CC BY
33
ев
u et
U
JN
сч
Промежуточные результаты таргетной терапии больных метастатическим раком почки в Москве ( за период с июня 2005 г. по июль 2015 г.)
В.И. Широкорад1, А.Н. Махсон1, И.Г. Русаков2, Г.П. Колесников1, С.В. Кострицкий1, К.Ю. Кашинцев1, В.И. Борисов3, М.И. Попов1, М.Ю. Щупак1, Н.В. Кирдакова3, С.В. Мишугин2, М.Р. Матуров4, А.Г. Виноградский4, С.Д. Шихов4, Е.В. Гайдамака4, Н.А. Апольская4, М.У. Шушаков4, Э.Р. Бабаев4,
А.А. Воронцова4, А.М. Иванов4, Ф.Р. Амосов4
1ГАУЗ г. Москвы «Московская городская онкологическая больница № 62 Департамента здравоохранения г. Москвь»;
Россия, 143423, Московская область, пос. Истра, 27; 2ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница № 57 Департамента здравоохранения г. Москвы»; Россия, 105077, Москва, ул. 11-я Парковая, 32; 3ГБУЗ г. Москвы «Онкологический клинический диспансер № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы»;
Россия, 105005, Москва, ул. Бауманская, 17/1; 4Окружные онкологические диспансеры Департамента здравоохранения г. Москвы (ЗАО, ЮЗАО, ЮАО, ЮВАО, ВАО, СВАО, ЦАО, ЗелАО)
Контакты: Валерий Иванович Широкорад [email protected]
В статье представлен первый промежуточный анализ базы данных, включающей информацию о 806 больных метастатическим раком почки, получавших таргетную терапию в онкологических учреждениях Департамента здравоохранения г. Москвы. Показан сравнительный анализ сроков проведения 1-й линии таргетной терапии различными препаратами до установления прогрессирования.
Ключевые слова: рак почки, таргетная терапия, метастазы
DOI: 10.17 650/1726-9776-2016-12-2-14-17
Interim results of targeted therapy of patients with metastatic kidney cancer in Moscow (for the period from June 2005 to July 2015)
V.I. Shirokorad1, A.N. Makhson1, I.G. Rusakov2, G.P. Kolesnikov1, S.V. Kostritskiy1, K.Yu. Kashintsev1, V.I. Borisov3, M.I. Popov1, M.Yu. Shchupak1, N.V. Kirdakova3, S.V. Mishugin2, M.R. Maturov4, A.G. Vinogradskiy4, S.D. Shikhov4, E.V. Gaydamaka4, N.A. Apol'skaya4, M.U. Shushakov4, E.R. Babaev4,
A.A. Vorontsova4, A.M. Ivanov4, F.R. Amosov4
Moscow City Cancer Hospital № 62, Moscow Healthcare Department; 27Istra Settlement, Moscow Region, 143423, Russia; 2City Clinical Hospital № 57, Moscow Healthcare Department; 3211st Parkovaya St., Moscow, 105077, Russia; 3Oncology Clinical Dispensary № 1, Moscow Healthcare Department; 17/1 Baumanskaya St., Moscow, 105005, Russia; 4District Oncology Dispensaries, Moscow Healthcare Department (Western Administrative District, South-Western Administrative District, Southern Administrative District, South-Eastern Administrative District, Eastern Administrative District, North-Eastern Administrative District, Central Administrative District, Zelenograd Administrative District)
The paper provides the first interim analysis of a database including information on 806 metastatic kidney cancer patients receiving targeted therapy in the cancer facilities of the Moscow Healthcare Department. It shows a comparative analysis of the periods of first-line targeted therapy with different drugs until progression is established.
Key words: kidney cancer, targeted therapy, metastases
Введение
Рак почки (РП) является одним из широко распространенных онкологических заболеваний мочевыде-лительной системы. В мире выявляется около 250 тыс. случаев РП в год, распространенность в структуре онкологической заболеваемости составляет 4,3 % [1, 2].
В России в 2014 г. из 544 763 впервые выявленных онкологических больных диагноз РП установлен в 21 394
случаях, что составило 3,9 % от общего числа лиц с выявленными злокачественными новообразованиями. Распространенность РП в России в 2014 г. составила 96,9 на 100 тыс. населения, летальность — 5,0 % [3].
Средний возраст заболевших РП 60,55 (22—86) года. По темпам прироста РП прочно удерживает 2-е место после злокачественных новообразований центральной нервной системы.
Несмотря на стремительное развитие различных методов диагностики, по-прежнему более 20 % больных обращаются за медицинской помощью в онкологические учреждения уже при наличии отдаленных метастазов (20,4 % с впервые выявленным РП в 2014 г.) и еще 19,1 % имеют исходно III стадию заболевания. В 2014 г. зарегистрированы 20 017 случаев РП, из них только 14,6 % выявлены активно [3].
Более того, у 50 % пациентов, подвергнутых радикальной нефрэктомии по поводу почечно-клеточного рака, в дальнейшем развивается диссеминация. Таким образом, более 50 % больных РП нуждаются исходно или будут нуждаться в дальнейшем в противоопухолевой лекарственной терапии [4].
Летальность в первый год после постановки диагноза РП в 2014 г. по России составила 17,6 %, по Москве - 9,7 % [1].
В настоящее время в арсенале российских онкологов имеется 7 таргетных препаратов (авастин, нексавар, сутент, пазопаниб, эверолимус, темсиролимус, аксити-ниб), позволяющих существенно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни [2]. Безусловно, каждый из этих препаратов обладает своими особенностями с точки зрения противоопухолевой активности, токсического профиля и переносимости [5-7].
В данной статье мы бы хотели поделиться опытом использования таргетных препаратов в Москве. Широкое применение данной группы лекарственной терапии (вне протоколов) в столице началось с июня 2005 г.
Материалы и методы
До 2010 г. статистика по РП в России велась без распределения больных по стадиям. С 2011 по 2014 г. в стране заболеваемость выросла с 78,5 до 96,9 на 100 тыс. человек. В Москве в 2014 г. диагноз РП установлен 1363 пациентам. Локализованные формы (I-II стадии) были выявлены у 62,6 %, что выше общероссийских показателей (57,9 %). У 19,6 % исходно уже имелись отдаленные метастазы (по России — 20,4 %) и у 16,5 % диагностирована III стадия заболевания (по России — 19,1 %). В Москве 30,4 % случаев РП выявлены активно [3].
При анализе установлено: на конец 2014 г. на учете в онкологических диспансерах столицы состоял 11 981 больной РП, что соответствует 6-му ранговому месту в общей структуре онкологических больных.
Некоторые авторы считают, что применение тар-гетной терапии позволило перевести метастатический РП в разряд хронических онкологических заболеваний, поскольку во многих случаях метастатического процесса удалось добиться увеличения продолжительности жизни [2].
Данная статья является ретроспективным анализом применения таргетной терапии у больных РП.
На 01.07.2015 нами отслежены 806 больных метастатическим РП, получавших таргетную терапию в онкологических диспансерах г. Москвы. Среди них 580 (71,96 %) мужчин и 226 (28,04 %) женщин. Средний возраст пациентов составил 60,55 (22—86) года. Правая и левая почки поражались одинаково часто: правая - у 396 (49,13 %), левая - у 391 (48,51 %); обе почки исходно были поражены у 19 (2,36 %) больных. Синхронные метастазы (выявлены одномоментно с первичной опухолью или в течение первых 6 мес) наблюдались у 347 (43,05 %), метахронные (после 6 мес от момента выявления первичной опухоли) -у 459 (56,95 %) пациентов. Средние сроки возникновения метахронных метастазов после выявления первичной опухоли составили 54,01 мес.
Распределение больных в зависимости от локализации метастазов представлено в табл. 1.
Таким образом, наши данные не отличаются от мировых: на 1-м месте при метастатическом РП поражаются легкие, на 2-м — кости, реже выявляются висцеральные метастазы и метастазы в головной мозг.
У 726 (90,10 %) больных были известны гистологические характеристики опухоли почки. Распределение пациентов в зависимости от морфологической структуры опухоли представлено в табл. 2.
Таргетную терапию после лечения цитокинами проводили 157 (19,48 %) пациентам; после цитокинов и/или химиотерапии — 15 (1,86 %). Неоадъювантная таргетная терапия перед операцией на почке выполнена 21 (2,60 %) больному, из которых только 10 (47,61 %) удалось провести паллиативную нефрэктомию. Причина малого числа паллиативных вмешательств на почке заключалась в том, что показанием к неоадъювантному лечению в наших случаях служили исходная местная распространенность опухоли (врастание в соседние органы и ткани, большие размеры), выраженная генерализация без ответа на предоперационную таргетную терапию, тяжелое исходное состояние пациента. Нео-адъювантную таргетную терапию в случае исходной резектабельности опухоли почки мы не проводили.
Таргетная терапия перед метастазэктомией проведена 200 больным, из них после индукционной таргет-
Таблица 1. Распределение пациентов в зависимости от локализации метастазов
Локализация первичных Число пациентов, n (%) Мировые
метастазов (суммарно) данные, %
Легкие 516 (64,02) 50—60
Висцеральные метастазы 268 (33,25) 28,64
Кости 245 (30,40) 30—40
Головной мозг 42 (5,21) 5
CS
U
в* U
N
сч
Таблица 2. Морфологическая структура опухоли у пациентов, получавших таргетную терапию (из 726известных)
ев
и
в* и
N
ёч
Морфологический вариант Число пациентов
п %
Светлоклеточный рак 695 95,87
Папиллярный рак 10 1,38
Хромофобный рак 12 1,65
Саркомоподобный рак 7 0,83
Из собирательных трубочек 2 0,28
ной терапии — 187 (93,50 %) пациентам. При этом оценивали эффект от предоперационного лекарствен -ного лечения и старались удалять все определяемые с помощью компьютерной томографии очаги.
Комбинированную таргетную терапию получили 8 (0,99 %) больных: авастин в комбинации с сутентом (п = 3), в комбинации с нексаваром (п = 2), в комбинации с темсиролимусом (п = 2), в комбинации с эве-ролимусом (п = 1).
Таргетную терапию с перерывом в лечении проводили 51 (6,33 %) пациенту. Показанием к данному виду лечения являлось отсутствие контролируемых метастатических очагов как полный ответ на таргетную терапию (п = 9), после хирургического лечения (мета-стазэктомия, п = 15) или дистанционной лучевой терапии на область метастазов (п = 8), а также при выраженных нежелательных явлениях (Ш—1У степени) от таргетной терапии (п = 19). Перерыв в лечении и возобновление приема таргетных препаратов определяли индивидуально у каждого пациента. Средняя продолжительность перерыва в лечении — 12 мес. Показанием к возобновлению таргетной терапии явилась активизация опухолевого процесса — появление новых метастатических очагов при регулярном динамическом наблюдении. По настоящее время 5 пациентов находятся в перерыве приема таргетных препаратов, медиана наблюдения — 23,6 (9—48) мес.
Лучевое лечение по поводу метастазов РП (прежде всего в кости и головной мозг) на фоне таргетной терапии проведено 83 (10,30 %) больным, в том числе 16 (1,98 %) пациентам с применением стереотаксиса или гамма-ножа по поводу метастазов в головной мозг.
Результаты и обсуждение
На 01.07.2015 по 806 больным, получавшим таргетную терапию, нами получена следующая иформация:
♦ умерли от прогрессирования из получавших таргетную терапию 228 (28,29 %) человек;
♦ судьба 154 (19,10 %) пациентов не установлена; медиана времени наблюдения за ними составила 7,7 мес;
♦ из-за побочных эффектов таргетную терапию отменили у 38 (4,71 %) больных;
♦ из-за отсутствия препарата таргетную терапию прекратили 10 (1,24 %) больных;
♦ достоверно продолжают таргетную терапию 376 (46,65 %) пациентов.
Применение таргетных агентов требует жесткого соблюдения сроков контрольных обследований и определенного их перечня. Для метастатического РП необходимый минимум включает: компьютерную томографию органов грудной клетки, брюшной полости с внутривенным болюсным усилением; ультразвуковое исследование; развернутые клинические, биохимический анализы крови; остеосцинтиграфию; магнитно-резонансную томографию головного мозга [8].
В среднем контрольные обследования больных, получавших таргетную терапию, проводили каждые 2—3 мес. В некоторых случаях эти сроки увеличивались по объективным причинам. Поэтому результаты, представленные на рис. 1 и 2, нельзя воспринимать как научные данные (или данные протокольных исследований). Более того, в некоторых случаях даже при установленном прогрессировании пациенты продолжали получать ранее назначенную таргетную терапию (см. рис. 1).
Мы констатировали довольно хорошие сроки до установления прогрессирования при использовании препаратов в 1-й линии, даже лучше результатов протокольных исследований, что представлено на рис. 2. Причем медиана времени до прогрессирования между группами в зависимости от вида таргетной терапии статистически достоверно не отличалась (авастин, су-нитиниб, сорафениб, пазопаниб). Но сравнивать эти
Кривые выживаемости (по Каплану—Майеру) о Завершенные + Цензурированные
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1
—С — Н ....... утент, п = 384 (9,5 ± 0,6 мес) ексавар, п = 454 (8,14 ± 0,4 мес) Авастин, п = 93 (7,0 ± 0,86 мес)
— назопанио, п = 293 (6,2 ± 0,4 мес) — Афинитор, п = 124 (6,0 ± 0,5 мес) р = 0,0003
» О ' й О
1 г
® 1,
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Продолжительность жизни, мес
Рис. 1. Время до прогрессирования у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, получавших различные виды таргетной терапии вне независимости от линии
Кривые выживаемости (по Каплану—Майеру) о Завершенные + Цензурированные
1,0
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1
—Сутент, n = 217 (10,45 ± 0,8 мес) —Нексавар, n = 352 (8,4 ± 0,45 мес)
.......Авастин + интерферон, n = 59 (7,9 ± 1,1 мес)
_ Пазопаниб, n = 146 (7,1 ± 0,5 мес) p = 0,049
0 10 20 30 40 50 60 70 80 Продолжительность жизни, мес
100 110
Рис. 2. Время до прогрессирования при применении таргетных препаратов в 1-й линии терапии при метастатическом почечно-клеточном раке
показатели между собой не совсем корректно в связи с отсутствием данных о прогностических характеристиках больных в каждой лечебной группе.
К сожалению, констатирован крупный недостаток в организации онкологической помощи — отсутствие учета прогностических факторов при выборе лекарственного агента для 1-й линии таргетной терапии на уровне районного онкологического диспансера, в обязанности которого входит амбулаторное назначение таргетных препаратов и смена линий таргетной терапии.
Заключение
Таким образом, мы представили свой опыт практического применения таргетных препаратов в г. Москве на материале 806 пациентов. Мы сделали вывод, что данной категорией пациентов необходимо заниматься персонифицированно и комплексно. На основании анализа лечения больных метастатическим по-чечно-клеточным раком таргетными препаратами, по нашим данным, не выявлено принципиальной разницы в продолжительности приема препаратов в 1-й линии терапии: средние сроки составили от 7,1 (пазопаниб) до 10,45 мес (сунитиниб). Полученные сроки применения таргетных препаратов в г. Москве оказались большими, чем по данным протокольных исследований, что, по нашему мнению, обусловлено, прежде всего, несоблюдением сроков контрольных обследований, а соответственно, несвоевременным подтверждением факта прогрессирования.
С внедрением таргетной терапии в России появляется все больше вопросов, включая:
♦ выбор таргетного препарата в зависимости от локализации метастазов;
♦ выбор таргетного препарата при опухолях различной морфологической структуры;
♦ необходимость активизации в отношении хирургической тактики при метастазах;
♦ необходимость неоадъювантной таргетной терапии при III и IV стадиях заболевания;
♦ необходимость таргетной терапии перед операцией по поводу метастазов.
CS
U
et
U
N
сч
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 2008 г. Вестник РОНЦ
им. Н.Н. Блохина 2010;(2):48-9. [Davydov М.1., А1кзе1' Е.М. Morbidity and fatality, caused by malignant neoplasms to the population of CIS countries in 2008. Herald of N.N. Blokhin RCRC 2010;(2): 48-9. (In Russ.)].
2. Алексеев Б.Я., Анжиганова Ю.В., Лыков А.В. и др. Особенности диагностики и лечения рака почки в России: предварительные результаты многоцентрового кооперированного исследования. Онкоурология 2012;(3):24-31. ^ekseev B.Ya., Аnzhiganovа Yu.V., Lykov А.У et al. Peculiarities
of the diagnostics and treatment of the kidney cancer in Russia: preliminary results of the multicenter cooperated studies. Оnkouro1ogiya =
Cancer Urology 2012;(3):24-31. (In Russ.)].
3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году. М., 2015. 236 с. [Kaprin AD., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Status of oncologic assistance
to the population of Russia in 2014. Мoscow, 2015. 236 p. (In Russ.)].
4. Матвеев В.Б., Волкова М.И. Последовательная таргетная терапия при диссемини-рованном раке почки. Онкоурология 2013;(1):28-33. [МаЬ-eev V.B., Volkova МЛ. Consecutive target therapy at the disseminated kidney cancer. Оnkouro1ogiya = Cancer Urology 2013;(1):28-33.
(In Russ.)].
5. Широкорад В.И., Махсон А.Н. Первые результаты таргетной терапии при раке почки в Москве. Онкоурология 2013;(3):24-9. [Shirokorad V.I., Мakhson A.N. First results of target therapy at the kidney cancer
in Moscow. Опкоиго1о^уа = Cancer Urology 2013;(3):24-9. (In Russ.)].
6. Motzer R.J., Hutson T., Tomczak P. et al. Overall survival and updated results for suni-tinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27(22):3584-90.
7. Hass N.B., Manola J., Uzzo R.G. et al. Initial results from ASSURE (E2805): Adjuvant sorafenib or sunitinib for unfavorable renal carcinoma, an ECOG-ACRIN-led, NCTN phase III trial. J Clin Oncol 2015;
33 Suppl 7:abstr 403.
8. Алексеев Б.Я., Калпинский А.С. Применение таргетных препаратов в лечении метастатического рака почки: последовательное назначение или комбинация. Онкоурология 2010;(4):16-22. [Акк^ет B.Ya., Kalpinskiy AS. Application of target substances in the treatment of the metastatic kidney cancer: consecutive administration or combination. Оnkouro1ogiya = Cancer Urology 2010;(4):16-22. (In Russ.)].
