CC BY
23Противомикробная терапия инфекции мочевыводящих путей у детей в возрастном аспекте
В.М.Делягин®, И.А.Исмаилова
ФГБУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1
Инфекция мочевыводящих путей у детей - распространенное заболевание с возможностью быстрого развития осложнений, что требует безотлагательного начала лечения. Наиболее частым возбудителем является Escherichia coli, резистентность которой за последние годы существенно выросла. Выбор антибиотика определяется резистентностью региональной флоры, широтой действия антибиотика, возможностью манипулирования лекарственной формой, минимальными вероятными побочными действиями, хорошим комплаенсом. Ключевые слова: дети, инфекция мочевыводящих путей, антибактериальная терапия, цефиксим, Панцеф.
*delyagin-doktor@yandex.ru
Для цитирования: Делягин В.М., Исмаилова И.А. Противомикробная терапия инфекции мочевыводящих путей у детей в возрастном аспекте. Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.). 2016; 4: 82-85.
Antimicrobial treatment for urinary tract infection in children in the age aspect
V.M.Delyagin*, I.A.Ismailova
Dmitriy Rogachev Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Samory Mashela, d. 1
Urinary tract infection in children is a common disease with the possibility of quickly developing complications that require prompt treatment. The most common cause is Escherichia coli, which resistance has grown substantially in recent years. The choice of antibiotic resistance is determined by the regional flora, the breadth of the effect of antibiotics, the possibility of manipulation of the dosage form, the minimum probability of side effects, good compliance. Key words: children, urinary tract infection, antibacterial therapy, cefixime, Pancef.
*delyagin-doktor@yandex.ru
For citation: Delyagin V.M., Ismailova I.A. Antimicrobial treatment for urinary tract infection in children in the age aspect. Consilium Medicum. Pediatrics (Suppl.). 2016; 4: 82-85.
Введение
Инфекция мочевыводящих путей - ИМП (N39.0 - инфекция мочевыводящих путей без установленной локализации), относительно благоприятная у взрослых, в детском возрасте чревата многочисленными осложнениями (летальность, хронизация, артериальная гипертензия, почечная недостаточность) и по распространенности превосходит бактериальную пневмонию, бактериальный менингит и бактериемию [1]. В популяции взрослых женщин количество новых случаев ИМП составляет 1 —4%о, среди мужчин — менее 1%о [2].
По результатам наших исследований состояния здоровья 5283 школьников в возрасте от 7 до 17 лет, распространенность заболеваний мочеполовой системы составляла 41,8%о. Среди болезней почек чаще всего фиксировался хронический тубу-лоинтерстициальный нефрит (5,9%<>; 14,03% детей группы нормы). Другие состояния были представлены острым тубулоинтерстици-альным нефритом (3,2%<>; 7,69%; пиелонефритом по традиционной терминологии), необструктивным хроническим пиелонефритом, связанным с рефлюксом (1,5%<>; 3,62%), хроническим тубулоинтерстици-альным нефритом неуточненным (!,!%<>; 2,72%), тубулоинтерстици-
альными и тубулярными нарушениями (3,6%о; 8,6%). Существенную группу составили дети с недержанием мочи (10,8%о; 8,91% от группы нормы). Аномалии почек зафиксированы с частотой 8,3%о [3].
Диагностика ИМП у детей, особенно младшего возраста, затруднена из-за неспефицичности симптомов. В то же время развивающаяся кора почек очень чувствительна к повреждающим факторам, достаточно быстро формируется ее склероз с последующим развитием артериальной гипертензии и почечной недостаточности. Таким образом, ИМП как первичное и хроническое состояние на фоне рефлюкса, тубулярных нарушений встречается у детей чаще, чем у взрослых, и приводит к многочисленным осложнениям [4, 5]. Задача врача состоит в максимально быстром назначении адекватных по действию антимикробных препаратов, способных эффективно предотвратить уросепсис, уроли-тиаз, абсцесс почки или перманентно текущее поражение паренхимы.
Общие принципы антимикробной терапии ИМП в детском возрасте. При острой симптомной ИМП антибактериальная терапия назначается до получения результатов бактериологического заключе-
ния о виде возбудителя и его чувствительности к антибиотикам. Именно поэтому выбор антибиотика определяется знаниями о наиболее вероятном для данной местности возбудителе и преморбид-ном состоянии ребенка (см. таблицу).
Как видно из таблицы, наиболее частым возбудителем ИМП в детском возрасте является кишечная палочка. Спектр возбудителей во многом определяется полом и возрастом. У новорожденных и детей раннего возраста существенная роль принадлежит энтерококкам. У мальчиков в возрасте до 5 лет до 20% всех высевов приходится на энтерококки, у девочек в этом же возрасте - до 15%. Proteus spp. преобладают при вторичном уроли-тиазе (магниевые аммониево-фос-фатные конкременты) и чаще встречаются у мальчиков за счет колонизации препуциального мешка. Выбор антибиотиков зависит и от устойчивости флоры, которая может быть как естественной, так и приобретенной. Последняя сильно варьирует в разных регионах. Esherichia coli в современных условиях наименее устойчива к аминогликозидам, хинолонам, нитрофуранам и цефалоспоринам II и III поколений. Высокую устойчивость кишечная палочка (до 50%
всей выделенной флоры) демонстрирует к ампициллину и котри-моксазолу.
Сведения о распространенности и устойчивости разных возбудителей являются основанием для выбора антибиотиков прежде всего защищенных аминопенициллинов, цефалоспоринов III и IV поколений.
Специфические проблемы при выборе антибиотиков в лечении ИМП у детей
Лечение должно быть назначено как можно раньше, только раннее лечение реально предотвращает рубцевание паренхимы почек [6].
Далеко не все антибактериальные средства применимы в лечении детей раннего и младшего возраста, частью из-за очень небольшого количества исследований по этой возрастной группе. Возрастные ограничения могут быть связаны и с особенностями метаболизма. Так, триметоприм противопоказан недоношенным и новорожденным, нитрофураны способны спровоцировать развитие гемолитической анемии у детей первых 3 мес жизни. Фторхино-лоны показаны при мультирези-стентной инфекции (когда нет иных эффективных антибиотиков), неэффективности парентеральной терапии альтернативными препаратами.
При нарушении функции почек доза антибиотика определяется скоростью клубочковой фильтрации. Падение фильтрационной способности в 2 раза ниже нормы - абсолютное противопоказание к назначению нитрофура-нов, так как не достигается их эффективная концентрация в моче.
Решение о пероральном или парентеральном назначении принимается, исходя из возраста ребенка и тяжести заболевания. Перораль-ная терапия в амбулаторных условиях цефалоспоринами III поколения (например, цефиксимом -Панцеф) возможна у ранее здоровых детей при остром течении ИМП или для антибиотикопрофи-лактики. Парентеральное назначение показано у недоношенных и детей первого полугодия жизни, при отсутствии комплаенса, подозрении на уросепсис, критическом состоянии, осложненном пиелонефрите, тошноте и/или рвоте, отказе от перорального приема пищи, жидкостей или препаратов.
ИМП у новорожденных, детей раннего и младшего возраста нередко течет в виде уросепсиса. Бактериемия обнаруживается в 20% случаев. Часто развиваются ги-понатриемия, гипокалиемия (преходящий псевдогипоальдестеро-низм). Именно поэтому показано стационарное лечение с парентеральным назначением цефалоспо-ринов III поколения, возможно, в сочетании с ампициллином или
аминогликозидами. После улучшения состояния, получения результатов бактериологических исследований возможен переход на прием таргетных препаратов с учетом ан-тибиотикорезистентности. У более старших детей изначально возможен пероральный прием цефалоспоринов III поколения (в частности, цефиксима - Панцеф). Пероральный прием этого препарата по эффективности (длительность лихорадки, вероятность нефроскле-роза) соответствует внутривенной терапии [7, 8]. В этой возрастной группе лечение должно продолжаться 7-14 дней.
При осложненной ИМП, вызванной неколи-флорой (Proteus mirabilis, Klebsiella spp, индолпозитив-ные Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, энтерококки, стафилококки), показано назначение антибиотиков широкого спектра действия, в том числе также цефалос-поринов III поколения.
Острый локальный бактериальный нефрит (лобарная нефрония) -локализованная бактериальная инфекция в виде очага воспаления без формирования абсцесса. Возможна трансформация в абсцесс почки. Развивается за счет восходящей инфекции при везикоренальном реф-люксе или обструкции мочеточников. Назначение внутривенных антибиотиков широкого спектра действия (обычно комплексно) должно длиться не менее 3 нед.
Существуют особенности выбора антибактериальной терапии при неосложненных циститах и цито-уретритах. Нитрофурантоины часто приводят к желудочно-кишечным расстройствам. Ранее широко использовавшийся триметоприм скомпроментирован сформировавшейся высокой резистентностью E. coli, что опять подводит врача к выбору пероральных цефа-лоспоринов с длительностью приема в 3-5 дней.
ПАНЦЕФ®
цефи кси м
JJtf %»
ЩЖ JpL
Шда А* тШФ. ь
•«м^РН
ц&яш щ
&MHI1
ot&u аем£ю (Ъ
Цефалоспорин третьего поколения
Применяется у детей с 6 месяцев
Возможность применения при беременности
Пероральный прием 1 раз в сутки
- Высокая антибактериальная активность
грам (+) микроорганизмы: грам (-) микроорганизмы:
АЛКАЛОИД
Республика Македония
ООО «АЛКАЛОИД-РУС» 119048 Россия г. Москва, ул. Усачева, д. 33, стр. 2, тел.: +7 (495) 502-92-97
Наиболее вероятные возбудители ИМП при неосложненном течении и предшествующих болезнях почек (по Б.Ьагк^аш и соавт., В.Г.Майданик и соавт. [9, 10])
Инфекционные агенты Флора, выделенная в общей популяции детей с ИМП, % Флора, выделенная у детей с ИМП на фоне предшествующих болезней почек, %
E. coli 63,0 40,3
Proteus spp. 5,8 3,7
Klebsiella spp. 3,3 7,6
Enterobacter spp. 1,2 3,8
Morganella morganii 0,9 1,3
Pseudomonas spp. 2,1 10,8
Stenotrophomonas maltophilia 0 0,7
Другие грамотрицательные бактерии 1,0 2,1
Staphylococcus aureus 0,9 2,9
Другие стафилококки 0,6 3,7
Enterococcus spp. 19,3 20,2
Другие нефекальные стрептококки 1,9 2,8
Выбор цефалоспорина III поколения обусловлен широким спектром действия препаратов этой генерации, наличием разных лекарственных форм, облегчающих их применение, и точным дозированием в детском возрасте, в том числе в амбулаторных условиях. Выбор препарата определяется и процентом устойчивых штаммов. Так, по результатам 11-летних наблюдений и положительных посевов 38 530 образцов мочи за указанный период времени частота обнаружения E. coli как причины ИМП выросла с 56,7 до 70,4%. Устойчивость к ампициллину и триметоприму -с 31,5 до 60,8%. Отмечен явный тренд устойчивости к триметроприму, амоксиклаву, гентамицину. Устойчивость к цефалоспоринам III поколения была значительно ниже - 10,6% [11].
Следующий шаг - выбор лекарственной формы и длительности назначения препарата. При остром пиелонефрите на фоне здоровых до инфекции почек риск нефросклероза при адекватном лечении крайне низок. Именно поэтому выбор препаратов для внутривенного введения не актуален. Большинство экспертов при нетоксических вариантах ИМП и отсутствии аномалий почек и/или рефлюкса рекомендуют перо-ральное назначение антибиотиков с условием возможности орального приема и хорошей переносимости. У детей первых 3 мес все-таки рекомендуется начать с внутривенного приема антибиотиков. Среди цефалоспоринов III поколения для лечения ИМП рекомендуется цефиксим (в частности, Панцеф) [12-14]. Цефиксим активнее аминопенициллинов и цефалос-поринов предыдущих поколений по отношению к грамотрицательным бактериям, продуцирующим ß-лактамазы. Цефиксим высоко активен в отношении Enterobacteriaceae, в частности E. coli, продуцирующих плазмидные ß-лактамазы широкого и даже расширенного спектра. Это - большое преимущество препарата, так как ß-лактамазы существенно снижают антимикробную активность энтеральных и парентеральных цефалоспоринов II-III поколения. Продукция ß-лактамаз наиболее характерна для кишечной палочки, клебсиеллы, протея - возбудителей ИМП. Препарат Панцеф (цефиксим) детям от 6 мес до 12 лет массой тела менее 50 кг назначают в виде суспензии в дозе 8 мг/кг массы тела 1 раз в сутки или 4 мг/кг каждые 12 ч, для взрослых и детей старше 12 лет массой тела более 50 кг рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки в таблетках или 200 мг 2 раза в сутки. Биодоступность Панцефа составляет 40-50% независимо от приема пищи. Более того, при приеме вместе с пищей всасывание препарата несколько ускоряется. По данным В.Г.Майданик и соавт. [10], цефиксим оказал выраженный бактериологический эффект на все выделенные возбудители (84,6%), за исключением си-негнойной палочки при минимальных побочных реакциях. Только у 1 (1,85%) больного из обследованной группы зафиксировано расстройство пищеварения, которое можно было связать с приемом данного анти-
биотика. Цефиксим продемонстрировал хорошую эффективность практически против всех микроорганизмов, наиболее часто вызывающих воспаление как нижних, так и верхних МП, в том числе и у такой ранимой группы, как беременные [15, 16].
Благодаря своей эффективности и возможности пе-рорального приема цефиксим рассматривается как препарат выбора. Цефиксим назначается детям от 6 мес [17]. Клиническая эффективность препарата составляет 93,1%, микробиологическая - 86,2% [18]. При применении в терапевтических дозах концентрация цефиксима в моче в несколько раз превышает минимальную для подавления большинства возбудителей ИМП, а длительный по сравнению с другими перораль-ными цефалоспоринами период полувыведения позволяет назначать его 1 раз в сутки [19].
Антибиотикопрофилактика ИМП
Самая эффективная профилактика ИМП - адекватное лечение первой атаки. Однако более чем у 30-50% детей регистрируется по меньшей мере 1 повторный эпизод ИМП, наиболее вероятный в первые 3-6 мес. Вероятность количества повторных эпизодов прямо коррелирует с количеством предшествующих [20]. Показаниями для длительной антимикробной профилактики ИМП являются рецидивы в первые 3 мес после первого эпизода, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, обструктивная уропатия, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, 3 рецидива ИМП и более в год [21]. У детей, получавших антибиотикопрофилактику, процент рецидивов (19%) был значительно ниже, чем в контрольной группе (57%). Препарат дается перед сном, после мочеиспускания, 1 раз в сутки в дозе 1 /4-1 /3 от суточной [22].
Заключение
За последние годы существенно снизилась чувствительность патогенной флоры к многим антибиотикам. Именно поэтому адекватный выбор препарата для лечения такой распространенной инфекции, как ИМП, стал большой проблемой, особенно для педиатра поликлиники. В России наблюдается минимальная устойчивость E. coli, самого частого возбудителя ИМП, к цефиксиму, что позволяет рекомендовать его применение для лечения пациентов, страдающих преимущественно внебольничными формами ИМП. В условиях растущей резистентности возбудителей ИМП к традиционно используемым антибактериальным препаратам цефиксим (в частности Панцеф) становится одним из антибиотиков первого выбора для лечения ИМП [23]. Большим преимуществом Панцефа является то, что можно выбрать или таблетки, или суспензию.
Таким образом, проведенные исследования эффективности и переносимости цефиксима при ИМП в детском возрасте доказали его высокую клиническую и бактериологическую эффективность при неосложнен-ных ИМП.
Литература/References
1. Wald E. Urinary tract infections in infants and children: a comprehensive overview. Curr Opin Pediatr 2004; 16 (1): 85-8.
2. Urinary tract infection. First Consult. Revised February 25, 2014. https://www.dini-calkey.com/content/medical_topic/21-s2.0-1014619
3. Делягин В.М., Тимакова М.В., Карпин Л.Е. и др. Распространенность некоторых заболеваний среди школьников по итогам массовых диспансерных обследований. Детская больница. 2005; 2: 11-8. / Delyagin V.M., Timakova M.V., Karpin L.E. et al. Rasprostranennost' nekotorykh zabolevanii sredi shkol'nikov po itogam massovykh dispansernykh obsledovanii. Detskaia bol'nitsa. 2005; 2: 11-8. [in Russian]
4. Bope ET, Kellerman RD. Children's Health. Conn's Curr Ther 2016; 19: 1087-162.
5. Возианов А.Ф., Майданник В.Г., Бидный В.Г., Багдасарова И.В. Основы нефрологии детского возраста. Киев: Книга плюс, 2002. / Vozianov A.F., Maydannik V.G., Bidnyy V.G., Bagdasarova I.V. Osnovy nefrologii detskogo vozrasta. Kiev: Kniga plius, 2002. [in Russian]
6. Hewitt I, Zucchetta P, Rigon L et al. Early treatment of acute pyelonephritis in children fails to reduce renal scarring: Data from the Italian Renal Infection Study Trials. Pediatrics 2008; 122 (3): 486-90.
7. Hodson E, Willis N, Craig J. Antibiotics foe acute pyelonephritis in children. Cochrane Database Syst Rev 2007: CD003772.
8. Stein R, Dogan H, Hoebeke P et al. Urinary tract infection in children: EAU/ESPU guidelines. Eur Urol 2015; 67 (3): 546-58.
9. Landhani S, Gransden W. Increasing antibiotic resistance among urinary tract isolates. Arch Dis Child 2003; 88 (5): 444-5.
10. Майданик В.Г., Срибная ВД Антибактериальная терапия инфекций мочевой системы у детей. Мевдунар. журн. педиатрии, акушерства и гинекологии. 2013; 4 (1): 109-14. / Maydanik V.G., Sribnaya V.D. Antibakterial'naia terapiia in-fektsii mochevoi sistemy u detei. Mezhdunar. zhurn. pediatrii, akusherstva i gineko-logii. 2013; 4 (1): 109-14. [in Russian]
11. Cullen I, Manecksha R, McCullagh E et al. An 11-year analysis of the prevalent uro-pathogens and the changing pattern of Escherichia coli antibiotic resistance in 38,530 community urinary tract infections, Dublin 1999-2009. Ir J Med Sci 2013; 182 (1): 81-9.
12. Robinson J, Finlay J, Lang M, Bortolussi R. Urinary tract infection in infants and children: Diagnosis and management. Canadian Paediatric Society Community Paediatrics Committee, Infectious Diseases and Immunization Committee. Paediatr Child Health 2014; 19 (6): 315-9.
13. Hom J. Are oral antibiotics equivalent to intravenous antibiotics for the initial management of pyeloneophritis in children? Pediatr Child Health 2010; 15 (3): 150-2.
14. Яковлев С.В., Рафальский В.В., Сидоренко С.В., Спичак Т.В. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике: Российские практические рекомендации. М., 2014. / Yakovlev S.V., Ra-fal'skiy V.V., Sidorenko S.V., Spichak T.V. Strategiia i taktika ratsional'nogo primene-niia antimikrobnykh sredstv v ambulatornoi praktike: Rossiiskie prakticheskie re-komendatsii. M., 2014. [in Russian]
15. Кривобородов Г.Г. Новые возможности в лечении цистита. Интернист. 2014. http://internist.ru/publications/detail/7130/ / Krivoborodov G.G. Novye voz-mozhnosti v lechenii tsistita. Internist. 2014. http://internist.ru/publications/de-tail/7130/
16. Chaudhary M, Ghyanshyam P, Mahendra G et al. Efficacy of cefixime in the treatment of urinary tract infection. Word J Farm Farmaceut Sci 2015; 4 (4): 987-94.
17. Prajapati B, Prajapati1 R, Patel P. Advances in Management of Urinary Tract Infections. Indian J Pediatr 2008; 75 (8): 809-14.
18. Деревянко И.И. Применение цефиксима (супракс) при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей. Фарматека. 2004; 3/4: 17-20. / Dere-vyanko I.I. Primenenie tsefiksima (supraks) pri lechenii oslozhnennykh infektsii mochevyvodiashchikh putei. Farmateka. 2004; 3/4: 17-20. [in Russian]
19. Малкоч А.В., Филатова Н.Н. Инфекция мочевой системы в детском возрасте. Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.). 2015; 3: 85-90. / Malkoch A.V., Filatova N.N. Urinary tract infection in children. Consilium Medicum. Pediatrics (Suppl.). 2015; 3: 85-90.
20. Winberg J, Bergstrom T, Jacobsson B. Morbidity, age and sex distribution, recurrences and scarring in symptomatic urinary tract infection in childhood. Kidney Int Suppl 1975; 4: S101-106.
21. Организация медицинской помощи детям с инфекцией мочевых путей. Методическое письмо. Минздравсоцразвития РФ, 27.01.2007, № 567-ВС. / Orga-nizatsiia meditsinskoi pomoshchi detiam s infektsiei mochevykh putei. Metodiche-skoe pis'mo. Minzdravsotsrazvitiia RF, 27.01.2007, № 567-VS. [in Russian]
22. RIVUR Trial Investigators, Hoberman A, Greenfield SP et al. Antimicrobial prophylaxis for children with vesicoureteral reflux. N Engl J Med 2014; 370: 2367-6.
23. Пушкарь Д.Ю., Зайцев А.В. Современный взгляд на применение цефиксима в лечении инфекции мочевыводящих путей. РМЖ. 2010; 29: 1809-14. / Pushkar' D.Yu., Zaytsev A.V. Sovremennyi vzgliad na primenenie tsefiksima v lechenii infek-tsii mochevyvodiashchikh putei. RMZh. 2010; 29: 1809-14. [in Russian]
Сведения об авторах
Делягин Василий Михайлович - д-р мед. наук, проф., зав. отд. клин. физиологии ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. E-mail: delyagin-doktor@yandex.ru
Исмаилова Ирина Алескеровна - врач ультразвуковой диагностики, заочная аспирантка ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева
CONSILIUM MEDICUM. Pediatrics 2016 | NO. 4 85
