CC BY
50
Оригинальная статья
Э.Г. Бойченко1, Э.М. Петрова1, И.А. Гарбузова1, Е.А. Никитина1, Т.Н. Кулакова1, Т.А. Макарова1,
М.Б. Белогурова2, Г.Г. Радулеску2, Т.Д. Викторович2, Э.Д. Чавпецова2, Л.И. Шац2, Г.И. Улейская2, И.С. Мартынкевич3, Ю.С. Огородникова3, Е.Е. Зуева4
1 Детская городская больница № 1, Санкт-Петербург
2 Городская больница № 31, Санкт-Петербург
3 Санкт-Петербургский НИИ гематологии и трансфузиологии
4 Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова
Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в Санкт-Петербурге с использованием интенсивной химиотерапии: ретроспективная оценка эффективности двух версий протокола COALL-92
Контактная информация:
Бойченко Эльмира Госмановна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением онкологии/гематологии и интенсивной химиотерапии Детской городской больницы № 1
Адрес: 198205, Санкт-Петербург, ул. Авангардная, д. 14, тел.: (812) 735-49-81, e-mail: [email protected] Статья поступила: 20.12.2010 г., принята к печати: 15.06.2011 г.
Несмотря на успехи, достигнутые в лечении ОЛЛ у детей, имеется ряд нерешенных проблем, касающихся преодоления первичной лекарственной резистентности и сведения к минимуму рецидивов заболевания, а также снижения токсичности химиотерапии без ущерба для конечных результатов лечения. Актуальной остается разработка оптимальной стратегии программной химиотерапии. Цель исследования: изучить эффективность двух модификаций немецкого протокола COALL-92 в лечении ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге. Методы: проведен ретроспективный анализ результатов лечения больных с первичным ОЛЛ в возрасте до 18 лет. Диагноз ОЛЛ устанавливали на основании международных критериев. Лечение проводили по протоколам PECO-92 и COALL-Санкт-Петербург-92. Результаты: за период с 01.01.1993 по 01.01.2007 гг. в петербургских клиниках лечение прошли 438 первичных пациентов с ОЛЛ. На момент проведения анализа вероятность бессобытийной выживаемости (pEFS) составила 60% на протоколе РЕСО-92 и 70% — на протоколе COALL (p/og.rank = 0,048), вероятность безрецидивной выживаемости (рRFS) — 65 и 74% (p0g.rank = 0,002), вероятность общей выживаемости (pOS) — 78 и 70%, соответственно (Piog-rank = 0,079). Заключение: внедрение программной терапии в практику лечебных учреждений Санкт-Петербурга позволило значительно улучшить результаты лечения ОЛЛ у детей. Значимой проблемой обеих версий протокола COALL является высокий уровень постремиссионной летальности, обусловленный высокой токсичностью этапа интенсивной химиотерапии. Ключевые слова: дети, острый лимфобластный лейкоз, интенсивная химиотерапия.
33
E.G. Boychenko1, E.M. Petrova1, I.A. Garbusova1, Y.A. Nikitina1, T.N. Kulakova1, T.A. Makarova1,
M.B. Belogurova2, G.G. Radulesky2, T.D. Viktorovich2, E.D. Tchavpetsova2, L.I. Shats2, G.I. Ulejskaya2,
I.S. Martynkevich3, Y.S. Ogorodnikova3, Y.Y. Zueva4
1 City Children's Hospital № 1, St.-Petersburg
2 City Hospital № 31, St.-Petersburg
3 Research Institute of Hematology and Blood Transfusion, St.-Peterburg
4 State Medical University named after I.P. Pavlov, St.-Petersburg
Treatment results of childhood acute lymphoblastic leukemia in Saint-Petersburg with intensive chemotherapy: retrospective evaluation of two versions of protocol COALL-92
Regardless the success gained in treatment of acute lymphoblastic leukaemia, several problems still remain to be solved, such as: overcoming primary drug resistance and minimizing the amount of relapses as well as decreasing of chemotherapy toxicity without detriment to the final outcome of the treatment. Development of an optimal chemotherapeutical strategy still remains a hot issue. Objective: to evaluate an efficacy of two modifications of German protocol COALL-92 in treatment of ALL in children in St.-Petersburg. Methods: the retrospective analysis of results of treatment in patients under 18 years old with ALL was performed. The diagnosis was confirmed according to international criteria. The treatment was performed via protocols PECO-92 and COALL-St.-Petersburg-92. Results: 438 initial patients with ALL were treated in St.-Petersburg clinics during the period from 01.01.1993 to 01.01.2007. At the time of analysis the probability of event-free survival (pEFS) was 60% in group of PECO-92 protocol and 70% — in COALL group (plog.rank = 0,048), probability of relapse-free survival (pRFS) was 65 and 74% (plog.rank = 0,002), probability of overall survival was (pOS) 78 and 70%, correspondingly (piog.rank = 0,079). Conclusion: inclusion of protocol treatment in practice of St.-Petersburg hospitals resulted in significant improvement of treatment results in children with ALL. The problem of both versions of COALL protocol is high rate of postremission mortality due to high toxicity of intensive stage if chemotherapy.
Key words: children, acute lymphoblastic leukemia, intensive chemotherapy.
Оригинальная статья
До 90-х годов XX века в республиках бывшего СССР не существовало программного лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, и результаты лечения оставались неудовлетворительными. В Санкт-Петербурге пятилетняя безрецидивная выживаемость детей с ОЛЛ колебалась в диапазоне от 3,8 до 19,6% и зависела от кратности курсов и продолжительности проводимой терапии [1].
В начале 90-х годов в России началось активное внедрение принятых в Европе методов программной химиотерапии детских онкологических заболеваний, в частности ОЛЛ как наиболее частой опухоли детского возраста. В 1992 г., благодаря побратимским отношениям Санкт-Петербурга и Гамбурга (Германия) и установленным партнерским отношениям с Университетской клиникой детской гематологии и онкологии, было принято решение о внедрении немецкого протокола COALL-92 на базе двух петербургских отделений онкологии-гематологии детского возраста.
В 1992 г. при непосредственном участии руководителя группы COALL (кооперативной исследовательской группы по проблеме ОЛЛ) проф. Гритты Янка-Шауб был разработан протокол РЕСО-92 (Петербург-COALL-92). Основная задача нового протокола состояла в том, чтобы при сохранении терапевтической эффективности оригинального протокола COALL свести к минимуму уровень токсических и инфекционных осложнений. В последующем (с января 1999 г.), по мере накопления клинического опыта проведения интенсивной химиотерапии и сопроводительного лечения, а также с учетом выводов, сделанных на основании комплексного анализа результатов терапии по протоколу РЕСО-92, лечение проводилось по протоколу COALL-Санкт-Петербург-92, более приближенному к оригиналу.
Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности двух модификаций немецкого протокола COALL-92 в лечении ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге.
МЕТОДЫ
Дизайн исследования
Когортное исследование с ретроспективной оценкой результатов лечения.
Место проведения
В исследовании использованы данные результатов лечения детей с ОЛЛ, госпитализированных в отделение химиотерапии лейкозов Детской городской больницы № 1 и отделение детской онкологии и гематологии Городской больницы № 31 г. Санкт-Петербурга. Период анализа данных — с 01.01.1993 по 01.01.2007 гг.
Пациенты
В исследование включали всех первичных больных с ОЛЛ в возрасте до 18 лет, проживавших в Санкт-Петербурге и Ленинградской области. К категории первичных были отнесены пациенты, которые не получали химиотерапии до начала специфического лечения, либо лечились пред-низолоном не более 7 сут, поскольку такая терапия могла быть приравнена к циторедуктивной предварительной фазе. Диагноз ОЛЛ в этом случае был подтвержден данными цитохимического и иммунологического исследования клеток костного мозга.
Больные не включались в исследование, если был верен хотя бы один из перечисленных ниже признаков: ОЛЛ — вторая злокачественная опухоль; В-ОЛЛ (пациенты с морфологическим вариантом FAB L3 и иммунофенотипом зрелых В клеток); тяжелое сопутствующее заболевание, не позволяющее проводить химиотерапию по протоколу (болезнь Дауна, многочисленные пороки развития, порок сердца, болезни обмена веществ и др.); отклонения от протокола, не обусловленные побочными действиями лечения и/или осложнениями течения заболевания (редукция доз, замена терапевтических элементов); смерть до начала терапии по протоколу; отказ родителей от терапии по протоколу; отсутствие ремиссии на 56-й день от начала терапии индукции.
В табл. 1 представлены результаты анализа соответствия первичных пациентов вышеперечисленным требованиям.
Группы риска
С учетом прогностически значимых факторов риска пациенты были разделены на группы низкого и высокого риска. К неблагоприятным факторам, каждый из которых имел самостоятельное прогностическое значение, относились следующие: исходный уровень лейкоцитов ^ 25,0х109/л,
Таблица 1. Характеристика групп первичных пациентов
Показатели РЕСО ^ALL
Общее число первичных пациентов с ОЛЛ 233 241
Исключены из анализа:
Несоответствие критериям включения в исследование - 2
Смерть до начала терапии по протоколу - 1
Тяжелые сопутствующие заболевания 2 4
Отказ родителей от лечения 4 2
Изменения в терапии индукции 5 4
Неоправданный перевод в группу высокого риска 3 -
В-ОЛЛ 3 1
Серьезные отклонения от протокола 2 1
Перевод в другие клиники, не входящие в исследование - 2
Общее число пациентов, включенных в исследование 214 224
Примечание. Здесь и в табл. 2, 6: ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз.
первичное вовлечение средостения и ЦНС, иммунологический вариант ОЛЛ с Т-линейной направленностью дифференцировки, наличие филадельфийской хромосомы, отсутствие костномозговой ремиссии на 28-й день от начала терапии индукции.
В протоколе COALL-Санкт-Петербург-92 было введено
3 дополнительных критерия неблагоприятного прогноза: ОЛЛ с иммунологическим вариантом очень ранней В-линейной дифференцировки (про-В- или пре-пре-В-клеточный вариант), возраст пациента 10 лет и старше, наличие транслокации I (4; 11). Пациент относился к группе высокого риска при наличии хотя бы одного из вышеперечисленных критериев. Критерии стратификации пациентов на группы риска представлены в табл. 2.
Протокол РЕСО-92 (РЕСО)
Терапевтическая программа РЕСО-92 (РЕСО) была разработана в июне-августе 1992 г. Лечение в соответствии с протоколом проводилось до 01.01.1999. С целью снижения уровня токсических осложнений в оригинальный протокол COALL-92 были внесены модификации, адаптирующие эту лечебную программу для применения в условиях российских клиник. Важными отличиями от оригинального протокола были следующие:
• замена преднизолона на дексаметазон в фазе индукции ремиссии;
• уменьшение дозы L-аспарагиназы с 45 000 до 25 000 ЕД/м2 площади поверхности тела;
• отмена 6-меркаптопурина на этапе консолидации у пациентов группы высокого риска;
• отмена четвертого введения высокодозного метотрексата у больных группы высокого риска на этапе консолидации;
• уменьшение дозы цитарабина на этапе консолидации с 3 до 2 г/м2;
• укорочение реиндукции за счет исключения блоков терапии с использованием циклофосфана и цитозара;
• исключение интратекальных введений метотрексата у больных группы низкого риска в ходе поддерживающей терапии.
Общая продолжительность лечения в обеих группах риска составила 2 года и включала проведение интенсивной фазы в течение 4,5-6 мес с последующим переводом на поддерживающую терапию. Фаза интенсивной терапии состояла из 4 этапов: индукция, консолидация, этап профилактики нейролейкемии и реиндукция. На протяжении интенсивной фазы пациенты обеих групп риска получали по 10 интратекальных введений метотрексата. Этап профилактики нейролейкемии предусматривал
проведение у всех пациентов группы высокого риска краниального облучения в суммарной очаговой дозе 18 Гр. Поддерживающая терапия в обеих группах состояла из ежедневного приема 6-меркаптопурина и еженедельного приема метотрексата с обязательной коррекцией дозы в зависимости от уровня лейкоцитов.
Протокол COALL-Санкт-Петербург-92 (COALL)
Протокол COALL-Санкт-Петербург-92 (COALL) явился следующей версией протокола COALL-92. Лечение в соответствии с протоколом проводилось в период с 01.01.1999 по 01.01.2007 гг. В ней, в отличие от оригинального протокола COALL-92, были сохранены некоторые элементы терапии, показавшие свою эффективность в ходе применения протокола РЕСО-92:
• замена преднизолона на дексаметазон в фазе индукции ремиссии;
• уменьшение дозы L-аспарагиназы с 45 000 до 25 000 Ед/м2;
• уменьшение разовой дозы цитарабина на этапе консолидации с 3 до 2 г/м2.
В дизайн протокола COALL-Санкт-Петербург-92 по сравнению с РЕСО-92 были добавлены следующие терапевтические элементы:
• для пациентов группы низкого риска была усилена терапия реиндукции путем добавления циклофосфа-мида в дозе 900 мг/м2 и четырьмя последующими введениями цитарабина в дозе 90 мг/м2 на фоне недельного приема 6-меркаптопурина (по 100 мг/м2); кроме того, на этапе поддерживающей терапии была усилена пресимптоматическая терапия поражения ЦНС за счет дополнительных люмбальных пункций;
• лечение детей группы высокого риска на этапе консолидации было усилено дополнительным четвертым блоком с введением метотрексата (по 1 г/м2), этопози-да (по 165 мг/м2) и цитарабина (по 300 мг/м2) на фоне недельного приема 6-меркаптопурина (по 100 мг/м2); ежедневным приемом 6-меркаптопурина (по 100 мг/м2) в течение недели были усилены второе и третье введения высокодозового метотрексата. Этап реиндукции был удлинен за счет двух добавочных введений винкри-стина и адриабластина с L-аспарагиназой и дополнительного блока с циклофосфамидом и цитарабином;
• редуцированы показания к проведению профилактического краниального облучения, а также его доза: облучение черепа в суммарной очаговой дозе 12 Гр проводилось только детям с исходным гиперлейкоцитозом (^ 100х109/л) и Т-клеточным иммунофенотипом (при любом исходном уровне лейкоцитов);
Таблица 2. Стратификация пациентов на группы риска в зависимости от протокола
Факторы риска Низкий риск Высокий риск
РЕСО-92 COALL-С-Пб РЕСО-92 COALL-С-Пб
Инициальный лейкоцитоз < 25 000 < 25 000 ^ 25 000 ^ 25 000
Иммунофенотип поп-Т-ОЛЛ поп-Т-ОЛЛ Т-ОЛЛ Т-ОЛЛ и рге-рге-В-ОЛЛ
Возраст Не учитывался > 1 года, но < 10 лет Не учитывался » 10 лет
Поражение ЦНС Нет Нет Определяется Определяется
Вовлечение средостения Нет Нет Определяется Определяется
1 (4; 11) Не учитывался Нет Не учитывался Определяется
1 (9; 22) Нет Нет Определяется Определяется
Ремиссия на 28-й день от начала индукции Да Да Нет Нет
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 3
Оригинальная статья
• пациенты обеих групп риска, не подвергшиеся краниальному облучению, на этапе поддерживающей терапии получили по 6 люмбальных пункций (через 3, 6 и 9 мес от начала поддерживающей терапии, по 2 люмбальных пункции с промежутком 2 нед) с интратекальным введением метотрексата.
Общая длительность лечения в обеих группах риска также составила 2 года, из которых фаза интенсивной химиотерапии продолжалась 5,5-8 мес. На протяжении фазы интенсивной химиотерапии с целью профилактики нейролейкемии для пациентов обеих групп риска было предусмотрено 12 интратекальных введений метотрексата. Поддерживающая терапия в обеих группах риска была идентичной таковой на протоколе РЕСО, за исключением 6 дополнительных люмбальных пункций у необ-лученных больных.
Терапевтические планы протоколов РЕСО-92 и COALL-Санкт-Петербург-92 с характеристикой этапов интенсивной и поддерживающей терапии, а также особенностей ЦНС-направленного лечения суммированы и представлены в табл. 3-5.
Диагностика лейкозов
Диагноз ОЛЛ устанавливали до начала специфического лечения на основании международных критериев [2-4] с оценкой клинических данных, анализов периферической крови, результатов исследования костного мозга при наличии ^ 25% бластов, имеющих лимфоидную природу. Для верификации биологического варианта лейкемии использовали морфологическое, цитохимическое, иммунологическое, цитогенетическое и молекулярно-биологическое исследования мононуклеаров костного мозга.
В ходе иммунофенотипирования устанавливалась линейная принадлежность лейкемических бластов. ОЛЛ из клеток-предшественников В-клеточного ряда был диагностирован, если более 20% бластных клеток были положительны по Тс1Т, CD19 и HLA-DR (В-1 ОЛЛ), либо по ТСТ, CD10, CD19 и HLA-DR (В-11 ОЛЛ), либо по ТСТ, CD10, CD19, HLA-DR и цитоплазматическому ^М (В-Ш ОЛЛ). Т-клеточный ОЛЛ диагностировался, если регистрировалось более 20% бластных клеток, положительных по ТСТ, CD2, цитоплазматическому CD3 (CyCD3) и/или CD7. Транслокации I (9; 22) или филадельфийскую хромосому (РИ-хромосому) и I (4; 11) выявляли при цитогенетическом исследовании, а после внедрения в 1995 г. молекулярногенетического исследования — посредством обоих методов. Транслокацию I (12; 21) выявляли при помощи молекулярно-генетического исследования.
Определение событий
Поражение центральной нервной системы (ЦНС)
диагностировалось на основании исследования ликвора до начала специфического лечения при цитозе более
5 ядросодержащих клеток в 1 мкл цереброспинальной жидкости и наличии при этом лейкемических бластных клеток, либо при выявлении лейкемической инфильтрации головного мозга.
Костномозговая ремиссия считалась достигнутой при наличии в костномозговом пунктате < 5% бластных клеток, при полиморфной цитологической картине костного мозга, нормальном анализе крови и отсутствии экстра-медуллярных проявлений лейкемии.
Ранняя смерть или смерть в индукции определялась как летальный исход в течение преднизолоновой профазы и терапии индукции, до начала консолидации.
Смертью во время ремиссии считали смерть, наступившую по разным причинам после достижения костномозговой ремиссии.
Рефрактерными к терапии считались пациенты, не достигшие ремиссии на 56 день (после 2 блоков интенсивной химиотерапии для высокого риска); пациенты, не достигшие ремиссии по окончании этапа индукции (28 день), относились к категории позднего ответа на инициальную терапию.
Изолированный костномозговой рецидив регистрировался в случае появления 20% и более бластов в костном мозге после ранее достигнутой ремиссии без признаков экстрамедуллярной лейкемической инфильтрации. В случаях с доказанной экстрамедуллярной лейкемической инфильтрацией комбинированный костномозговой рецидив диагностировался при наличии более 5% лимфобластов в костном мозге.
Изолированный экстрамедуллярный рецидив диагностировался при наличии клинических экстрамедулляр-ных проявлений лейкемии и отсутствии лейкемической инфильтрации (< 5% лимфобластов) в костном мозге. Рецидив ЦНС был диагностирован в случае, по крайней мере, 5 лейкоцитов в 1 мкл ликвора и наличии лимфобластов. Тестикулярный рецидив устанавливался клинически, однако в случае одностороннего поражения проводилась биопсия контрлатерального яичка.
Вторая опухоль — развитие второго онкологического заболевания после окончания или на фоне химиотерапии по поводу ОЛЛ.
Пациент считался потерянным для наблюдения при
отсутствии информации о нем более года.
Критерии эффективности лечения
Первичным критерием эффективности проводимого лечения считали уровень выживаемости, для оценки которой по методу Каплана-Майера были построены кривые бессобытийной (EFS), безрецидивной (RFS) и общей (OS) выживаемости, а также число детей, находящихся в полной продолжительной ремиссии.
В качестве дополнительных критериев эффективности рассматривали уровень достижения полной ремиссии, количество летальных исходов до и после достижения полной ремиссии, число рецидивов.
Статистический анализ
Обработку полученных данных проводили с использованием программы STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc, США). Анализ выживаемости проведен с помощью кривых Каплана-Майера. Для сравнения кривых выживаемости использовался непараметрический Log-rank критерий. При сравнении групп пациентов по категориальным признакам использовался критерий х2 и точное вычисление значимости различий долей по методу углового преобразования Фишера. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Характеристика участников исследования
За период с 01.01.1993 по 01.01.2007 гг. в оба отделения поступило 474 первичных больных с ОЛЛ. На основании проведенного анализа соответствия критериям включения в исследование было включено 438 первичных пациентов с ОЛЛ (см. табл. 1).
Инициальные клинические характеристики пациентов детально представлены в табл. 6. Статистически значимых
Протокол РЕСО-92 COALL-C-Петербург
Группа риска Низкий Высокий Низкий Высокий
Препарат Доза/м2 Путь; неделя Доза/м2 Путь; неделя Доза/м2 Путь; неделя Доза/м2 Путь; неделя
Индукция Индукция
Преднизолон 60 мг РО ежедневно; (-1) 60 мг РО ежедневно; (-1)
Дексаметазон 6 мг РО ежедневно; 1-4 6 мг РО ежедневно; 1-4 6 мг РО ежедневно; 1-4 6 мг РО ежедневно; 1-4
Винкристин 1,5 мг в/в еженедельно №4; 1-4 1,5 мг в/в еженедельно №4; 1-4 1,5 мг в/в еженедельно №4; 1-4 1,5 мг в/в еженедельно №4; 1-4
Даунорубицин 36 мг в/в еженедельно №4; 1-4 36 мг в/в еженедельно №4; 1-4 36 мг в/в еженедельно №4; 1-4 36 мг в/в еженедельно №4; 1-4
Ранняя интенсификация Консолидация Консолидация
Меркаптопурин 100 мг РО ежедневно; 5, 7, 9 Не применялся 100 мг РО ежедневно; 5, 7,12 100 мг РО ежедневно; 7, 9, 11
НЮМТХ 1000 мг в/в за 24 ч. №3; 5, 7, 9 1000 мг2 в/в за 24 ч. №3; 5 7, 9 1000 мг в/в за 24 ч. №3; 5, 7, 12 1000 мг в/в за 24 ч. №4; 5, 7, 9,11
Ьаспарагиназа 25 ООО ЕД в/в №4; 5, 7, 9, 11 25 ООО ЕД в/в №5; 5, 7, 9, 11, 14 25 ООО ЕД в/в №3; 5, 9, 12 25 ООО ЕД в/в №4; 5, 7, 13, 16
Цитарабин 300 мг в/в №1; 7 300 мг в/в №2; 9,11
УМ-26 165 мг в/в №1; 7 165 мг в/в №2; 9,11
Циклофосфамид 1000 мг в/в №2; 5, 7 900 мг в/в №2; 5, 7
НЮАга-С 8000 мг в/в №1; 11 8000 мг в/в №2; 11,14 8000 мг в/в №1; 9 8000 мг в/в №2; 13,16
Пресимптоматическая терапия ЦНС Пресимптоматическая терапия ЦНС
Меркаптопурин 50 мг РО ежедневно; 14-17 50 мг РО ежедневно; 15-20 50 мг РО ежедневно; 14-17 50 мг РО ежедневно; 19-22
Метотрексат Возр. э/л еженедельно; №4 Возр. э/л еженедельно; №4 Возр. э/л еженедельно; №4 Возр. э/л еженедельно; №4
Отсроченная интенсификация Реиндукция Реиндукция
Меркаптопурин 100 мг РО ежедневно; 20 100 мг РО ежедневно; 28, 30
Ьаспарагиназа 25 ООО ЕД в/в №1; 19 25 ООО ЕД в/в №2; 22, 25 25 ООО ЕД в/в №1; 19 25 ООО ЕД в/в №2; 24, 27
Доксорубицин 30 мг в/в №2; 18, 19 30 мг в/в №4; 21, 22, 24, 25 30 мг в/в №2; 18, 19 30 мг в/в №4; 23, 24, 26, 27
Дексаметазон 6 мг РО ежедневно; 18 10 мг РО ежедневно; 21, 24 10 мг РО ежедневно; 18 10 мг РО ежедневно; 23, 26
Винкристин 1,5 мг в/в №2; 18, 19 1,5 мг в/в №4; 21, 22, 24, 25 1,5 мг в/в №2; 18, 19 1,5 мг в/в №4; 23, 24, 26, 27
Цитарабин 90 мг в/в 1 блок по 4 дня; 20 90 мг в/в 2 блока по 4 д.; 28, 30
Циклофосфамид 900 мг в/в №1; 20 900 мг в/в №2; 28, 30
Примечание. РО — прием препарата per os, в/в — внутривенное введение препарата.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 3
W
Оригинальная статья
Таблица 4. Профилактика нейролейкемии в зависимости от протокола лечения
Протокол РЕСО-92 COALL-С-Петербург-92
Интратекальная терапия
Этап лечения N Режим введения N Режим введения
Индукция 1 День 1, метотрексат 1 День 1, метотрексат
Интенсивная фаза 9 Метотрексат, недели: низкий риск: 5, 7, 9, 14, 15, 16, 17, 18, 20 высокий риск: 5, 7, 9, 17, 18, 19, 20, 21, 24 11 Метотрексат, недели: низкий риск: 5, 7, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 22 высокий риск: 5, 7, 9, 11, 19, 20, 21, 22, 23, 26, 28
Поддерживающая терапия 0 - 6 По 2 введения метотрексата і.№. через 3, 6 и 9 мес от начала поддерживающей терапии
Всего 10 - 18 -
Краниальное облучение
18 Гр (41% больных) 12 Гр (25% больных)
Таблица 5. Поддерживающая терапия в протоколах РЕСО-92 и COALL-С-Петербург-92
38
Препарат РЕСО-92 COALL-С-Петербург-92
Доза/м2 (путь введения, кратность)
Меркаптопурин 60 мг (РО, ежедневно) 50 мг (РО, ежедневно)
Метотрексат 25 мг (РО, еженедельно) 20 мг (РО, еженедельно)
Таблица 6. Исходная характеристика групп пациентов
Показатели PECO-92 (п = 214), абс. (%) COALL-92 (п = 224), абс. (%) Р
Возраст:
< 1 года 2 (0,9) 6 (2,7) 0,105
1-9 лет 167 (78,0) 160 (71,3) 0,102
» 10 лет 45 (21,1) 58 (26,0) 0,240
Мальчики 141 (66,0) 125 (56,0) 0,032
Лейкоциты, Х109/л:
< 25,0 153 (71,5) 149 (66,5) 0,260
25,0-49,9 21 (9,8) 29 (13,0) 0,290
50,0-99,9 19 (8,9) 25 (11,1) 0,450
^ 100 21 (9,8) 21 (9,4) 0,890
Вовлечение ЦНС 6 (2,9) 10 (4,5) 0,380
Вовлечение средостения 39 (18,0) 20 (9,0) 0,005
Размеры печени, см:
0-1 24 (11,0) 63 (28,0) 0,001
1-2 49 (23,0) 47 (21,0) 1,000
2-3 48 (22,0) 36 (16,0) 0,990
^ 4 93 (44,0) 78 (35,0) 0,054
Размеры селезенки, см:
0-1 90 (42,0) 118 (53,0) 0,021
1-2 18 (8,0) 23 (10,0) 0,470
2-3 21 (10,0) 25 (11,0) 0,740
^ 4 85 (40,0) 58 (26,0) 0,002
Иммунофенотип:
нет данных 27 (13,0) 5 (2,1) 0,001
В-линейный ОЛЛ 144 (67,0) 188 (84,0) 0,001
Т-линейный ОЛЛ 43 (20,0) 31 (13,9) 0,089
Цитогенетика:
нет данных 146 (68,0) 7 (3,0) 0,001
обследовано 68 (32,0) 217 (97,0) 0,001
1 (9; 22) 6 (8,8) 2 (0,9) 0,001
1 (4; 11) 2 (2,9) 4 (1,8) 0,180
1 (12; 21) 0 38 (17,5) 0,001
1 (1; 19) 1 (1,5) 3 (1,4) 0,930
Примечание. ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз.
различий по возрасту, уровню лейкоцитоза, гепатомега-лии и исходному вовлечению ЦНС на момент постановки диагноза между больными, получившими терапию по протоколам РЕСО и COALL, обнаружено не было. Вместе с тем в группе больных, лечившихся по программе РЕСО, было больше детей мужского пола (р = 0,032) с инициальным вовлечением лимфатических узлов средостения (р = 0,005) и спленомегалией > 4 см (р = 0,002). Иммунофенотипирование мононуклеаров костного мозга выполнено у 87% пациентов в группе РЕСО и 98% пациентов в группе COALL. Анализ распределения больных по иммунологическому варианту бластной популяции показал, что 67% детей в группе РЕСО и 84% в группе COALL имели В-линейный иммунофенотип (р < 0,001). Одинаковым в сравниваемых группах было и число больных с Т-клеточным иммунофенотипом (20 и 13%, соответственно; р = 0,089). И это при более высокой доле пациентов с инициальным вовлечением лимфатических узлов средостения в группе РЕСО.
Корректно оценить распределение больных по цитогенетическим признакам не представлялось возможным, поскольку на раннем этапе внедрения в клиническую практику программной терапии ОЛЛ отсутствовала возможность проведения полноценного цитогенетического анализа бластного клона. В частности, цитогенетическое исследование не было проведено или оказалось не информативным у 146 (68%) пациентов группы РЕСО. Среди больных с известными результатами цитогенетического анализа филадельфийская хромосома была обнаружена в 8,8% случаях. На более позднем этапе цитогенетические и молекулярно-генетические методы стали частью рутинного обследования детей на момент установления диагноза. В группе COALL обследование выполнено у 217 (97%) пациентов. Филадельфийская хромосома обнаружена только у 2 больных (0,9%).
На основании критериев стратификации 89 (42%) пациентов на протоколе РЕСО и 114 (51%) пациентов на про-
токоле COALL были отнесены к группе высокого риска (р = 0,051).
Результаты лечения
Результаты лечения представлены в табл. 7. На момент проведения анализа в полной продолжительной ремиссии находился 121 (56,5%) пациент, лечившийся по протоколу РЕСО, и 157 (70,1%) пациентов, пролеченных по протоколу СОЛИ (р = 0,004). Вероятность бессобытийной выживаемости (pEFS) составила 60% на протоколе РЕСО-92 и 70% — на протоколе СОЛИ (р^-гапк = 0,048). Статистически значимыми оказались различия между протоколами РЕСО и СОЛИ в отношении безрецидивной выживаемости (рRFS 65 против 74%; р|с^-гапк = 0,002). Показатель общей выживаемости в сравниваемых группах не различался (pOS 70 и 78%, соответственно; р^-гапк = 0,079). Кривые выживаемости представлены на рис. 1 и 2.
Летальность на этапе индукционной терапии составила 3,3% при использовании протокола РЕСО и 1,3% — протокола СОALL (р = 0,160). Среди причин «ранней летальности» были установлены геморрагические (в 1 случае на протоколе РЕСО и в 2 — на протоколе COALL) и инфекционные осложнения (в 3 случаях на протоколе РЕСО), энцефалопатия вследствие лейкостаза при гиперлейкоцитозе (в 1 случае на протоколе COALL), прогрессирование основного заболевания (нарастание бластного лейкоцитоза), несмотря на проводимую химиотерапию (в 3 случаях на протоколе РЕСО).
Часть пациентов погибла после достижения ремиссии на разных этапах терапии. Летальность в ремиссии при использовании протоколов РЕСО и СОALL не различалась (р = 0,450). Основной причиной смерти в полной ремиссии являлись тяжелые инфекционные осложнения (в 5 из 5 случаев при реализации протокола РЕСО и в 5 из 7 — протокола COALL).
Таблица 7. Результаты лечения по протоколам РЕСО-92 и СОА1_1_-С-Петербург-92
РЕСО-92 (п = 214), абс. (%) СОALL-92 (п = 224), абс. (%) Р
Смерть в индукции 7 (3,3) 3 (1,3) 0,160
Поздний ответ 11 (5,1) 2 (0,9) 0,005
Костномозговая ремиссия 207 (96,7) 221 (98,7) 0,160
Смерть в ремиссии 9 (4,2) 13 (5,8) 0,450
Рецидивы Всего 68 (31,8) 44 (19,6) 0,003
КМ 43 (20,1) 27 (12,1) 0,022
ЦНС 6 (2,8) 3 (1,3) 0,270
Яички 4 (1,9) 2 (0,9) 0,360
Другие 2 (0,9) 1 (0,4) 0,520
КМ и ЦНС 2 (0,9) 6 (2,7) 0,150
КМ и яички 10 (4,7) 3 (1,3) 0,030
КМ и другое 1 (0,5) 2 (0,9) 0,620
Вторичная опухоль 0 1 (0,4) 0,190
Полная ремиссия 121 (56,5) 157 (70,1) 0,004
Потеряны для наблюдения 9 (4,2) 9 (4,0) 0,930
Примечание. КМ — костный мозг; pEFS — вероятность бессобытийной выживаемости; рОв — вероятность общей выживаемости.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 3
Рис. 1. Бессобытийная выживаемость (pEPS) больных в сравниваемых группах
Длительность наблюдения, годы
Рис. 2. Общая выживаемость (pOS) больных в сравниваемых группах
Длительность наблюдения, годы
К
-А
Н
Л
н
и
ОС
-А
Л
а
о
Рис. 3. Кумулятивная частота развития рецидива лейкоза у больных в сравниваемых группах
Длительность наблюдения, годы
Рис. 4. Кумулятивная частота развития рецидива опухоли ЦНС у больных в сравниваемых группах
Длительность наблюдения, годы
40
В группе РЕСО установлен высокий процент пациентов с отсутствием костномозговой ремиссии по завершении терапии индукции (поздний ответ). Среди пациентов группы СОА__ к категории позднего ответа на инициальную терапию было отнесено только 2 пациента (р = 0,005). Несмотря на большее число больных с поздним ответом на индукционную терапию на протоколе РЕСО, после этапа начальной терапии, включавшего индукцию и 2 блока консолидации, костномозговой ремиссии удалось достичь у подавляющего большинства пациентов на обоих протоколах (р = 0,160). Тем не менее, на более поздних этапах наблюдения у всех пациентов с поздним ответом на терапию индукции развились рецидивы заболевания.
Уровень рецидивов значимо различался при реализации протоколов РЕСО и СОА__ (р = 0,003). Кумулятивный риск развития рецидива составил в группе РЕСО 32,6%, в группе СОА__ — 21,9% (р = 0,027) (рис. 3). Отмечено статистически значимое снижение частоты рецидивов в обеих группах риска: в группе низкого риска уровень
рецидивов сократился в 2 раза (с 27,2% при лечении на основе протокола РЕСО до 13,6% — протокола COALL; р = 0,008), в группе высокого риска — в 1,5 раза (с 38,2% при реализации протокола РЕСО до 25,4% — протокола COALL; р = 0,050). При анализе распределения рецидивов по локализации показано, что кумулятивный риск развития изолированного ЦНС рецидива через 10 лет (рис. 4) достоверно не различался и составил в группе РЕСО 2,87%, в группе COALL — 1,35% (р = 0,340). Уменьшение пропорции детей, подвергшихся краниальному облучению, наряду с усилением ЦНС-направленной терапии по протоколу COALL, не отразилось на уровне рецидивов с вовлечением ЦНС.
ОБСУЖДЕНИЕ
Переход к новой концепции терапии ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге был связан с внедрением в клиническую практику отделений онкологии-гематологии немецкого протокола СOALL. В 1992 г., с учетом результатов ранее проведенных кооперативной группой COALL исследований
(COЛLL-82, COЛLL-85, COЛLL-89) [5-7], был разработан специальный протокол для Санкт-Петербурга — РЕСО-92. Основная задача нового протокола состояла в том, чтобы при сохранении терапевтической эффективности протокола COALL-92 свести к минимуму уровень токсических и инфекционных осложнений. Для этого в оригинальный протокол были внесены модификации, которые, в первую очередь, касались тех элементов химиотерапии, эффективность которых не была доказана в рандомизированных исследованиях (уменьшение разовых доз L-аспарагиназы с 45 000 до 25 000 ЕД/м2 и цитарабина с 3,0 до 2,0 г/м2).
Терапевтическая стратегия протокола COALL предполагала проведение компактной фазы интенсивной химиотерапии в течение 5,5-8 мес с использованием прерывистых курсов химиопрепаратов в высоких дозах с последующим переходом на поддерживающую терапию до исполнения 2 лет от начала лечения.
Анализ результатов лечения по протоколу РЕСО, а также улучшение качества ранней диагностики осложнений и совершенствование сопроводительной терапии позволили в январе 1999 г. осуществить переход на протокол COALL-Санкт-Петербург-92, более приближенный к оригиналу.
При сопоставлении инициальных клинико-лабораторных характеристик пациентов, лечившихся по протоколам РЕСО и COALL, достоверных различий по возрасту, инициальному лейкоцитозу, гепатомегалии и исходному вовлечению ЦНС не обнаружено. Выявлены различия в отношение преобладания в группе лечившихся по протоколу РЕСО мальчиков, пациентов с инициальным вовлечением средостения и значимой спленомегалией. Следует подчеркнуть, что из признаков, по которым имелись значимые различия, к прогностическим факторам, на основании которых производилась стратификация пациентов на группы риска, относилось только инициальное вовлечение средостения, поскольку последнее являлось косвенным признаком Т-клеточного ОЛЛ. Тем не менее, иммунофенотипирование мононуклеаров костного мозга не выявило статистически значимого различия между группами РЕСО- и COALL-протоколов лечения по числу пациентов с Т-клеточным иммунофенотипом. Таким образом, между анализируемыми группами пациентов различий в отношении признаков, определяющих неблагоприятный прогноз, выявлено не было.
Анализ результатов лечения по протоколу РЕСО-92 продемонстрировал статистически значимое улучшение показателей выживаемости по сравнению с историческим контролем [8]. Однако, наряду с этим была зарегистрирована высокая, по сравнению с публикуемыми данными (в том числе и с данными немецкой группы COALL), постиндукционная летальность. Основные причины ранней и ремиссионной летальности были связаны с реализацией токсичности высокодозной химиотерапии [9].
Второй проблемой, оказавшей существенное влияние на результаты лечения по протоколу РЕСО, стала чрезвычайно высокая частота рецидивов в обеих группах риска. Наиболее вероятными причинами рецидивов оказались модификации постиндукционной терапии в протоколе РЕСО по сравнению с оригинальным протоколом COALL-92: исключение 4-го введения высокодоз-ного метотрексата и приема 6-меркаптопурина на этапе консолидации у пациентов группы высокого риска, укорочение реиндукции в обеих группах риска и исклю-
чение интратекальной терапии на этапе поддерживающего лечения у необлученных больных. Возможное влияние могло быть оказано длительными паузами между введениями L-аспарагиназы и непродолжительной экспозицией 6-меркаптопурином в постиндукционной терапии.
При анализе результатов лечения по протоколу COALL-С-Петербург-92 отмечено сокращение числа рецидивов в группе низкого риска в 2 раза, а в группе высокого риска — в 1,5. Достигнуто существенное снижение числа рецидивов у мальчиков, уменьшение рецидивов с изолированным вовлечением ЦНС, а также изолированных и комбинированных тестикулярных рецидивов.
Тем не менее, значимой проблемой лечения по протоколу COALL-С-Петербург-92, несмотря на совершенствование сопроводительного лечения, остался уровень постремиссионной летальности, обусловленный высокой токсичностью этапа интенсивной химиотерапии. Основные токсические осложнения были опосредованы эпителиотропностью и миелодепрес-сивным эффектом высокодозного метотрексата, что приводило к нарушению целостности биологических барьеров и реализации системной инфекции на фоне агранулоцитоза.
Сравнение дизайнов протоколов РЕСО и COALL и суммарных доз полученных химиопрепаратов продемонстрировало, что в группе высокого риска протокола COALL по сравнению с высоким риском протокола РЕСО имелось 3 значимых различия: увеличение суммарной дозы циклофосфамида и цитозара за счет усиления реиндукции, однократное дополнительное введение высоких доз метотрексата на этапе консолидации и существенное увеличение суммарной дозы 6-меркап-топурина за счет внедрения его на этапе ранней постиндукционной терапии. Помимо этого, в терапевтические планы пациентов обеих групп риска при лечении по протоколу COALL были введены одинаковые элементы: замена L-аспарагиназы на комбинацию препаратов Цитозар + Вумон на этапе консолидации и дополнительные введения циклофосфамида и Цитозара на этапе реиндукции, а также усиление ЦНС-направленной терапии за счет 6 дополнительных интратекальных введений метотрексата на этапе поддерживающей терапии у необлученных пациентов.
При сопоставлении результатов терапии по протоколам РЕС0-C0ALL можно отметить следующие особенности:
1) усиление реиндукции и ЦНС-направленной терапии при реализации протокола C0ALL-С-Петербург-92 в группе низкого риска, с одной стороны, способствовало снижению числа рецидивов, однако не привело к достоверному улучшению результатов терапии ни в отношении EFS, ни в отношении 0S. При этом пациенты группы низкого риска на обоих протоколах начинали терапию 6-меркаптопурином сразу же по достижении ремиссии;
2) в группе высокого риска повышение интенсивности терапии консолидации-реиндукции достоверно улучшило показатели ОБ и ЕЕБ.
Изменения постиндукционной терапии для пациентов группы высокого риска протокола C0ALL по сравнению с протоколом РЕСО, помимо общих с пациентами группы низкого риска (усиление реиндукции и ЦНС-направленной терапии на этапе поддерживающего лечения), характеризовались ранним началом введе-
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 3
Оригинальная статья
ния 6-меркаптопурина и одним дополнительным введением высокодозного метотрексата. Таким образом, можно предположить, что одним из наиболее значимых факторов, способствовавших улучшению результатов лечения по протоколу COALL-С-Петербург-92, послужило применение 6-меркаптопурина в раннем постиндукционном периоде. Подобное предположение согласуется с данными проф. Гюнтера Хенце о влиянии раннего назначения 6-меркаптопурина на отдаленные результаты лечения по протоколу ALL-BFM 83 и данными группы BFM [10].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
С августа 2008 г. петербургские детские клиники гематологии/онкологии вошли в состав общероссийской кооперативной группы по лечению ОЛЛ у детей и перешли к терапии в соответствии с протоколом ОЛЛ-Москва-Берлин-2008. Планируется продолжение наблюдения за группой пациентов, лечившихся по протоколу СОALL, чтобы иметь возможность сравнивать эффективность лечения на разных протоколах, а также отслеживать отдаленные эффекты проведенной программной химиотерапии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Алексеев Н. А., Воронцов И. М. Лейкозы у детей. — Л.: Медицина, 1988. — 248 с.
2. Bennett J., Catovsky D., Daniel M. et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group // Br. J. Haematol. — 1976; 33: 451-458.
3. Bene M., Castoldi G., Knapp W. et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) // Leukemia. — 1995; 9 (10): 1783-1786.
4. ISCN: An International System Human Cytogenetic Nomenclature (2005)/Editors: L. G. Shaffer, N. Tommerup. — Basel, Switzerland: Karger, 2005.
5. Harms D. O., Janka-Schaub G. E. Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia (COALL): long-term follow-up of trials 82, 85, 89 and 92 // Leukemia. — 2000; 14 (12): 2234-2239.
6. Jurgens H., Janka G., Ibrahim M. et al. Prognostic significance of exposure to intermediate-dose methotrexate in children with
standard risk ALL: the COALL 82/85 experience // Hamatol. Bluttransfus. — 1992; 34: 338-342.
7. Janka-Schaub G. E., Harms D., Goebel U. et al. Randomized comparison of rational chemotherapy in high-risk acute lymphoblastic leukaemia of childhood — follow up after 9 years // Eur. J. Pediatr. — 1996; 155: 640-648.
8. Бойченко Э. Г. Программная полихимиотерапия острого лимфобластного лейкоза у детей (протокол РЕСО-92). Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 2003. — 23 с.
9. Лившиц М. С. Влияние постцитостатических лейко-нейтро-пений и обусловленных ими инфекционных осложнений на результаты лечения детского острого лимфобластного лейкоза (протокол PECO-92). Автореф. дис. . канд. мед. наук. — СПб., 2005. — 24 с.
10. Schrappe M., Reiter A., Zimmermann M. et al. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995 // Leukemia. — 2000; 14: 2205-2222.
Из истории медицины
Сунь Сымяо (581-682)
Записи о чудодейственной помощи
900 лет назад в Китае вышла в свет медицинская энциклопедия «Шень-цзы цзунь лу» в 200-х томах! Труд привлекает внимание современников не только колоссальным объемом информации по описанию лекарственных растений,
но и тем, что императорская медицинская энциклопедия явилась фундаментальным трудом по традиционной китайской медицине, содержащей, по меньшей мере, 10 тысяч рецептов!
Энциклопедия «Обобщенные записи о чудодейственной помощи» — именно так с китайского переводится название «Шень-цзы цзунь лу» не единственная в своем роде. Учение о лекарствах является основополагающим в традиционной китайской медицине. Лекарства эти включают в себя ингридиенты растительного, животного и минерального происхождения.
Основоположником лечения заболеваний лекарствами традиционной китайской медицины считается легендарный правитель Китая, император Шень Нун. Человек, прозванный «Мудрецом медицины», специально рассылал людей в «разные концы Земли» в поисках лекарственных растений, камней и минералов. Легенда гласит, что Шень Нун на себе испытывал действие всех лекарств. Во время правления Шень Нуна было написано самое древнее из известных ныне медицинских произведений Китая «Шень Нун Бэнь Цао Цзин» — «Канон травоведения Священного
Земледельца». В старейшую в мире фармакопею вошло описание 365 лекарственных средств. Первоначальный вариант книги был утерян.
Сохранившиеся до наших дней издания относятся ко времени правления династии Мин (1368-1644 гг.) и Цинн (1644-1911 гг.) и являются «исправленными, дополненными и систематизированными» последующими поколениями врачей. В них обобщены сведения о токсичности, сочетании лекарств, изложены элементарные основы фармакологии. Наиболее знаковым моментом времени правления династий Вэй (220-265 гг.) и Цзинь (265-420 гг.), когда «книги предавались огню и из тысячи не оставалось и одной», следует признать написание Тао Хун Цзинем (456-536 гг.) книги «Бэнь Цао Цзин Цзи Чжу» (Сводный комментарий к «Канону травоведения Священного земледельца»). Книга обладала высоким для своего времени образовательным уровнем. Была расширена классификация лекарств по их происхождению, направленности и естественным свойствам.
Продолжение см. на стр. 79
