CC BY
48
ев
u
в* U
JN со
Результаты и анализ применения последовательной таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных метастатическим почечно-клеточным раком в Москве (за период с июня 2005 г. по июль 2015 г.)
В.И. Широкорад, Г.П. Колесников, С.В. Кострицкий, К.Ю. Кашинцев, Д.В. Долгих
ГАУЗ г. Москвы «Московская городская онкологическая больница № 62 Департамента здравоохранения г. Москвь»;
Россия, 143423, Московская область, пос. Истра, 27
Контакты: Валерий Иванович Широкорад Shirokorad@bk.ru
Введение. В данной статье приведен собственный опыт применения последовательной таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназ за период с июня 2005 г. по июль 2015 г.
Цель исследования — оценка результатов последовательного применения таргетных препаратов в г. Москве в данный период. Материалы и методы. Методом ретроспективного анализа была изучена суммарная выживаемость без прогрессирования (сВБП) у 220 из 354 пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, получавших последовательную таргетную терапию. Использована программа Statistica 10.0.
Результаты. Представлен анализ выживаемости и эффективности лечения больных, получавших данную терапию в онкологических учреждениях Департамента здравоохранения г. Москвы.
Заключение. При применении таргетной схемы сунитиниб ^ сорафениб мы не видим значительной разницы в сВБП по сравнению с использованием схемы сорафениб ^ сунитиниб при 2 линиях последовательной терапии ингибиторами тирозинкиназ (16,9 и 18,2 мес соответственно).
По нашим данным, сроки сВБП в применении в 1-й линии терапии ингибиторов тирозинкиназ (сорафениба и сунитиниба) с последующим назначением пазопаниба во 2-й линии (12,5 и 14,4 мес соответственно) и пазопаниба в 1-й линии с последующим назначением ингибиторов тирозинкиназ (сорафениба и сунитиниба) во 2-й линии (12,50 и 11,56мес соответственно) по сравнению с предварительными результатами ожидаемого многоцентрового рандомизированного исследования SWITCHII также статистически не отличаются.
Ключевые слова: почечно-клеточный рак, последовательная таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ, метастазы
DOI: 10.17 650/1726-9776-2016-12-3-30-39
Results and analysis of the application of a consistent targeted therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma in Moscow (for the period from June 2005 to July 2015)
V.I. Shirokorad, G.P. Kolesnikov, S. V. Kostritskiy, K. Yu. Kashintsev, D. V. Dolgikh
Moscow City Cancer Hospital No 62, Moscow Healthcare Department; 27Istra Settlement, Moscow Region, 143423, Russia
Background. This article is a personal experience of a sequential targeted therapy of tyrosine kinase inhibitors for the periodfrom June 2005 to July 2015.
Objective: evaluation of the results of the consistent application of targeted therapies in Moscow in this period.
Materials and methods. A retrospective analysis of cumulative progression-free survival in 220 patients of 354 patients with mRCC were studied. Was used Statistica 10.0program.
Results. This article presents an analysis of the effectiveness of treatment and survival of patients receiving this therapy in cancer institutions Department of Health in Moscow.
Conclusion. Using of targeted therapy scheme sunitinib ^ sorafenib, we see no significant difference sVBP compared with scheme sorafenib ^ sunitinib with two lines of sequential therapy tyrosine kinase inhibitors (16.9 and 18.2 months). According to our data total progression-free survival terms as applied to the 1st line of therapy tirosine kinase inhibitors (sunitinib and sorafenib), followed by the appointmentpazopanib in the 2nd line (12.5 and 14.4 months) and pazopanib in 1st line followed by the appointment tirazinkinaz inhibitors (sunitinib and sorafenib) in the 2nd line (12.50 and 11.56 months) compared to the preliminary results of a multicenter randomized trial expected SWITCH II also not statistically different.
Key words: kidney cancer, sequential targeted therapy, metastases, tyrosine kinase inhibitors
Введение
С развитием молекулярной и клинической онкологии, исключительными достижениями в генетических исследованиях принципиально изменился подход к лечению пациентов с метастатическим почечно-кле-точным раком (мПКР). Благодаря интенсивным усилиям ученых за последние 15—20 лет в клиническую практику были внедрены около двух десятков специфических молекулярных ингибиторов, оказывающих подавляющее действие на сигнальные пути канцерогенеза (таргетных препаратов). Еще более сотни тар-гетных агентов в настоящий момент проходят различные стадии клинических испытаний [1]. До сих пор не существует общепринятой парадигмы и единой концепции в последовательности использования таргетных препаратов при лечении мПКР в связи с ограниченностью сроков их эффективности, но именно тактика последовательной терапии позволила перевести мПКР в разряд хронических заболеваний и добиться увеличения общей выживаемости больных раком почки с отдаленными метастазами на годы [2].
Заболеваемость почечно-клеточным раком (ПКР) неуклонно растет во всем мире и занимает 2-е место по темпам прироста после злокачественных новообразований центральной нервной системы. Также у 20—40 % больных после радикально выполненного оперативного лечения в последующем отмечается про-грессирование заболевания — появление метастазов [3, 4].
В настоящее время в арсенале онкоурологов России имеется 7 таргетных препаратов (бевацизумаб, сорафениб, сунитиниб, пазопаниб, акситиниб, темси-ролимус, эверолимус). Для данной категории лекарственных средств характерно воздействие на определенные рецепторы, а наличие этих рецепторов в опухоли определяет возможность предсказания эффективности лечения. В целях улучшения клинического эффекта важно понимать то, в какой последовательности нужно назначать таргетные препараты при мПКР.
Успешность и эффективность применения данных препаратов сопровождаются рядом проблем, среди которых — различные побочные эффекты и высокая стоимость лечения [5]. Оптимальная последовательность применения таргетных препаратов у пациентов с метастазами ПКР позволит отсрочить рефрактер-ность таргетных агентов и улучшить выживаемость больных [5, 6].
Цель исследования — поделиться собственным опытом и ретроспективно оценить результаты последовательного применения таргетных препаратов (мультикиназных ингибиторов) в г. Москве: сорафе-ниба с последующим назначением сунитиниба, суни-тиниба с последующим назначением сорафениба, а также групп сорафениб ^ пазопаниб, сунитиниб ^
пазопаниб, пазопаниб ^ сунитиниб и пазопаниб ^ сорафениб у пациентов с мПКР.
Материалы и методы
Наша работа не претендует на клиническое исследование, а является ретроспективным сравнительным анализом применения последовательной таргетной терапии у больных мПКР в условиях российского здравоохранения (в частности, в г. Москве). Контингент больных (806 человек) был абсолютно разнообразен, группы пациентов не были сбалансированы и подобраны в зависимости от различных характеристик (возраст, пол, функциональный статус по шкале ECOG и шкале Карновского, морфологический вариант опухоли, локализация метастазов и др.), что присутствовало во многих исследованиях, в том числе и в многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы SWITCH, где больные мПКР с хорошим или промежуточным прогнозом по критериям MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre), шкале ECOG, не получавшие ранее терапию, были рандоми-зированы в 2 группы. Характеристики пациентов в группах, получавших последовательную терапию таргетными агентами, соответствовали таковым в повседневной клинической практике. Последовательную терапию получали 354 (43,92 %) из 806 больных.
Общие данные, в которых отражены линии и сравнительные сроки применения последовательной тар-гетной терапии, представлены в табл. 1. В некоторых линиях мы не считали сроки приема таргетного препарата в связи с недостаточным числом пациентов и временем его применения, но лечение и наблюдение за судьбой пациентов, а также набор больных продолжается. Суммарную выживаемость без прогрессиро-вания (сВБП) оценивали по методу Каплана—Майера.
Различная последовательность применения тар-гетных агентов, получившаяся на нашем материале представлена в табл. 1. В большинстве случаев последовательной таргетной терапии смена 1-го таргетного агента (ингибитора тирозинкиназ) происходила на препарат из той же группы. Детально мы изучили продолжительность применения препаратов в первых 6 группах пациентов (n = 220; 62,15 %). В этих группах пациенты по различным характеристикам распределились следующим образом. Данные представлены в таблице № 2.
Важное место в индивидуализации лечения мПКР отводят данным о пациенте. Во многих рандомизированных исследованиях учитывают функциональный статус по шкале ECOG и указывают прогноз по шкале MSKCC [7]. Возрастная характеристика пациентов, несомненно, должна учитываться из-за наличия у пожилых немалого числа различных сопутствующих заболеваний и возможности формирования тяжелых побочных явлений. Пожилые больные ограниченно
CS
U
е*
U
JN СО
Таблица 1. Линии применения последовательной таргетной терапии
ев
u
в* U
JN со
Последовательность таргетной терапии Число пациентов, n (%) Выживаемость без прогрессирования, мес
Сорафениб ^ сунитиниб 85 (10,55) 16,9
Сунитиниб ^ сорафениб 35 (4,34) 18,2
Сунитиниб ^ пазопаниб 32 (3,97) 14,4
Пазопаниб ^ сунитиниб 25(3,10) 11,56
Сорафениб ^ пазопаниб 31 (3,84) 12,5
Пазопаниб ^ сорафениб 12(1,49) 12,5
Бевацизумаб ^ сорафениб 21(2,60) -
Бевацизумаб ^ сунитиниб 19 (2,35) -
Бевацизумаб ^ пазопаниб 4(0,50) -
Бевацизумаб ^ эверолимус 1 (0,12) -
Эверолимус ^ пазопаниб 3(0,36) -
Эверолимус ^ сорафениб 1 (0,12) -
Эверолимус ^ сунитиниб 2 (0, 24) -
Эверолимус^ бевацизумаб 1 (0,12) -
Эверолимус ^ бевацизумаб 5(0,60) -
Сунитиниб ^ эверолимус 14 (1,74) -
Сунитиниб ^ акситиниб 1 (0,12) -
Сорафениб ^ бевацизумаб 16 (2,0) -
Сорафениб ^ эверолимус 21 (2,6) -
Сорафениб ^ темсиролимус 2(0,24) -
Сорафениб ^ тивозаниб 1 (0,12) -
Акситиниб ^ сунитиниб 4(0,48) -
Темсиролимус ^ сунитиниб 7(0,87) -
Пазопаниб ^ акситиниб 1 (0,12) -
Пазопаниб ^ темсиролимус 1 (0,12) -
Пазопаниб ^ бевацизумаб 1 (0,12) -
Пазопаниб ^ эверолимус 8 (0,99) -
Всего 354 (100)
включаются в рандомизированные исследования [7]. В нашей ретроспективной работе мы не во всех случаях указывали статус по шкале БСОО и прогноз по шкале MSK.CC при назначении последовательной таргетной терапии, что отражено в табл. 2, в связи с тем что данная когорта пациентов получала лечение в различных медицинских учреждениях г. Москвы, под контролем разных врачей и выбор терапии определялся клиницистом индивидуально в каждом конкретном случае с учетом имеющейся информации о больном, различ-
ных характеристик и течения метастатического процесса.
До сих пор ведутся дискуссии по поводу подходов к лечению метастазов рака почки: активной хирургической тактики, таргетной терапии и лучевой терапии. Мы являемся сторонниками агрессивного подхода к лечению метастазов, особенно солитарных и единичных, с применением комбинированного и комплексного методов. Поэтому во всех возможных, целесообразных и необходимых случаях мы старались выполнять метастазэктомию на фоне проводимой таргетной терапии либо дистанционную лучевую терапию (ДЛТ). Характеристика групп пациентов, получивших ДЛТ, представлена в табл. 3.
В табл. 4 приведены виды операций, выполненных пациентам, получавшим последовательную терапию таргетными препаратами. Вмешательства также можно разделить на 2 группы: метастазэктомии и симптоматические операции в целях улучшения качества жизни.
Применение последовательности терапии сорафениб ^ сунитиниб и сунитиниб ^ сорафениб
Число пациентов, получавших в 1-й линии сорафениб с последующим назначением сунитиниба, составило 85 (24,0 %), больных, которым в 1-й линии проводили терапию сунитинибом с последующим назначением сорафениба, — 35 (9,89 %). Подробная характеристика групп пациентов и сравнение с исследованием SWITCH представлены в табл. 2. Из данной когорты пациентов ДЛТ на метастатические очаги получили 13 больных: 9 (10,59 %) — по схеме сорафениб ^ сунитиниб (1-я группа) и 4 (11,43 %) — по схеме сунитиниб ^ сорафениб (2-я группа) (см. табл. 3).
При оценке результатов применения последовательных линий терапии в группах сорафениб ^ сунитиниб и сунитиниб ^ сорафениб выявлено, что сВБП составляла 16,9 мес в 1-й группе против 18,2 мес во 2-й, что свидетельствует о довольно хороших сроках выживаемости. Данный факт мы объясняем несколькими причинами: несоблюдением сроков контрольных исследований по объективным причинам (нам не всегда в строго установленный срок удавалось выполнять исследования (компьютерную и магнитно-резонансную томографию) больным в связи с загруженностью отделений диагностики), тем, что в наше исследование пациенты отбирались не по определенным характеристикам, шкалам ECOG и MSKCC, а также тем, что многим из больных проводили комбинированное и комплексное (хирургическое и лучевое) лечение метастазов ПКР помимо лекарственной терапии таргетными агентами. Оценка сроков применения таргетных препаратов в последовательных линиях терапии при мПКР и сравнение с данными исследования SWITCH представлены на рис. 1.
Таблица 2. Характеристика групп пациентов, принимающих последовательную терапию ингибиторами тирозинкиназ
Показатель Сорафениб ^ сунитиниб Сунитиниб ^ сорафениб Сунитиниб ^ пазопаниб Пазопаниб ^ сунитиниб Сорафениб ^ пазопаниб Пазопаниб ^ сорафениб
В.И. Ши-рокорад SWITCH, M.S. Michel и соавт. В. И. Ши- рокорад SWITCH, M.S. Michel и соавт. В.И. Ши-рокорад В.И. Ши-рокорад В.И. Ши-рокорад В. И. Ши- рокорад
Число пациентов, п 85 182 35 183 32 25 31 12
Средний возраст, лет (диапазон) 60,68 (29-78) 64 (39-84) 58,88 (43-75) 65 (40-83) 60,40 (46-76) 57,91 (32-68) 61,50 (40-83) 57,91 (32-68)
Женщины, п (%) 20 (23,52) н/д (23,6) 9 (25,71) н/д (26,2) 7(21,88) 5(41,67) 9 (29,00) 5(41,67)
Мужчины, п (%) 65 (76,48) н/д (76,4) 26 (74,29) н/д (73,8) 25 (78,13) 7(58,33) 22 (70,97) 7(58,33)
Сторона поражения, п (%): правая левая обе почки 44 (51,76) 39 (46,88) 2(2,36) 13 (37,10) 20 (57,14) 2 (5,72) 14 (43,76) 18 (56,25) 0 6(50,00) 6(50,00) 0 16 (51,61) 14 (45,16) 1 (3,23) 6(50,00) 6(50,00) 0
Вид операции, п (%): нефрэктомия резекция почки другое 78 (91,77) 2(2,36) 5 (5,87) н/д (91,8) 30 (85,71) 4 (11,43) 1(2,86) н/д (91,8) 29 (90,63) 2(6,25) 1(3,13) 10 (83,33) 0 0 29 (93,55) 0 2(6,45) 1 0(83,33) 0 0
Функциональный статус по шкале БСОО, п (%): 0 1 2 3 не определяли 1(1,18) 3(3,53) 10 (11,76) 3 (3,53) 68 (80,00) н/д(67,8) н/д (32,2) 0 2(5,71) 1 (2,86) 2 (5,71) 30 (8,57) н/д (61,3) н/д (38,2)
Прогноз по М8КСС, п (%): благоприятный промежуточный неблагоприятный не определяли 2 (2,35) 11 (12,94) 4 (4,70) 68 (80,00) н/д (39,0) н/д (59,3) н/д(0,5) 3(8,57) 2 (5,71) 30 (8,57) н/д (44,8) н/д(51,4) н/д (0,5)
Морфологический вариант опухоли, п (%): светлоклеточный папиллярный хромофобный саркомоподобный из собирательных трубочек смешанный 82 (96,47) 2 (2,36) 0 1(1,17) 1(1,17) 0 н/д (90,1) 33 (94,29) 2 (5,71) 0 0 0 0 н/д (84,2) 32 (100,00) 0 0 0 0 0 19 (76,00) 1 (4,00) 0 1 (4,00) 0 0 29 (93,55) 1 (3,23) 0 1(3,23) 0 0 11 (91,67) 0 0 1(8,33) 0 0
Локализация метастазов, п (%): легкие кости головной мозг печень лимфатические узлы надпочечник 23 (27,10) 9 (10,60) 2(2,36) 4 (4,70) 7 (8,24) 4 (4,70) 26 (74,29) 7 (20,00) 2(5,71) 4 (11,43) 15 (42,86) 6(17,14) 18 (56,25) 9(28,13) 3(9,38) 3(9,38) 10 (31,25) 5 (15,63) 16 (64,00) 9 (36,00) 3 (12,00) 2 (8,00) 4 (16,00) 4 (16,00) 19 (61,29) 11 (35,48) 2(6,45) 3(9,68) 9 (29,00) 0 7 (58,33) 4 (33,33) 0 0 0 0
Лучевая терапия, п (%) 9(10,59) 4(11,43) 4(12,50) 2 (8,00) 3(9,67) 2(16,67)
Стереотаксис (гамма-нож на метастазы в головной мозг), п (%) 2 (2,35) 4(11,43) 1(3,13) 0 2(6,45) 0
es
и
■St
и
CV
со
Примечание. н/д — нет данных.
Таблица 3. Характеристика групп пациентов, получивших дистанционную лучевую терапию совместно с последовательной таргетной терапией
Дозировка, Гр
сорафениб ^ сунитиниб сунитиниб ^ сорафениб сунитиниб ^ пазопаниб пазопаниб ^ сунитиниб сорафениб ^ пазопаниб пазопаниб ^ сорафениб
ДЛТ на метастазы в С7-позвонок РОД - 2 СОД - 36
ДЛТ на метастазы в Ы-позвонок СОД - 32
ДЛТ на метастазы в Ь2-позвонок СОД - 28 СОД - 30
ДЛТ на метастазы в Ь4-позвонок СОД - 25
ДЛТ на метастазы в ТИ10-позвонок СОД - 32
ДЛТ на очаг деструкции в X ребре справа РОД - 3 СОД - 42
ДЛТ на рецидив в правой гемисфере мозжечка; СОД - 54
ДЛТ на остеолитический метастаз в большеберцовую кость справа СОД - 24
ДЛТ на ложе удаленной левой почки СОД - 44 СОД - 48 СОД - 40
ДЛТ на ложе удаленной правой почки СОД - 40 СОД - 40 РОД - 2 СОД - 60
ДЛТ на метастазы в С3-позвонок СОД - 24 СОД - 36
ДЛТ на область подвздошной кости РОД - 5 СОД - 20 СОД - 32 СОД - 40 СОД - 49
ДЛТ на правую половину крестца с крестцово-подвздошным сочленением РОД - 5 СОД - 40
ДЛТ на большой и малый вертелы правой бедренной кости с 2 встречных полей РОД - 5 СОД - 40
ДЛТ на область правой половины таза, правого тазобедренного сустава и верхней трети правого бедра СОД - 30
ДЛТ на зону метастатического поражения ТИ6-позвонка с прилежащим задним отделом VI ребра СОД - 45
ДЛТ на метастазы в ТИ12-позвонке СОД - 54
Всего пациентов, п (%) 9 (10,59) 4 (11,43) 4 (12,50) 2 (8,0) 3 (9,67) 2 (16,67)
ев
и
в* и
сч со
Примечание. ДЛТ — дистанционная лучевая терапия; РОД — разовая очаговая доза; СОД — суммарная очаговая доза.
Применение последовательности терапии сорафениб ^ пазопаниб и сунитиниб ^ пазопаниб
В нашей работе мы хотим отразить последовательное применение у пациентов таргетной терапии следующих линий: сорафениб ^ пазопаниб (п = 31) и сунитиниб ^ пазопаниб (п = 32) (см. табл. 2).
Из данного контингента больных ДЛТ получили 7: 3 (9,67 %) — в группе сорафениб ^ пазопаниб
и 4 (12,50 %) — в группе сунитиниб ^ пазопаниб (см. табл. 3). При целесообразности операций старались выполнять метастазэктомии либо симптоматические операции в целях улучшения качества жизни (см. табл. 4).
Оценка сроков применения таргетных препаратов в последовательных линиях терапии при мПКР представлена на рис. 2.
Таблица 4. Виды операций, выполненных пациентам, получавшим последовательную таргетную терапию
Операция Сорафениб ^ сунитиниб Сунитиниб ^ сорафениб Сунитиниб ^ пазопаниб Пазопаниб ^ сунитиниб Сорафениб ^ пазопаниб Пазопаниб ^ сорафениб
Метастазэктомии
Резекция легкого 4 7 4 1 3
Лобэктомия 2 1
Резекция верхней челюсти 1
Резекция правой молочной железы 1
Удаление опухолей мягких тканей 1 1
Резекция правой лопатки 1
Резекция бедренной кости с эндопротезированием коленного сустава 1 1
Резекция метастазов 1Ъ11-позвонка и стабилизация ТЫ0-ТЫ2 1
Ампутация левого бедра при патологическом переломе 1
Резекция проксимального отдела правой плечевой кости с эндопротезированием 1
Резекция ключицы 1
Резекция тела Ь4 с имплантацией металлоконструкции 1
Удаление метастазов в крестец 1
Удаление метастазов волосистой части головы 1 1
Удаление метастазов головного мозга 1 1 2 1
Удаление метастазов в околоушную слюнную железу 1
Удаление метастазов в уретру 1
Тромбэктомия, резекция нижней полой вены 1
Струмэктомия при метастазах в щитовидную железу 1
Резекция единственной правой почки, панкреатэк-томия, холецистэктомия, спленэктомия, дуоденэк-томия с резекцией желудка, адреналэктомия справа 1
Иссечение опухоли мягких тканей и лимфатических узлов подмышечной области справа 1
Адреналэктомия 2 1 2
Забрюшинная лимфаденэктомия, удаление рецидивной опухоли 1 1 2
Удаление рецидива опухоли правой почки, удаление 7-го сегмента печени, холецистэктомия 1
Левосторонняя гемиколэктомия 1
Резекция печени 1
Спондилэктомия С3, транспедикулярная стабилизация Ь1—Ь3-позвонков 1
ев
и
в* и
сч
СО
Окончание табл. 4
ев
u
в* U
Операция Сорафениб ^ сунитиниб Сунитиниб ^ сорафениб Сунитиниб ^ пазопаниб Пазопаниб ^ сунитиниб Сорафениб ^ пазопаниб Пазопаниб ^ сорафениб
Метастазэктомии
Дистальная резекция поджелудочной железы, спленэктомия, адреналэктомия, резекция единственной правой почки
Всего, п (%) 27(31,70) 15 (42,90) 9 (28,10) 5 (2,00) 9 (29,03) 2 (16,67)
Симптоматические операции (без удаления метастазов)
Остеопластика подвздошной кости слева и бедренных костей 1
Остеосинтез правой бедренной кости 1
Декомпрессионная ламинэктомия 1 1 1 1 2
Чрескожная вертебропластика 2 1
Протезирование тазобедренного сустава 2
Итого, п (%) 4 (4,70) 2 (5,70) 3 (9,40) 0 2 (6,45) 2 (16,67)
Всего, п (%) 31 (36,47) 17 (48,57) 12 (37,50) 5 (20,00) 11 (35,48) 4 (33,30)
JN со
Применение последовательности терапии пазопаниб ^ сорафениб и сорафениб ^ пазопаниб, а также сунитиниб ^ пазопаниб и пазопаниб ^ сунитиниб
В настоящее время в завершающую стадию входит многоцентровое рандомизированное исследование SWITCH II, сравнивающее эффективность применения таргетной терапии в последовательности сора-
фениб ^ пазопаниб и пазопаниб ^ сорафениб, но окончательных данных пока нет, предварительные результаты ожидаются. Мы представляем собственные результаты последовательного применения схем сорафениб ^ пазопаниб (п = 31) и пазопаниб ^ сорафениб (п = 12), а также сунитиниб ^ пазопаниб (п = 32) и пазопаниб ^ сунитиниб (п = 25) (см. табл. 2).
а
Медиана выживаемости
без прогрессирования (95 % интервал)
- СО<у 182 12,5 (> 11,5 < 15,0)
- Cy-Co 183 14,9 (> 10,5 < 17,2)
Степень риска: 1,01 (95 % интервал < 1,27), р = 0,54
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Мес
Число пац.
Co-Cy 182 127 83 66 45 30 17 14 7 6 Cy-Co 183 116 85 62 43 26 19 16 10 9
Рис. 1. Сравнительная оценка суммарной выживаемости без прогрессирования при применении таргетных препаратов в последовательных линиях таргетной терапии сорафениб ^ сунитиниб и сунитиниб ^ сорафениб при метастатическом почечно-клеточном раке: а — настоящее исследование; б — исследование SWITCH (Со — сорафениб; Су — сунитиниб)
100
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Кривая выживаемости (Kaplan-Meier) о Завершенные + Цензурированныны
о0,
В0
0,2
0,0
-0,2
"1 "1 "1 "1 "1
н ----Сорафениб — Пазопаниб . n =31; 12,5 (±1,3) мес
+ ч-- n = p 0,С 52; 14 )49 4 (±1,4 ) мес
10 15 20 25 30 35 40 45 Продолжительность жизни, мес
50
Рис. 2. Суммарная выживаемость без прогрессироиания при применении таргетнъа препаратов в последовательных линиях таргетной терапии сорафениб ^ пазопаниб и сунитиниб ^ пазопаниб при метастатическом почечно-клеточном раке
Кривая выживаемости (Kaplan-Meier) о Завершенные + Цензурированные
и ... Пазопаниб - Сунитиниб
Н- 1 n = 25; 11,50 мес Пазопаниб - Сорафениб
■ n = 12 p 0,7 12,5 м ес
должит
1—1 1 1 О 1
10 15 20 25 30 35 Продолжительность жизни, мес
40
Рис. 3. Оценка суммарной выживаемости без прогрессирования при применении таргетнъа препаратов в последовательных линиях таргетной терапии пашопапяб — сорафениб ипизопаниб -е сунитиниб при метастатическом почечно-клеточном раке
В данной когорте ДЛТ получили 4 пациента: 2 (16,67 %) в группе пазопаниб сорафениб и 2 (8,00 %) больных в группе пазопаниб сунитиниб (см. табл. 3).
В рамках терапии мы также, при целесообразности операций, старались выполнять метастазэктомии либо симптоматические операции в целях улучшения качества жизни пациентов. Виды хирургических вмешательств, выполненных у больных, получавших последовательную таргетную терапию по схемам пазопаниб ^ сорафениб и пазопаниб сунитиниб, представлены в табл. 4.
Оценка сВБП при применении таргетных препаратов в последовательных линиях терапии пазопа-ниб ^ сорафениб и пазопаниб ^ сунитиниб при мПКР представлена на рис. 3.
Кривая выживаемости (Kaplan-Meier) Завершенные Цензурированные
1,0 0,9
s 01
S 0,1
s
*
¿§<08 0,7 0,4 0,5
3
Пазопаниб — Сунитиниб n = 25; 11,an мес ■ Сунитнниб -р Пазопаниб n = 32; 14,4 мес p 0,04
10 15 20 25 30 35 40 Продолжительность жизни, мес
Кривая выживаемости (Kaplan-Meier) Завершенные Цензурированные
1,0 0,8
¡0,6
I0,4
0,0 0,0 -0,2
----Пазопензб -и Сорафениб
n = 12; 12,5 (и 1,3) мес
-Сорафениб — Пазопаниб
n = 31; 12,5 мес, p 0,3
10 15 20 25 30 35 Продолжительность жизни, мес
40
CS
U
е*
U
45 50 ™
Рис. 4. Оценка сроков суммарной выживаемости без прогрессирования в последователынъа линиях таргетной терапии пазопсниб —> сунитиниб и сунитиниб — пазопаниб приметастатичеспом рочечно-клеточном раке
JN СО
Рис. 5. Оценка сроков суммарной выживаемости без прогрессирования в последовательных линиях таргетной терапии иаоопаниб ^ сорафениб и сорафениб ^ пазопаниб при метастатическом почечно-клеточномраке
Также мы сравнили последовательность применения линий пазопаниб ^ сунитиниб (п = 25) и сунитиниб ^ пазопаниб (п = 32). Оценка сроков сВБП при применении данной терапии представлена на рис. 4. Сравнение сроков сВБП при применении последовательностей пазопаниб ^ сорафениб и сорафениб ^ пазопаниб представлено на рис. 5.
Заключение
В настоящее время в литературе доступно несколько работ, посвященных исследованию применения последовательной таргетной терапии: оценки действия сорафениба с последующим назначением сунити-ниба и сунитиниба с последующим назначением со-рафениба, а также действие сорафениба и сунитиниба в 1-й линии таргетной терапии с последующим назначением пазопаниба во 2-й линии.
CS
U
е*
U
Нами проведен анализ данных основных ретроспективных работ и рандомизированных клинических исследований по последовательной таргетной терапии, наиболее интересны, по нашему мнению, являются SWITCH и SWITCH II [8]. Результаты данных исследований представлены в табл. 5.
Таким образом, наши результаты ретроспективного исследования практически не отличаются от итоговых показателей многих других ретроспективных работ, в том числе многоцентрового рандомизированного исследования III фазы SWITCH. Принципиальной разницы в последовательности применения таргетной терапии по схемам сорафениб ^ сунитиниб либо су-нитиниб ^ сорафениб мы не выявили, в связи с тем что сВБП при 2 линиях последовательной терапии
ингибиторами тирозинкиназ (16,9 и 18,2 мес соответственно) практически не отличается.
По нашим данным, сроки сВБП при применении в 1-й линии терапии ингибиторами тирозинкиназ (со-рафениба и сунитиниба) с последующим назначением пазопаниба во 2-й линии (12,5 и 14,4 мес соответственно) и пазопаниба в 1-й линии с последующим назначением ингибиторов тирозинкиназ (сорафениба и сунитиниба) во 2-й линии (12,5 и 11,56 мес соответственно) по сравнению с предварительными результатами многоцентрового рандомизированного исследования SWITCH II также статистически не отличаются.
При последовательной терапии таргетными препаратами мы придерживаемся тактики агрессивного воздействия на метастазы, что и показали в нашей ра-
JN СО
Таблица 5. Ретроспективные работы и рандомизированные клинические исследования последовательного применения линий сорафениб -сунитиниб и сунитиниб ^ сорафениб в период 2009—2016гг.
Автор Год публикации Сорафениб ^ сунитиниб Сунитиниб ^ сорафениб
Число пациентов, n Выживаемость без прогресси-рования, мес Общая выживаемость, мес Достоверность (р), отношение рисков (ОР) Число пациентов, n Выживаемость без про-грессиро-вания, мес Общая выживаемость, мес Достоверность (р), отношение рисков (ОР)
В. И. Широкорад 2016 85 16,9 - p = 0,047 35 18,2 - -
M.S. Michel и соавт., SWITCH, III фаза [8] 2014 182 12,5 31,5 p = 0,92 ОР 1,19 183 14,9 30,2 p = 0,49 ОР 0,997
M.P. Sablin и соавт. (ретроспективное) [9] 2009 68 12,4 31,5 - 22 9,0 19,1 р = 0,04 ОР 0,49
A.Z. Dudek и соавт. (ретроспективное) [10] 2009 29 18,2 23,8 р = 0,016 ОР 3,0 20 8,5 10,5 p = 0,061
E. Herrmann и соавт. [11] 2011 33 12,1 28,8 - 54 15,4 28,8 -
Т. Buchler и соавт. [12] 2012 122 18,8 30,0 р = 0,47 ОР 1,1 138 17,7 35,4 р = 0,99 ОР 0,9
C. Porta и соавт. (ретроспективное) [13] 2011 90 16,3 - - 99 12,0 - -
F. Stenner и соавт. [14] 2012 455 15,3 - р = 0,003 405 12,4 - р = 0,0013
G. Di Lorenzo и соавт. [15, 16] 2009 - - - - 52 3,7 7,4 -
S.-T. Wang и соавт. [17] 2009 53 10,0 - - 28 10,1 - -
T.K. Choueiri и соавт. (ретроспективное) [18] 2008 31 13,4 - - 7 21,0 - -
I. Tamaskar и соавт. (ретроспективное) [19] 2008 4 12,1 - - 5 14,5 - -
S. Richter и соавт. (ретроспективное) [20] 2009 5 17,7 - - 5 17,5 - -
K. Zimmermann и соавт. (ретроспективное) [21] 2009 22 16,6 - - - - - -
C. Eichelberg и соавт. (ретроспективное) [22] 2009 30 17,3 - - - - - -
боте. Только комбинированное и комплексное лечение позволяет максимально улучшить выживаемость без про-грессирования, общую выживаемость, а также качество жизни пациентов с мПКР. Последовательная терапия ингибиторами тирозинкиназ не исключает в дальнейшем переход больного на 2-ю и последующие линии терапии с включением таргетных препаратов других групп.
Таким образом, мы считаем, что последовательное назначение таргетных препаратов при мПКР — это серьезный процесс, который должен осуществляться при взвешенной оценке и сопоставимости абсолютно всех параметров, характеризующих метастатический процесс и функциональное состояние организма больного.
CS
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Имянитов. Е.Н. Общие представления о таргетной терапии. Practical oncology 2010;11(3):123—30. [Imyanitov E.N. General perceptions of target therapy. Practical Oncology 2010;11(3):123-30. (In Russ.)].
2. Носов Д. А., Ворошилова Е.А. Современное представление об алгоритме лекарственного лечения и оптимальной последовательности использования таргетных препаратов. Онкоурология 2014;10(3):12-21. [Nosov D.A., Voroshilova E.A., Sayapina M.S. Current idea of an algorithm for drug treatment and optimal succession of using targeted drugs. Onkourologiya = Cancer Urology 2014; 10(3):12-21. (In Russ.)].
3. Каприн А. Д., Старинский В. В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году. М., 2015. 236 с. [Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Status of oncologic assistance to the population of Russia in 2014. Moscow, 2015. 236 p. (In Russ.)].
4. Алексеев Б.Я., Калпинский А. С. Сора-фениб в последовательной терапии метастатического рака почки. Медицинский совет 2013;(5-6):86-90. ^ekseev B.Ya., Kalpinskiy А^. Sorafenib in the consequent therapy of the metastatic kidney cancer. Meditsinskiy sovet = Mеdical Council 2013;(5—6):86—90. (In Russ.)].
5. Широкорад В. И., Махсон А.Н., Русаков И. Г. и др. Промежуточные результаты таргетной терапии больных метастатическим раком почки в Москве (за период с июня 2005 г. по июль 2015 г.). Онкоурология 2016;12 (2):14-7.
[V.I. Shirokorad, A.N. Makhson, I.G. Rusakov et al. Interim results of targeted therapy of patients with metastatic kidney cancer in Moscow (for the period from June 2005 to July 2015). Onkourologiya = Cancer Urology 2016;12 (2):14-7. (In Russ.)].
6. Широкорад В.И., Махсон А.Н. Первые результаты таргетной терапии при раке почки в Москве. Онкоурология 2013; (3):24-9. [Shirokorad V.I.,
Makhson A.N. First results of target therapy at the kidney cancer in Moscow. Оnkourologiya = Cancer Urology 2013; (3):24-9. (In Russ.)]
7. Алексеев Б.Я., Калпинский А. С. Применение таргетных препаратов в гетерогенной популяции больных метастатическим раком почки. Онкоурология 2011;
(1):20-4. [Alekseev B.Ya., Kalpinskiy A.S. Use of target drugs
in a heterogeneous population of patients with metastatic kidney cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2011;(1):20-4. (In Russ.)].
8. Michel M.S., Vervenne W., de Santis M. et al. SWITCH I: A randomized sequential open-label study to evaluate efficacy and safety of sorafenib (SO)/sunitinib (SU) versus SU/SO in the treatment of metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 4; abstract 393), Genitourinary Cancers Symposium. PMID:25952317; DOI:10.1016/j. eururo. 2015.04.017.
9. Sablin M.P., Negrier S., Ravaud et al. Sequential sorafenib and sunitinib for renal cell carcinoma. J Urol 2009;182 (1):29-34. DOI: 10.1016/j.juro.2009.02.119.
10. Dudek A.Z., Zolnieriek J., Dham A. et al. Sequential therapy with sorafenib and sunitinib in renal cell carcinoma. Cancer 2009;115(1):61-7. DOI: 10.1002/cncr.24009.
11. Herrmann E., Marschner N.,
Grimm M.O. et al. Sequential therapies with sorafenib and sunitinib in advanced or metastatic renal cell carcinoma. World J Urol 2011;29(3):361-6. DOI: 10.1007/s00345-011-0673-4.
12. Buchler T., Klapka R., Melichar B. et al. Sunitinib followed by sorafenib or vice versa for metastatic renal cell carcinoma — data from the Czech registry. Ann Oncol 2012;23
(2):395-401. DOI: 10.1093/annonc/mdr065.
13. Porta C., Procopio G., Carteni G. et al. Sequential use of sorafenib and sunitinib
in advanced renalcell carcinoma (RCC): an Italian multicentre retrospective analysis of 189 patient cases. BJU Int 2011;108 (8 Pt 2):E250-7. DOI: 10.1111/ j.1464-410X.2011.10186.x.
14. Stenner F., Chastonay R., Liewen H. et al. A pooled analysis of sequential therapies with sorafenib and sunitinib in metastatic renal cell carcinoma. Oncology 2012;82(6):333-40. DOI: 10.1159/000338001.
15. Di Lorenzo G., Buonerba C., Federico P. et al. Third-line sorafenib after sequential
therapy with sunitinib and mTOR inhibitors in metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol 2010;58(6):906-11. 15. DOI: 10.1016/ j.eururo.2010.09.008.
16. Di Lorenzo G., Autorino R., Bruni G. et al. Cardiovascular toxicity following sunitinib therapy in metastatic renal cell carcinoma: a multicenter analysis. Ann Oncol 2009;20(9):1535-42. DOI: 10.1093/annonc/ mdp025.
17. Yuan J.L., Wang F.L., Yi X.M. et al. More than 10 years survival with sequential therapy in a patient with advanced renal cell carcinoma: a case report. Braz J Med Biol Res 2015;48(1):34-8.
18. Choueiri T.K., Brick A.J., Mc Dermott D. Treatment and dosing patterns for angiogenesis inhibitor (AIS) therapies in patients
with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Ann Oncol 19 (Suppl):593P. DOI: 10.2147/OTT. S56370; PMCID: PMC3942215.
19. Tamaskar I., Garcia J.A., Elson P. et al. Antitumor effects of sunitinib or sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma who received prior antiangiogenic therapy. J Urol 2008;179(1):81-6.
20. Richter S., Pfister D., Thur D. et al. Second-line treatment of progressive metastatic renal cell cancer with temsirolimus following first-line therapy with sunitinib
or sorafenib. Onkology 2009;31(abstr V684):324. PMCID: PMC3602729.
21. Zimmermann K., Schmittel A., Steiner U. et al. Sunitinib treatment for patients with advanced clear-cell renal-cell carcinoma after progression on sorafenib. Oncology 2009;76(5):350-4. DOI: 10.1159/000209961.
22. Eichelberg C., Heuer R., Chun F.K. et al. Sequential use of the tyrosine kinase inhibitors sorafenib and sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: a retrospective outcome analysis. Eur Urol 2008;54(6):1373-8.
DOI: 10.1016/j.eururo.2008.07.051.
23. Motzer R.J., Hutson T.E., Reeves J. et al. Randomized open-label phase III trial
of pazopanib versus sunitinib in first-line treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma (MRCC): Results of the COMPARZ trial. 2012 ESMO Congress. Abstract LBA8. Presented October 1, 2012.
JN CO
