CC BY
31
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С
ЦЕПЭГИНТЕРФЕРОНОМ АЛЬФА-2Ь В КОМБИНАЦИИ С РИБАВИРИНОМ
Е.А. Климова1, Н.Д. Ющук1, О.О. Знойко1, С.Л. Максимов1, М.В. Маевская2, С.Н. Кижло3, Н.А. Петроченкова4, Ф.И. Нагимова5, Ю.Н. Линькова 6
1 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
2 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
3 Санкт-Петербургский центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями
4 ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России
5 Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИДом
и инфекционными заболеваниями Минздрава Республики Татарстан, Казань
6 ЗАО «БИОКАД», Санкт-Петербург
Цель исследования. Сравнительное изучение эффективности и безопасности применения препарата Альгерон в дозах 1,5 и 2,0 мкг/кг и препарата ПегИнтрон в сочетании с рибавирином в рамках комбинированной терапии хронического гепатита С (ХГС) с последующим определением терапевтической дозы Альгерона.
Материал и методы. В исследование были включены 150 ранее не применявших для лечения ХГС препараты интерферона взрослых пациентов (все генотипы), рандомизированных в 3 группы терапии. В 2 основных группах участники получали Альгерон в дозе 1,5 или 2,0 мкг/кг 1 раз в нед в комбинации с рибавирином (800-1400 мг/сут), в группе активного контроля - ПегИнтрон 1,5 мкг/кг 1 раз в нед в комбинации с рибавирином (8001400 мг/сут).
Результаты. Сравнительный анализ частоты достижения вирусологических ответов после 4-й и 12-й нед терапии, ответа на момент окончания терапии, биохимического ответа в группах не выявил статистически достоверных различий между ними. Быстрый вирусологический ответ (БВО) зарегистрирован в 64 и 56% случаев в группах пациентов, получавших соответственно 1,5 и 2,0 мкг/кг Альгерона, в группе ПегИнтрона - в 66%
(mITT-анализ, p>0,05). Частота достижения раннего вирусологического ответа (РВО) к 12-й неделе в группах Альгерона (независимо от назначенной дозы - 1,5 или 2,0 мкг/кг) составила 94%, в группе сравнения (ПегИнтрон) - 88% (p>0,05). Непосредственный вирусологический ответ (НВО) на момент окончания терапии среди пациентов, получавших Альгерон в дозе 1,5 мкг/кг, зарегистрирован в 84% случаев; в группе больных, применявших Альгерон в дозе 2,0 мкг/кг, - в 88%; в группе сравнения - в 76%. Анализ частоты наличия БВО, РВО, НВО в зависимости от генотипа вируса гепатита С также не выявил статистических отличий между группами. Профиль безопасности использования Альгерона был аналогичен таковому у ПегИнтрона. Комплексная оценка показателей эффективности и безопасности позволила сделать вывод об оптимальной терапевтической дозе Альгерона, равной 1,5 мкг/кг/нед.
Выводы. Результаты исследования свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности Альгерона в подавлении репродукции вируса гепатита С и позволяют рекомендовать его использование у ранее не леченных пациентов с ХГС в дозе 1,5 мкг/кг/нед в течение 24-48 нед в зависимости от генотипа HCV.
Ключевые слова:
хронический гепатит С, лечение, цепэгинтерферон альфа-2^ Альгерон
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №3 2013
97
Antiviral therapy of chronic hepatitis C with cepeginterferon alfa-2b in combination with ribavirin
E.A. Klimova1, N.D. Yushchuk1, O.O. Znoyko1, S.L. Maximov1, M.V. Maevskaya2, S.N. Kizhlo3, N.A. Petrochenkova4, F.I. Nagimova5, Yu.N. Linkova6
1 Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov 2 The First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov 3 Health Department «Center for Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases», Saint-Petersburg
4 Smolensk State Medical Academy 5 National Center for the Prevention and Control of AIDS and infectious diseases, Kazan
6 BIOCAD, Saint-Petersburg
#
Aim of the study. To compare efficacy and safety of Algeron 1,5 and 2,0 pg/kg with PegIntron in combination with ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C and to determine therapeutic dose of Algeron.
Materials and Methods. 150 adult treatment-naive patients with HCV (all genotypes) were randomized into 3 groups. In the two main groups the patients received Algeron in the dosage of 1,5 or 2,0 pg/kg/week, in the active control group -PegIntron 1,5 pg/kg/week in combination with ribavirin (800-1400 mg/day).
Results. Comparative analysis of virologic response rate after 4th and 12th weeks of the therapy, end-of-treatment response, and biochemical response did not show any statistically significant differences between the groups. RVR was observed in 64 and 56% of patients receiving Algeron 1,5 and 2,0 pg/kg, respectively, in the PegIntron group - in 66% (mITT-analysis, p>0,05). The frequen-
cy of EVR in Algeron groups after 12 weeks of treatment (regardless of a dose - 1,5 or 2,0 pg/kg) was 94%, in the reference group (PegIntron) -88% (p>0,05). EOT amount patients receiving Algeron at a dose 1,5 pg/kg was observed in 84%; at a dose 2,0 pg/kg - in 88%; in the reference group -in 76%. RVR, EVR and EOT rate analysis according to HCV genotype also did not show statistically significant differences between the groups. Safety profiles of Algeron and PegIntron were similar. The complex assessment of the efficacy and safety allowed to make the conclusion about the optimal therapeutic dose of Algeron, equal to 1,5 pg/kg/week.
Conclusions. Results of the study provide evidence of the high efficacy and safety of Algeron for suppression of HCV replication and make it possible to recommend Algeron 1,5 pg/kg weekly in combination with ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in treatment-naive patients for 24-48 weeks depending on the HCV genotype.
Key words:
chronic hepatitis C, treatment, cepeginterferon alfa-2b, Algeron
Хронические заболевания печени, обусловленные НСТ-инфекцией, представляют собой одну из актуальных проблем современной гепатологии. Высокий потенциал хронизации (до 85%) обусловливает наличие большого количества пациентов со стабильно высоким риском фибротических изменений в печени. Длительное наблюдение за больными хроническим гепатитом С (ХГС) показало, что их смертность обусловлена развитием цирроза печени и связанными с ним осложнениями либо гепатоцел-люлярной карциномы [11]. Частота возникновения цирроза печени НСТ-этиологии находится в прямой корреляции с давностью хронического процесса в печени: по прошествии 10 лет цирроз печени обнаруживается у 5-10% больных ХГС, через 20-30 лет - у 20-25% пациентов. Среди пациентов с ХГС риск возникновения гепатоцеллюлярного рака в 17 раз превышает таковой в общей популяции [6, 7, 13].
Эрадикация вируса гепатита С посредством использования комбинированной терапии пегилированными интер-феронами и рибавирином позволяет достичь главной цели противовирусного лечения - увеличения продолжительности жизни за счет снижения прогрессирования заболевания печени до стадии цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [3, 12]. Согласно общепризнанным стандартам, терапией первой линии ХГС является использование пегили-
98
рованного интерферона альфа в сочетании с рибавирином [5]. Пегилирование молекулы интерферона является одним из направлений повышения эффективности проводимой терапии, позволяя увеличить время полувыведения, снизить колебания концентраций интерферона в крови, уменьшить иммуногенность и токсичность препарата при одновременном повышении активности in vivo за счет более высокой физической стабильности и устойчивости к протеолитиче-ской деградации [4].
Высокая востребованность в препаратах пегилирован-ного интерферона альфа в терапии хронических вирусных гепатитов стала предпосылкой для разработки биотехнологической компанией «БИОКАД» нового лекарственного средства данного класса. Препарат Альгерон имеет оригинальную структуру молекулы и состоит из одного позиционного изомера пегилированного интерферона альфа, к которому присоединен полиэтиленгликоль с молекулярной массой 20 кДа в области N-концевого цистеина. В соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ, инновационной молекуле присвоено международное непатентованное наименование цепэгинтерферон альфа-2Ь.
Альгерон прошел полный спектр исследований, необходимых для разработки оригинального биотехнологического препарата, включая исследования физико-химических
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
и иммунобиологических свойств, фармакокинетики, общей токсичности, местно-раздражающего действия, аллергизиру-ющей и мутагенной активности. Клинические исследования Альгерона ранних фаз позволили определить диапазон предполагаемых терапевтических доз препарата, а также изучить его фармакокинетические и фармакодинамические свойства. Это позволило приступить к изучению эффективности и безопасности препарата в условиях II-III фазы клинического исследования с применением стандартной схемы терапии ХГС.
Цели исследования:
1. Изучение эффективности и безопасности применения препарата Альгерон в дозах 1,5 и 2,0 мкг/кг/нед в комбинации с рибавирином в терапии ХГС.
2. Определение оптимальной терапевтической дозы Альгерона в терапии ХГС в комбинации с рибавирином.
3. Сравнение эффективности и безопасности препарата Альгерон в дозах 1,5 и 2,0 мкг/кг/нед и препарата ПегИнтрон в рамках комбинированной терапии ХГС.
Материал и методы
В исследование были включены 150 взрослых ранее не леченных препаратами интерферонов пациентов с ХГС и компенсированной функцией печени. Критериями исключения из исследования являлись стандартные противопоказания для проведения комбинированной противовирусной терапии рибавирином и препаратами пэгинтерферона, а также коинфицирование вирусом гепатита В, ВИЧ, тяжелые коморбидные состояния, актуальная алкогольная или наркотическая зависимость. С целью равномерного распределения пациентов в группах по основным предикторным признакам успешности терапии ХГС выполнялась стратификация больных по 4 признакам: возрасту, полу, генотипу HCV и вирусной нагрузке. Больных, включенных в исследование, рандомизи-ровали методом случайных чисел внутри каждой страты для обеспечения равнозначности по количеству пациентов с теми или иными вышеперечисленными признаками.
В 1-ю основную группу (n=50) включали пациентов, которые получали Альгерон в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю, подкожно, в комбинации с ежедневным приемом рибави-рина (Ребетол) перорально, в суточной дозе 800-1400 мг.
Во 2-ю основную группу (n=50) включали пациентов, которые получали Альгерон в дозе 2,0 мкг/кг 1 раз в неделю, подкожно, в комбинации с ежедневным приемом рибави-рина (Ребетол) перорально, в суточной дозе 800-1400 мг.
В 3-ю группу (сравнения) (n=50) вошли пациенты, которые получали препарат сравнения - ПегИнтрон в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю, подкожно, также в комбинации с ежедневным приемом рибавирина (Ребетол) перорально, в суточной дозе 800-1400 мг.
После 12 нед лечения оценивали эффективность терапии (частота достижения быстрого (после 4 нед) и раннего (после 12 нед) вирусологических ответов по данным поли-меразной цепной реакции (ПЦР) сыворотки крови на HCV РНК (чувствительность 15 МЕ/мл). У больных с отсутствием вирусологического ответа через 12 нед противовирусную терапию (ПВТ) отменяли, и эти больные выбывали из исследования; пациенты, достигшие вирусологического ответа,
продолжали получать терапию в течение еще 12 или 36 нед в зависимости от генотипа HCV. Общая продолжительность ПВТ стандартная: для пациентов с генотипами HCV 1 и 4 -48 нед, с генотипами 2 и 3 - 24 нед. На этих сроках также выполняли ПЦР-исследование на HCV-PHK с целью оценки ответа на момент окончания терапии - непосредственного вирусологического ответа (НВО).
Комплекс лабораторно-инструментальных методов исследования включал стандартные биохимические и общеклинические анализы крови, выполняемые ежевизитно, а также контроль динамики вирусной нагрузки, функции щитовидной железы. Визиты пациентов в исследовательские центры осуществлялись в течение первого месяца терапии 1 раз в 2 нед, далее - 1 раз в мес.
Для оценки эффективности лечения использовался модифицированный ITT (intent-to-treat) анализ (mlTT), который включал данные всех пациентов, которые были отнесены к какой-либо группе лечения (рандомизированы), получили хотя бы 1 дозу исследуемых препаратов и не были исключены в начале исследования вследствие серьезных нарушений правил и критериев включения/невключения протокола. Согласно ITT-принципу, досрочное выбывание пациента по любой причине или отсутствие/потеря данных рассматривались как неудача лечения. Статистическая обработка полученных данных включала определение типа имеющихся данных и вида их распределения с применением критериев Шапиро-Уилка и Лиллефорса. В случае нормального распределения значений и равенства дисперсий (тест Левена) для оценки достоверности различий использовали классический критерий Стьюдента. Если распределение признаков отличалось от нормального, использовали непараметрические критерии Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова, Вилкоксона для количественных или порядковых анализируемых признаков. Точный критерий Фишера (ТКФ) применяли для любых двумерных таблиц в том случае, если хотя бы в одной ячейке таблицы ожидаемых частот значение было меньше или равно 5. Критерий х2 использовали, если частоты во всех ячейках таблицы ожидаемых частот были >5 (с поправкой Йетса). Для оценки бинарных признаков использовали соотношение шансов (Odds Ratio, OR) и рассчитывали 95% доверительные интервалы (95% ДИ).
Результаты и обсуждение
В рамках настоящего исследования на базе 7 исследовательских центров были включены 150 пациентов, рандомизированных в 3 группы терапии (1-я - Альгерон 1,5 мкг/кг + рибавирин; 2-я - Альгерон 2,0 мкг/кг + рибавирин и 3-я -ПегИнтрон 1,5 мкг/кг + рибавирин) по 50 человек в каждой.
Средний возраст всех пациентов на момент включения в исследование составил 35 [30-41] лет. Отмечено преобладание лиц мужского пола, которые составляли около 2/3 из всей выборки пациентов (табл. 1). Средняя масса тела пациентов на скрининге составила в 1-й группе (Альгерон 1,5 мкг/кг) 79,5 [68-85] кг, во 2-й группе (Альгерон 2,0 мкг/кг) -85 [67-90] кг, в 3-й группе (ПегИнтрон) - 74,5 [63-80] кг (р>0,05 (тест Манна-Уитни) при сравнении всех групп между собой). Анализ средних значений массы тела внутри групп
Ф
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №3 2013
99
Таблица 1. Исходные демографические и вирусологические характеристики пациентов, включенных в исследование
Параметр Альгерон 1,5 мкг/кг Альгерон 2,0 мкг/кг ПегИнтрон 1,5 мкг/кг
(n=50), абс./% (n=50), абс./% (n=50), абс./%
ИСУ генотип 1 26/52 27/54 28/56
ИСУ генотипы 2 и 3 24/48 23/46 22/44
Мужчины 37/74 34/68 35/70
Возраст <40 лет 40/80 35/70 36/72
Масса тела <70 кг 16/32 15/30 21/42
Высокая вирусная нагрузка (>8х105 МЕ/мл) 17/34 16/32 14/28
в зависимости от генотипа также не выявил статистически значимых различий в сформированных выборках пациентов. Как известно, исходный уровень вирусной нагрузки является одним из наиболее важных прогностических факторов ответа на ПВТ, поэтому на этапе рандомизации проводилась стратификация больных, помимо возраста, пола и генотипа ИСУ, по уровню виремии, что позволило равномерно распределить в исследуемые группы больных с высокой (>8х105 МЕ/мл) вирусной нагрузкой (около 1/3 больных) и низким уровнем виремии (<8х105 МЕ/мл) - примерно 2/3 пациентов (табл. 1).
В группу терапии Альгероном в дозировке 1,5 мкг/кг рандомизированы 26 (52% от общего количества участников группы) пациентов с генотипом 1 (из них 1Ь генотип ИСУ наблюдался у 22 пациентов (44%), 1а - у 4 (8%) и 24 пациента (48%) с генотипами ИСУ 2 или 3 (у 22 человек (44%) обнаруживался генотип 3, у 2 (4%) - генотип 2).
В группе пациентов, получавших Альгерон в дозе 2,0 мкг/кг, количество пациентов с генотипом ИСУ 1 составило 27 (54%), из них генотип 1Ь зарегистрирован у 26 больных (52%), генотип 1а - у 1 участника (2%). Число больных с генотипами ИСУ 2 или 3 в данной группе составило 23 (46%) с преобладанием генотипа 3 (21 (42%) человек); у 2 (4%) пациентов выявлялся генотип 2 вируса гепатита С.
Аналогичная тенденция в распределении подтипов ИСУ наблюдалась и в 3-й группе пациентов, которым проводилась терапия препаратом сравнения: у 28 (56%) человек обнаружен генотип 1 вируса (из них 1Ь - у 26 (52%) пациентов, 1а - у 2 (4%), у 22 (44%) больных выявлялся генотип, отличный от первого (в 21 (42%) случае - генотип 3, в 1 (2%) случае - генотип 2).
Таким образом, определение принадлежности ИСУ к определенному субтипу в данном исследовании и частота встречаемости изолятов вируса гепатита С подтверждают известные данные о тотальном преобладании подтипа 1Ь среди популяции российских пациентов, инфицированных генотипом ИСУ 1 [1, 2, 9]. Генотипическая структура вируса гепатита С, отличного генотипа 1, показала доминирование генотипа 3.
Анализ 2 основных однонуклеотидных замен в регионе, примыкающем к гену И-28В [8, 10], - гб12979860 (замена цитозина на тимин, С>Т) и гб8099917 (замена тимина на гуанин, Т>С) среди всех 150 включенных в исследование пациентов показал преобладание носителей аллелей Т/С в регионе гб 12979860 (50,7%). У 16,7% человек обнаруживался генотип Т/Т, имеющий отрицательное предсказательное значение в достижении вирусологического ответа. Наиболее благоприятный тип полиморфизма С/С, отвечающий за адекватную индукцию 11_-28В и, соответственно, интерферон-стимулированных генов, что реализуется
100 Журн
в высокую частоту ответа, диагностирован у трети (32,7%) испытуемых. Анализ полиморфизмов единичных нуклео-тидов rs 8099917 (T>G) гена IL-28B в исследуемой популяции показал преобладание набора благоприятных прогностических вариантов генотипов (Т/Т и Т/G), регистрирующихся примерно с одинаковой частотой (48,7 и 44% соответственно). Полиморфизм G/G, ассоциирующийся с низким уровнем ответа на терапию пегилированными интерферо-нами и рибавирином, обнаружен в 7,3% случаев.
Аналогичная тенденция в распределении генетических полиморфизмов IL-28B наблюдалась и в каждой группе пациентов, отражая общую частоту выявленных генотипов в исследуемой популяции, и не имела статистически значимых различий между группами, в том числе при анализе данных в подгруппах в зависимости от генотипа HCV.
Сравнительный анализ частоты достижения быстрого вирусологического ответа (БВО) после 4 нед терапии, который диагностировался как снижение вирусной нагрузки ниже предела детекции (15 МЕ/мл) в группах, не выявил статистически достоверных различий между ними. Так, в 1-й группе (Альгерон 1,5 мкг/кг) БВО регистрировался в 64% случаев, во 2-й группе - в 56%, в 3-й группе (ПегИнтрон) - в 66%. OR при сопоставлении 1-й и 3-й групп составил 1,1 (95% ДИ 0,5-2,5), при сравнении групп 2 и 3 OR = 1,5 (95% ДИ 0,7-3,4).
Среди пациентов с генотипом HCV 1 БВО достигнут в 1-й группе в 42,3% случаев, во 2-й - в 22,2%, в 3-й - в 42,9% (р>0,05). У пациентов с генотипом HCV, отличным от первого, БВО зарегистрирован в 1-й группе в 87,5% случаев, во 2-й группе - в 95,7%, в группе сравнения - в 95,5% (р>0,05).
Ранний вирусологический ответ (РВО) констатировался при наличии отрицательного результата ПЦР на HCV-PHK (ниже предела детекции 15 МЕ/мл) - полный РВО либо снижении виремии в более 100 раз (2Log10) после 12 нед лечения - частичный РВО.
Частота достижения РВО в группах Альгерона (независимо от назначенной дозы - 1,5 или 2,0 мкг/кг) составила 94%, в группе сравнения (ПегИнтрон) - 88% (OR=2,14 (95% ДИ 0,5-9,06) при сравнении 1-й и 3-й группы и 2-й и 3-й группы). Полный РВО зарегистрирован в 88 и 84% в группах пациентов, получавших соответственно 1,5 и 2,0 мкг/кг Альгерона, в группе - ПегИнтрона - в 84%, что не имело статистически значимой разницы между всеми исследуемыми группами (табл. 2).
Анализ частоты наличия РВО в зависимости от генотипа вируса также не выявил статистических различий в группах. У участников исследования 1-й группы, которым назначали Альгерон в дозе 1,5 мкг/кг, РВО наблюдался у 100% лиц с генотипами 2 или 3 вируса. В подгруппе пациентов с гено-
для непрерывного медицинского образования врачей
типом 1 лишь у 3 больных не отмечено РВО, в остальных 88,5% случаев ответ был достигнут. Во 2-й группе (Альгерон 2,0 мкг/кг) РВО отмечался в 95,7% случаев среди инфицированных генотипами 2 или 3 вируса и в 92,6% - среди пациентов с генотипом 1. В группе сравнения, пациенты которой получали ПегИнтрон, частота РВО у больных, имевших генотипы вируса 2 или 3, зарегистрирован в 95,5% случаев, среди пациентов с генотипом 1 - в 82,1% случаев (табл. 2).
Данные ПЦР-исследования РНК вируса гепатита С на момент окончания терапии (непосредственный вирусологический ответ, НВО) оценивались у пациентов с генотипами НСТ 2 или 3 через 24 нед, у инфицированных генотипом НСТ 1 - через 48 нед в соответствии со стандартным режимом терапии ХГС в зависимости от генотипа вируса.
В общей сложности НВО среди пациентов, получавших Альгерон в дозе 1,5 мкг/кг, зарегистрирован в 84% случаев; в группе больных, применявших Альгерон в дозе 2,0 мкг/кг -в 88%; в группе сравнения (ПегИнтрон) - в 76% (без статистически значимых отличий между группами - 0R=0,6 (95% ДИ 0,2-1,6) при сопоставлении 1-й и 3-й групп и 0R=0,4 (95% ДИ 0,1-1,3) при сопоставлении 2-й и 3-й групп).
У пациентов с генотипами НСТ 2 или 3 НВО наблюдался у 91,7% и 91,3% участников 1-й и 2-й групп, получавших Альгерон в дозе 1,5 и 2,0 мкг/кг соответственно, в группе сравнения (ПегИнтрон) - в 81,8% случаев (р>0,05) (табл. 2).
У инфицированных генотипом вируса 1 НВО зафиксирован в 76,9% случаев в группе Альгерона 1,5 мкг/кг, в 85,2% случаев в группе Альгерона 2,0 мкг/кг и в 71,4% - в группе сравнения (р>0,05).
Косвенную оценку степени цитолитических процессов в печени проводили на основании изучения частоты достижения биохимического ответа, которую рассчитывали как долю больных (%) с зарегистрированным уровнем АЛТ <40 Ед/л для мужчин и <31 Ед/л для женщин (согласно референсным значениям лаборатории).
В общей сложности в группах пациентов, получавших Альгерон в дозе 1,5 или 2,0 мкг/кг, уровень АЛТ в пределах референсных значений после 12 нед регистрировался у 35 из 50 человек (70%), в группе ПегИнтрона - у 40 из 50 (80%) (значение р (х2 с поправкой Йетса) при сравнении 1-й и 3-й групп, а также 2-й и 3-й групп составило 0,35). При анализе частоты достижения биохимического ответа в подгруппах в зависимости от генотипа НСТ также не выявлено статистически значимых отличий.
Оценка переносимости проводимой терапии позволила заключить, что профиль безопасности использования Альгерона в дозировках 1,5 и 2,0 мкг/кг в целом был схож и аналогичен таковому у ПегИнтрона. Все зарегистрированные
нежелательные явления были характерны для терапии препаратами интерферонов и рибавирина. Наиболее частым нежелательным эффектом было появление гриппоподоб-ного синдрома, имевшего четкую временную связь с инъекцией пегилированного интерферона. Гриппоподобный синдром характеризовался лихорадкой, головной болью, миалгией, артралгией, возникающими в течение нескольких часов после введения интерферона и сохраняющимися, как правило, не более 2-3 сут. При анализе безопасности в течение первых 12 нед терапии отмечена менее низкая частота регистрации гриппоподобного синдрома в группе Альгерона 1,5 мкг/кг по сравнению с группой Пегинтрона -82 vs. 98% (двусторонний ТКФ=0,02). Кроме того, наблюдались также различия между этими группами по частоте необходимости использования нестероидных противовоспалительных препаратов для купирования симптомов в рамках гриппоподобного синдрома (х2=0,02).
Не отмечено статистически значимых различий в частоте развития лейко- и нейтропении между всеми пациентами исследуемых групп. Однако при использовании большей дозы Альгерона чаще требовалось корректировать вводимые дозы вследствие нежелательных явлений, а также использовать филграстим для коррекции нейтропении. Кроме того, при сопоставлении выраженности и частоты местных реакций при введении препаратов статистически значимой разницы между группами не обнаружено, в то же время прослеживалась тенденция к меньшей частоте регистрации местных проявлений в группе Альгерона 1,5 мкг/кг по сравнению как с группой Альгерона 2,0 мкг/кг, так и с группой ПегИнтрона.
Дизайн исследования предусмотривал выбор оптимальной терапевтической дозы Альгерона на основании анализа эффективности и безопасности проводимой терапии в течение первых 12 нед, по прошествии которых все пациенты 1-й и 2-й групп должны получать выбранную оптимальную дозу препарата до окончания курса лечения. На основании полученных результатов, свидетельствующих об отсутствии разницы в эффективности в течение 12 нед терапии (достижение БВО и РВО, биохимического ответа), а также на основании более благоприятного профиля безопасности меньшей дозировки исследуемого препарата выбрана терапевтическая доза Альгерона 1,5 мкг/кг/нед.
Заключение
Альгерон (МНН: цепэгинтерферон альфа-2Ь) является инновационным препаратом пегилированного интерферона альфа с оригинальной структурой молекулы, биологическая активность и безопасность которого доказаны в ряде докли-
Ф
Таблица 2. Частота достижения быстрого, раннего и непосредственного вирусологического ответа у пациентов исследуемых
Тип ответа Группы
1-я 2-я 3-я
генотип 2, 3 генотип 1 генотип 2, 3 генотип 1 генотип 2, 3 генотип 1
БВО (через 4 нед) 87,5% 42,3% 95,7% 22,2% 95,5% 42,9%
РВО (через 12 нед) 100% 88,5% 95,7% 92,6% 95,5% 82,1%
НВО (на момент окончания лечения) 91,7% 76,9% 91,3% 85,2% 81,8% 71,4%
р>0,05 при сравнении показателей в каждой группе на каждом сроке оценки вирусологического ответа.
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №3 2013
101
$
нических испытаний и клиническом исследовании I фазы. В настоящем исследовании гипотеза состояла в том, что терапевтическая эффективность Альгерона, а также профиль безопасности препарата, как минимум, не будут уступать аналогичным параметрам у разрешенного к медицинскому применению препарата ПегИнтрон. Для определения оптимальной дозы Альгерона, позволяющей достичь наибольшей эффективности и безопасности в терапии ХГС, были сформированы 2 группы пациентов, получавших Альгерон в двух дозировках из предполагаемого терапевтического диапазона доз данного препарата (1,5 и 2,0 мкг/кг).
Сравнительный анализ частоты достижения вирусологических ответов, оцениваемых в стандартные сроки (через 4, 12 нед, а также на момент окончания терапии), продемонстрировал отсутствие различий между группами пациентов, получавших терапию Альгероном в дозах 1,5 и 2,0 мкг/кг и ПегИн-троном, в том числе при анализе полученных данных в подгруппах больных в зависимости от генотипа вируса гепатита С.
Проведенный анализ частоты развития нежелательных явлений при применении исследуемых режимов ПВТ продемонстрировал наличие схожих профилей безопасности как в группах Альгерона, так и в группе сравнения. Побочные реакции, регистрирующиеся у участников исследования, были характерны для терапии препаратами пегилированных интерферонов и рибавирина.
Отсутствие различий в эффективности, а также обнаружение тенденции дозозависимого характера при возникновении ряда нежелательных явлений при применении Альгерона позволили сделать вывод об оптимальной терапевтической дозе данного препарата, равной 1,5 мкг/кг/нед.
Резюмируя вышесказанное, можно заключить, что препарат пегилированного интерферона альфа-2Ь Альгерон является эффективным и безопасным средством терапии
хронической ИСУ-инфекции, не уступая по данным параметрам зарегистрированному препарату ПегИнтрон, признанному стандартным средством лечения гепатита С.
Полученные результаты позволяют рекомендовать применение Альгерона в дозе 1,5 мкг/кг/нед в комбинации с рибавирином в лечении ХГС у ранее не применявших ПВТ пациентов.
Выводы
1. Применение препарата Альгерон в комбинации с рибавирином в дозе 800-1400 мг/сут в рамках терапии ХГС у ранее не леченных пациентов характеризуется высокой эффективностью при достижении БВО, РВО, ответа на момент окончания терапии, биохимического ответа. Статистически значимых различий по данным параметрам с препаратом сравнения ПегИнтрон не обнаружено
2. Использование Альгерона в терапии ХГС характеризуется приемлемым профилем безопасности с наличием характерных для всех вводимых парентерально препаратов интерферона нежелательных явлений. При сравнительной оценке выраженности и частоты развития нежелательных явлений можно констатировать, что в целом они сопоставимы с таковыми при использовании препарата ПегИнтрон.
3. Полученные результаты позволяют рекомендовать применение Альгерона в терапии ХГС у ранее не леченных пациентов по следующей схеме:
■ пациенты, инфицированные генотипами ИСУ 1 или 4: Альгерон 1,5 мкг/кг/нед + рибавирин 800-1400 мг/сут в течение 48 нед;
■ пациенты, инфицированные генотипами ИСУ 2 или 3: Альгерон 1,5 мкг/кг/нед + рибавирин 800-1400 мг/сут в течение 24 нед.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Ющук Николай Дмитриевич - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, член президиума РАМН, член Общественной палаты РФ, президент ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Телефон: (495) 631-25-44
ЛИТЕРАТУРА
1. Быстрова Т.Н, Абрамова М.К., Михайлова Ю.В. // Инфек. и иммунитет. - 2012. - № 1-2. - С. 436.
2. Кузин С.Н., Лисицина Е.В., Самохвалов Е.И и др. // Вопр. вирусологии. - 1999. - № 2. - С. 79-82.
3. Моисеев С.В. // Инф. болезни. - 2010. - № 3 (8). -С. 52-57.
4. Никитин И.Г., Сторожаков Т.Н. Информационный бюллетень «Вирусные гепатиты: достижения и перспективы». - 2001. - № 3 (13).
5. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. - 2010. -№ 6. - С. 5-60.
6. Coverdale S.A., Khan M.H., Byth K. et al. // Am. J. Gastro-enteroL. - 2004. - Vol. 99. - Р. 636-644.
102
7. Donato F, Boffetta P., PuotiM. // Int. J. Cancer. - 1998. -Vol. 75. - P. 347-354.
8. Ge D., Fellay J., Thompson A.J. et al. // Nature. - 2009. -Vol. 461. - P. 798-401.
9. Shustov A., Mishin V., Kisselev N. et al. // XIth Intern. Congress of Virology. Sydney, Australia. - 1999. - P. 279.
10. Statermayer A.F., Stuber R., Hofer H. et al. Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 9. - P. 344-350.
11. Williams R. // Hepatology. - 2006. - Vol. 44. -P. 521-526.
12. Yu M.L., Lin S.M., Chuang W.L. et al. // Antivir. Ther. -2006. - Vol. 11. - P. 985-994.
13. Zein N.N. // Cleveland Clin. J. Med. - 2003. - Vol. 70 (Suppl 4). - S2-S6.
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
