 — В-линейные предшественники (n=102), 2 — Т-линейные предшественники (n=24)
Рис. 10. Показатель бессобытийной выживаемости (БСВ) больных острым лимфобластным лейкозом в зависимости от экспрессии CD34
бластными клетками CD34 составила 76,9±5,8% (медиана наблюдения 111,4±7 мес), тогда как при отсутствии CD34 — 81,3±9,8% (медиана наблюдения 113,9±9,3 мес (р=0,4).
ВЫВОДЫ
Протокол терапии ОЛЛ ALL IC-BFM 2002 оказался весьма эффективным, о чем свидетельствуют высокие показатели выживаемости больных: ОВ составила 90,4±2,6% (медиана наблюдения 137,9±3,5 мес), БСВ — 82,5±3,4% (медиана наблюдения 127,9±4,5 мес), БРВ — 87,3±3,1% (медиана наблюдения 134,9±3,8 мес). Достоверными факторами неблагоприятного прогноза, снижающими БСВ, оказались «плохой» ответ на преднизолон (количество бластов в периферической крови на 8-й день лечения >1000/мкл) и М2/М3 ответ по костному мозгу на 15-й и 33-й дни терапии (количество бластов в миелограмме >5%). При уровне бластов в периферической крови на 8-й день терапии более 1000/мкл 8-летняя БСВ составила 47,1±9,9%. В случаях М2/М3 ответа по костному
мозгу на 15-й и 33-й дни лечения 8-летняя БСВ достигла 74,3±7,4 и 33,3±21,7% соответственно.
Бластоз в периферической крови на 8-й день лечения и количество бластных клеток в костном мозге на 15-й и 33-й дни терапии являются одними из критериев стратификации больных на прогностические группы риска при проведении протокола ALL IC-BFM 2002. Проводимая рискадап-тированная терапия позволила получить наиболее высокие показатели в группе больных стандартного риска (БСВ 90,9±4,3%, медиана наблюдения 133,8±5,7 мес) по сравнению со средней (БСВ 86,7±4,4%, медиана наблюдения 132,4±6,1 мес) и высокой (БСВ 54,5±11,9%, медиана наблюдения 92,8±12,9 мес) группами риска.
Программа лечения ОЛЛ ALL IC-BFM 2002 учитывает не только критерии ответа на лечение, но и иммунологические особенности опухоли: более интенсивная терапия включает использование метотрексата в дозе 5000 мг/м2 и профилактическое облучение головного мозга при Т-ОЛЛ и менее интенсивное лечение В-ОЛЛ (доза метотрексата 2000 мг/м2 при отсутствии профилактического облучения головного мозга у больных из группы стандартного и среднего риска). Подобный подход нивелировал ранее считавшееся неблагоприятным влияние Т-клеточного иммунофенотипа опухоли на результаты лечения. Девятилетняя БСВ Т- и В-ОЛЛ оказалась практически одинаковой и составила 76,2±9,8 и 83,8±3,6% соответственно.
При анализе БСВ в зависимости от иммунологических вариантов Т- и В-ОЛЛ статистически значимых различий не получено, тем не менее наиболее прогностически неблагоприятным оказался вариант ОЛЛ из про-В-линейных предшественников, при котором отмечена самая низкая БСВ — 66,7±19,2% (медиана наблюдения 62,3±19,4 мес). Прогностического влияния стволовоклеточного антигена CD34 при проведении протокола ALL IC-BFM 2002 также не было показано.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Терапевтический протокол ALL IC-BFM 2002 является высокоэффективным, позволяет получить высокие показатели общей, безрецидивной и бессобытийной выживаемости у подавляющего числа больных. Рискадаптированный принцип, лежащий в его основе, нивелирует прогностическое неблагоприятное влияние Т-клеточного иммунофенотипа ОЛЛ, позволяет снизить интенсивность терапии в группах больных со стандартным и средним риском и интенсифицировать ее при неблагоприятном высоком риске.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Не указан.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бойченко Э.Г. Сравнительный анализ программ химиотерапии различной интенсивности в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей. Автореф. дис. ...докт. мед. наук. Москва, 2012. — 271 с.
2. Escherich G, Horstmann MA, Zimmermann M, et al. Cooperative study group for childhood acute lymphoblastic leukaemia (COALL): long-term results of trials 82, 85, 89, 92 and 97. Leukemia. 2010 Feb;24(2):298-308.
3. Volejnikova J, Jarosova M, Pospisilova D, et al. Treatment and prognosis of childhood acute lymphoblastic leukemia on protocols ALL-BFM 90, 95 and ALL IC-BFM 2002: a retrospective single-center study from Olomouc, Czech Republic. Neoplasma. 2016;63(3):456-61.
4. Xie Y, Zhang Y, Zheng W, et al. Outcomes of dose-adjusted Berlin-Frankfurt-Münster-90 regimen without radiotherapy in adolescents and adults with T cell lymphoblastic lymphoma. Med Oncol. 2015 Apr;32(4):110.
5. Schrappe M, Möricke A, Reiter A, et al. Key treatment questions in childhood acute lymphoblastic leukemia: results in 5 consecutive trials performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Klin Padiatr. 2013 May;225(Suppl. 1):S62-72.
6. Румянцева Ю.В. Риск-адаптированная терапия острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков в исследовании ALL-MB-2002. Автореф. дис. .докт. мед. наук. М., 2011. — 428 с.
308
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Алескерова Гюнель Аликовна, аспирант отделения химиотерапии гемобластозов НИИ детской
онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: [email protected]
Шервашидзе Мери Алексеевна, научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: [email protected]
Попа Александр Валентинович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением химиотерапии гемобластозов НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: [email protected]
Валиев Тимур Теймуразович, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: [email protected], SPIN-код: 9802-8610, ORdD: http://orcid.org/0000-0002-1469-2365
Курдюков Борис Вадимович, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24
Батманова Наталья Андреевна, врач отделения химиотерапии гемобластозов НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: [email protected]
Менткевич ГеоргийЛюдомирович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом химиотерапии НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: [email protected]
