CC BY
19
К^Ш /ребёнка
КёУчна пед1атр1я / Clinical Pediatrics
УДК 616-018.25-097-07:577.112]:616-056.43-053.2-08-036.8 DOI: 10.22141/2224-0551.13.2.2018.129548
Пахольчук О.П., Недельська С.М.
Запор'зький державний медичний унверситет, м. Запоржжя, Укра/на
Проспективне досл^ження значимост MapKepiB дисфункцiT мукозального бар'ера для оцЫки
I ■ ■■ ■■■ ■ ■■
ефективност ново1 стpaтeгil лiкувaння харчово!
гiпepчутливостi в дiтeй
For cite: Zdorov'e Rebenka. 2018;13(2):160-164. doi: 10.22141/2224-0551.13.2.2018.129548
Резюме. Актуальтсть. Пошук пгдходгв до корекщ ключових ланок патогенезу при симптомах харчовоi гтерчутливост1 (ХГ) у дтей залишаеться перспективним напрямком дослгджень. Мета: досл1дити кл1-тчну ефективтсть патогенетично обГрунтовано'1' схеми терапп штрних прояв1в ХГ у дтей. Матерiали таметоди. За перюд з 2011 до 2016 року тсля анал^у 1780амбулаторних карт i загальнокл1тчного обсте-ження вiдiбраних дтей вком вiд 1 мсяця до 18 рошву подальшому до^джент взяли участь 148пацiентiв. Випадковим методом вони булирозподиет на 2 групи лжування: перша (основна) група (n = 88) отримува-ла патогенетично обГрунтовану тератю, нацмену на корекцт штрного й кишкового бар'ерiв упродовж 10 дтв; друга, група порiвняння (n = 60), отримувала традицшне базовелкування. Результати. На 10-ту добу вгд початку терапп медiана йрозмах коливань балiв за шкалою SCORAD в основнш груш до^дження були статистично меншими (p < 0,05). Рiдше спостеркалисьрецидиви (U[79.53] = 1492,5;p = 0,001), а три-валкть персистенщ штрних симптомiв також була статистично меншою (U[79.53] = 1516,5;p = 0,001) порiвняно з 2-ю групою. Стткш довготривалi ефекти проведеного лжування порiвняно зi стандартною схемою (p < 0,05) мали дти з машфестащею симптомiв у вц до одного року. Оцшка вiдносноi вологостi штри в дтей 1з симптомами ХГ на шкiрi дозволяе однаково контролювати й прогнозувати як частоту, так i тривалсть загострень. Висновки. Запропонована схема лкування мае як швидш, так i довготривалi профиактичт ефекти незалежно вгд клжчного фенотипу висипу.
Ключовi слова: дти; харчова гiперчутливiсть; емолiенти; етдермальна дисфунк^я; мукозальна дис-функщя; ентеросептики
Вступ
Визнаним фактом е твердження про те, що збшь-шення проявiв алергп викликане змшами адаптацп, навиъ у дггей, яю не мають гешв атопп [2]. Термш «харчово! пперчутливосп» (ХГ) е збiрним, i за ним стоиъ спектр рiзноI патологи: ютина харчова алерпя (ХА), анафшактичний шок на харчовi продукти, не-iмунна ХГ, харчова непереносимють, токсичш реак-цц на гжу, фармаколопчш реакцп на 1жу. Така кшь-юсть можливих рiзних патофiзiологiчних процеав за наявност одше! картини захворювання створюе ряд проблем при визначенш тактики ведения хво-
рих iз пперчутливютю до харчових продукпв [3, 7]. Усе бшьше публжацш вказують на роль дефекту бар'ерно! функцп шкiри, експреси рецепторiв i ци-токiнiв у прогресуванш алергiчних захворювань [5]. До важливих чинникiв формування сенсибшзацп до харчових алергешв належать також порушення проникностi бар'ера кишечника й iмунноI толе-рантностi до '1ш [1, 2]. Дослщження змiн у системi регуляцп iмунноI вiдповiдi, присутнiсть бюлопчних маркерiв запалення на слизовiй шлунково-кишко-вого тракту та в шкiрi можуть бути використанi для оптимiзацГl й контролю терапи [4].
© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» («¿dorov'e rebenka»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Вакуленко Людмила 1вашвна, кандидат медичних наук, доцент кафедри педетри 2, ДЗ «Днтропетровська медична академю МОЗ УкраТни», вул. Вернадського, 9, м. Дншро, 49044, УкраТна; e-mail: vakulenkol@ukr.net; конт. тел.: +38 (097) 158-88-88.
For correspondence: Liudmyla Vakulenko, PhD, MD, Associate Professor at the Department of pediatrics 2, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine'; Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: vakulenkol@ukr.net, phone +38 (097) 158-88-88.
З огляду на це метою роботи стало дослщити зна-чим1сть маркер1в дисфункцп мукозального бар'ера для ощнки ефективност1 ново! стратеги л1кування шюрних прояв1в ХГ у д1тей.
Мaтерiaли та методи
За пер1од з 2011 до 2016 року тсля ретельного анал1зу 1780 амбулаторних карт та загальноклшч-ного обстеження в дослщження були вщбраш д1ти вжом в1д 1 м1сяця до 18 роюв, як1 звернулися по медичну допомогу до КУ «Запор1зька м1ська дитяча багатопрофшьна л1карня № 5» та Ушверситетсько! кл1н1ки Запор1зького державного медичного уш-верситету з приводу клшчних симптом1в алергп на шк1р1, пов'язаних 1з вживанням харчових продукт1в. Виб1рка д1тей була випадковою, поточною. Подальше обстеження пройшли 760 пащентш, з яких п1сля ретельного анал1зу критерив включення й виклю-чення подальшу участь у дослщженш продовжили 148 пац1ент1в. Випадковим методом вони були роз-д1лен1 на 2 групи залежно вщ проведеного л1кування. Перша (основна) група (п = 88) отримувала терап1ю зг1дно 1з запропонованою нами схемою л1кування. Друга, група пор1вняння (п = 60), отримувала базо-ву терап1ю згщно з наказом МОЗ Украши № 507 вщ 28.12.2002 (рис. 1).
Ефекти лкування оц1нювали за допомогою вимь рювання вологост1 шкiри, за шкалою SCORAD упро-довж 1 року спостереження. Сенситизацда до харчових продукпв пщтверджували за допомогою шюрного прик-тесту, визначення р1вн1в загального та специ-ф1чних IgE, орально! провокацшно! проби (ОПП).
Стан епщермального бар'ера визначали за р1в-нем вщносно! вологост1 шк1ри за допомогою портативного пристрою для визначення вологосп шюри (Queentone, Франц1я). Нормальним р1вень вологос-т1 вважали при показниках вщ 34 до 56. Позитивний
ефект терапй оцiнювали за пщвищенням вологостi шкiри не менше н1ж на 50 % вщ вих1дного р1вня або пiсля досягнення нормального р1вня (34 % i вище), що бшьше. При проведенш тесту на мукозальну пpоникнiсть наявшсть лактулози в сечi виявляли за методикою Behrens et al. (1984). Рiвень кальпротек-тину визначали яюсним методом у копpофiльтpатi за допомогою тест-систем Calprotectin RAPID TEST (Iталiя) за методикою виробника.
Упродовж проспективного спостереження вра-ховувалася змiна характеру переб^ захворювання, зокрема частота загострень, ix тяжкiсть. Кожен по-казник переводився в бальну ощнку: 0 — без змш; 1 — незначне зменшення тяжкостi та кшькосп загострень; 2 — значне полегшення пеpебiгу (легкi заго-стрення, що спостеpiгаються рщко й не потребують лiкування); 3 — повна ремю^я.
Забip зразк1в кpовi проводили натще. Визначення сироваткових концентрацш IL-2, IL-4 методом iмунофеpментного анал!зу (1ФА) проводилося зпд-но з шструкщею до набоpiв Human IL-2 Platinum ELISA й Human IL-4 Platinum ELISA, виробник Affymetrix eBioscience, австр1я. TLR-2 у сиpоватцi кров! виявляли за допомогою набору ELISA Kit for TLR-2 для 1ФА, виробник Cloud-Clone Corp.
Статистична обробка результапв проводилась за допомогою пакета програми Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США, № AXXR712D833214FAN5). Нормаль-нють розпод1лу паpаметpiв визначали за тестом Ша-п1ро — Ушка. При ненормальному розподш озна-ки описову статистику подавали у вигляд1 медiани й м^жквартильного розмаху — Ме (Q25-Q75). як1сн1 показники надано у вигляд1 абсолютное й вщносно^ юлькосп. пор1вняння проводили за тестом Манна — Уйш. Для з'ясування характеру й сили зв'язку використовували рангову кореляцго за Спipменом, для груп 1з категоpiальними даними — коефщент
Рисунок 1. Дизайн лкування в основн1й (I) rpyni та rpyni пор1вняння (II) Примтка: FU — в 'зит фази спостереження.
гамма. Ппотеза щодо зв'язку мгж ознаками ефек-тивностi методiв лiкування оцшена за допомогою кластерного аналiзу. Значущим вважали piBeHb р < 0,05.
Робота виконана в рамках науково-дослщно! ро-боти кафедри факультетсько! педiатрiï ЗДМУ МОЗ Украши i е фрагментом планово! науково! теми: «Розробка методiв ранньо! дiагностики найбiльш поширених алергiчних захворювань у дiтей рiзних вiкових груп, профшактики та л^вання осно-вних функцiональних порушень та супутньо! патологИ у ще! групи хворих», номер держреестрацИ 0112U005648.
Результати та обговорення
Встановлено, що вщбраш групи дней були рГв-номiрними, не мали вiрогiдно'ï рiзницi нi за вiковим та статевим складом, ш за показниками, що характеризуют особливостi перебiгу симптомiв ХГ на шкiрi (р > 0,05). Переважна кiлькiсть дiтей у обох групах дослщження була вжом до 3 роив (33 (50 %) та 37 (61 %) вщповщно). Аналiз груп дослiдження за даними результата стандартного алергологiчного обстеження за допомогою прик-тестування, про-вокацiйноï проби й визначення рiвнiв специфiчних антитш також показав вiдсутнiсть статистично зна-чимоï рiзницi (р > 0,05) (табл. 1).
Також групи були порiвнянними за даними визначення рiвнiв цитоюнш. Пiсля виключення iз аналiзу «виквддв», що перевищували медiану в де-
кiлька десятюв раз, вiрогiдна рiзниця мгж групами була вщсутня (рис. 2).
Отже, вщбраш групи дггей були рiвномiрними, не мали вГрогщних вiдмiнностей ш за вжовим i статевим складом, ш за показниками, що характеризуют особливосп перебiгу симптомГв ХГ на шюр^ стан мукозального бар'ера (р > 0,05).
Вщповщно до розробленого дизайну дослщжен-ня ефективнють запропонованоï стратеги лiкування ощнювали одночасно як за динамiкою клiнiчноï симптоматики, лабораторних даних, так i за катам-нестичними показниками. Виявлено, що на момент включення в дослщження дгга з обох груп статистично не вщрГзнялися за ступенем тяжкост шюр-них проявГв за шкалою SCORAD (р > 0,05). При приблизно однакових вихщних даних за тяжистю симптомГв на шюр! в обох групах на 10-ту добу вщ початку терапИ медiана й розмах коливань балiв за шкалою SCORAD в основнш груш дослщження були статистично меншими (p < 0,05).
Маркери дисфункцп мукозального бар'ера, таю як тест сечi з лактулозою й кальпротектин у копро-фiльтратi, мали рГзш зв'язки й значення для корот-котривалих i довготривалих ефектiв терапй симпто-мГв ХГ на шюрГ в дггей. За результатами вимiрювання вологосп шири вiрогiдно'ï рГзниш мш групами дослщження виявлено не було (p = 0,12). Проте при подальшш математичнш обробш результатiв терапИ пацiентiв за двома схемами нами було виявлено, що в основнш груш дней залежно вщ наявност лакту-
Таблиця 1. Частота виявлення сенсибшзацп до р1зних видв алерген1в за даними шюрного прик-тестування, n (%)
Результат тесту Кшьшсть хворих, n (%)
Загальна ктьмсть Основна група, n = 88 Група порiвняння, n = 60
Позитивний прик-тест i3 харчови-ми алергенами 23 (17,9) 13 (14,7) 10 (16,6)
Пщвищен piBHi sIgE до харчових алергешв 49 (50,5) 27 (43) 22 (62)
Позитивний результат орально'1 провокацшно'| проби 55 (37) 32 (36) 23 (39)
Примтка: в1рогщна р1зниця м 'ж групами вщсутня (р > 0,05).
Рисунок2. Сироватковийр1вень IL-2 (а) та IL-4 (б) удтей груп дослiдження
лози в сечi, що свщчило про тдвищену проникнiсть кишкового бар'ера, змгнювалась вщносна вологiсть у непошкоджених дглянках i вираженiсть свербежу, ощнена суб'ективно (и[41. 26] = 411,5; р = 0,04 i и[52. 29] = 556,5; р = 0,03 вщповщно). Данi факти свщ-чили про роль проникностi слизово! тонко! кишки в появi важливого дiагностичного симптому ХА — свербежу, шдтверджували зв'язок неспроможиостi зовнiшнiх i внутрiшнiх бар'ерiв, а також засвщчували необхiднiсть 1х конкордантного лiкувания [9]. Однак наявшсть лактулози в сечi була важливою лише для прогнозування короткострокових результатiв опти-мiзованого лгкування. На противагу цьому тривалий ефект вщ запропоновано! терапи, а саме зменшення частоти загострень у перiодi спостереження, вгд-рiзиявся залежно вщ наявностi пщвищених рiвнiв IL-4 (и[15. 7] = 28,0; р = 0,01), позитивних резуль-татiв прик-тесту (и[57. 13] = 250,5; р = 0,04) та ОПП (и[15. 7] = 503,0; р = 0,01). Але довготривалий ефект не був пов'язаний iз рiвиями ^-2 та TLR-4. Данi ре-зультати пщтверджують важливiсть оптимiзованого лiкувания для запобтання стимуляци й закрiпления 1Ъ2-опосередковано1 гмунно! вщповщ в дгтей гз по-шкодженими бар'ерами й можливгсть запобггання реалгзацГ! атопГ! в дгтей гз симптомами ХГ.
У той же час традицгйна схема терапи вплива-ла лише на тривалгсть загострень, особливо в дгтей гз наявшстю асимптомного запалення слизово! кишки — кальпротектином у копрофгльтратг (Ц2, 16] = 105,5; р = 0,02), г не зменшувала частоти загострень, що свщчить про и симптоматичну, а не патогенетичну дгю. Виявлено, що наявнгсть каль-протектину не мае значення для прогнозування ефекту при використаннг ново! стратеги ведення пащентгв гз ХГ. Огляд лгтератури також показав, що в дгтей наявшсть цього маркера в копрофгль-тратг може залежати й вщ характеру харчування та здатностг мгкробготи до гмуномодулюючого ефекту. За результатами дослгджень гнших авторгв, дгти на грудному вигодовуваннг мали вищг значення каль-протектину [6]. Цей факт дозволяе припустити, що повна елгмшац1я алергенгв гз дгети важлива лише пщ час наявностг симптомгв.
Висновки
Отже, отриманг результати показали, що мар-кери дисфункцп мукозального бар'ера, такг як тест сечг з лактулозою й кальпротектин у копрофгльтра-
tí, мали pÍ3HÍ зв'язки та значения для короткотрива-лих та довготривалих ефектiв терапи симптомiв ХГ на шкiрi в дiтей. Контроль мукозально! проиикиостi за допомогою тесту ce4i з лактулозою — проспек-тивний маркер короткострокових результатiв ново! стратеги л^вання ХГ (p < 0,05). Кальпротектин у копрофiльтратi мае значення щодо тривалостi загострень лише при традицшних пщходах до лiкування (p < 0,05). Тривалi ефекти вiд запропоновано! терапи прямо не залежали вщ стану мукозально! проник-иостi, що свiдчить про однакову ефективиiсть цього пiдходу до л^вання епщермально! й мукозально! дисфункцп у всш когортi пацiеитiв iз проявами ХГ на шкiрi. Але було виявлено рiзницю залежно вщ иаявиостi маркерiв системних iмуииих змш, а саме пiдвищеиих рiвиiв IL-4 (U[15. 7] = 28,0; р = 0,01), позитивних результапв прик-тесту (U 13] = 250,5; р = 0,04) та ОПП (U[15; 7] = 503,0; р = 0,01). Це свщ-чить про важливють доповнення запропоновано! схеми методами алергенспецифiчноI терапи в пащ-еитiв iз позитивними результатами ОПП.
Конфлжт штереав. Автори заявляють про вщсут-иiсть коифлiкту iитересiв при пщготовщ дано! статтi.
References
1. Abaturov AE, Nikulina AA, Petrenko LL. Lactase deficiency in children. International Journal of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology. 2015;7(2):53-63. (in Russian).
2. Antypkin YG, Reznichenko YG, Yartseva MA. The influence of environmental factors on the infants health. Perinatologiya i pedi-atriya. 2012;(49):48-51. (in Russian).
3. Shadrin OG, Klimenko VA, Karpushenko YuV, Adaryukova LM, Ivakhnenko ES. Modern approaches to patient management with food allergies. Sovremennaya pediatriya. 2012;5(45):101-104. (in Russian).
4. Sampath V, Tupa D, Graham MT, Chatila TA, Spergel JM, Nadeau KC. Deciphering the black box of food allergy mechanisms. Ann Allergy Asthma Immunol. 2017 Jan;118(1):21-27. doi: 10.1016/j. anai.2016.10.017.
5. Hong X, Wang X. Epigenetics and development of food allergy (FA) in early childhood. Curr Allergy Asthma Rep. 2014 Sep;14(9):460. doi: 10.1007/s11882-014-0460-6.
6. Li F, Ma J, Geng S, Wang J, Ren F, Sheng X. Comparison of the different kinds of feeding on the level of fecal calprotectin. Early Hum Dev. 2014 Sep;90(9):471-5. doi: 10.1016/j.earlhum-dev.2014.06.005.
7. Muraro A, Werfel T, Hoffmann-Sommergruber K, et al. EAA-CIfood allergy and anaphylaxis guidelines: diagnosis and management of food allergy. Allergy. 2014 Aug;69(8):1008-25. doi: 10.1111/ all.12429.
Отримано 23.02.2018 ■
Пахольчук О.П., Недельская С.Н.
Запорожский государственный медицинский университет, г. Запорожье, Украина
Проспективное исследование значимости маркеров дисфункции мукозального барьера для оценки эффективности новой стратегии лечения пищевой гиперчувствительности у детей
Резюме. Актуальность. Поиск подходов к коррекции ключевых звеньев патогенеза при симптомах пищевой гиперчувствительности (ПГ) у детей остается перспективным направлением исследований. Цель: исследовать клиническую эффективность патогенетически обоснованной схемы терапии кожных проявлений ПГ у детей.
Материалы и методы. С 2011 по 2016 г. после анализа 1780 амбулаторных карт и общеклинического обследования отобранных детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет дальнейшее участие в исследовании приняли 148 пациентов. Случайным образом дети были распределены на 2 группы лечения: первая (основная) группа (п = 88) получала па-
тогенетически обоснованную терапию, направленную на коррекцию кожного и мукозального барьеров в течение 10 дней; вторая, группа сравнения (n = 60), получала традиционное базисное лечение. Результаты. На 10-е сутки от начала терапии медиана и размах колебаний баллов по шкале SCORAD в основной группе были статистически меньшими (p < 0,05). Реже наблюдались рецидивы (U[79. 53] = 1492,5; p = 0,001), а длительность персистенции кожных симптомов также была меньшей (U[79. 53] = 1516,5; p = 0,001) в сравнении со 2-й группой. Более стойкие длительные эффекты от проведенного лечения имели
дети с манифестацией симптомов в возрасте до одного года (р < 0,05). Оценка относительной влажности кожи у детей с симптомами ПГ на коже позволяет одинаково контролировать и прогнозировать как частоту, так и длительность обострений. Выводы. Предложенная схема лечения имеет как быстрые, так и длительные эффекты независимо от клинического фенотипа высыпаний. Ключевые слова: дети; пищевая гиперчувствительность; эпидермальная дисфункция; мукозальная дисфункция; энтеросептики
O.P. Pakholchuk, S.N. Nedelska
Zaporozhye State Medical University, Zaporizhzhia, Ukraine
Prospective study on the significance of mucosal barrier dysfunction markers in assessing the effectiveness of the new strategy for treating food hypersensitivity in children
Abstract. Background. Further search for the ways to correct the key links of food hypersensitivity (FH) skin symptoms remains perspective. Aim of the study was to evaluate pathogenet-ically grounded therapy of the skin FH symptoms in children. Materials and methods. From 2011 to 2016, after analyzing source medical records of the 1780 children aged 1 month to 18 years, 148 eligible patients were randomly divided into 2 groups of treatment. Group 1 (n = 88) was administered pathogeneti-cally grounded therapy for 10 days, which was aimed at the correction of epidermal and mucosal barrier dysfunction; group 2 (comparison) received standard treatment. Results. Median and interquartile variation of the SCORing Atopic Dermatitis re-
sults in group 1 were statistically lower (p < 0.05). Exacerbations (U[79. 53] = 1492.5; p = 0.001) and duration of the skin symptoms persistence (U[79. 53] = 1516.5; p = 0.001) were rare as compared to the group 2. Children with onset of the symptoms before 12 months of age had better prolonged effect (p < 0.05). Assessment of the relative humidity of the skin enables to control and to predict the incidence and duration of the FH skin symptoms equally. Conclusions. Pathogenetically grounded therapy of the skin FH symptoms in children had both short- and long-term effects regardless of clinical phenotype of the rash. Keywords: children; food hypersensitivity; emollients; epidermal dysfunction; mucosal dysfunction; enteroseptics
