CC BY
48
ОНКОЛОГИЯ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ
Б.Я. АЛЕКСЕЕВ, д.м.н., профессор, А.С. КАЛПИНСКИЙ, к.м.н., Московский научно-исследовательский онкологический институт им П.А. Герцена, кафедра урологии с курсом онкоурологии факультета повышения квалификации
медицинских работников РУДН, Москва
СОРАФЕНИБ В ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ПОЧКИ
С открытием патогенетических путей развития метастатического почечно-клеточного рака (МПКР) и появлением таргетных препаратов прогноз течения заболевания и выживаемость этой группы больных значительно улучшились. Резистентность и непереносимость препаратов, развивающиеся при длительной терапии, индуцируют проведение новых клинических исследований и поиск новых препаратов и схем лечения. В статье обсуждаются результаты исследований эффективности и переносимости сорафениба как в первой, так и во второй линиях лечения МПКР.
Ключевые слова: метастатический почечно-клеточный рак, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ, сора-фениб, Нексавар
Почечно-клеточный рак (ПКР) - одно из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний. Ежегодно в мире выявляют около 210 тыс. новых случаев ПКР (из них две трети в развитых странах), что составляет около 2% в структуре онкологической заболеваемости [1].
В России в 2011 г. выявлено 19 657 больных со злокачественными новообразованиями почки. ПКР составляет 4,5% злокачественных новообразований у мужчин и 3% у женщин. По темпам прироста онкологической заболеваемости за период с 2001 по 2011 г. ПКР устойчиво занимает одно из ведущих мест (31,81%). Стандартизованный показатель заболеваемости населения России злокачественными опухолями почки составил 9,06 на 100 тыс. населения. Рост заболеваемости ПКР обусловлен как истинными причинами, так и улучшением ранней
Рисунок 1. Механизм действия таргетных препаратов [7]
Темсиролимус
Эверолимус
Бевацизумаб
V
VEGF VEGF
Эрлотиниб
Сорафениб
Сокращения: HIF - Hypoxia-Inducible Factor; фактор, индуцируемый гипоксией, VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor, сосудистый эндотелиальный фактор роста; mTOR - mammalian target of rapamicin, мишень рапамицина млекопитающих; PDGF - Platelet-derived growth factor, Тромбоцитарный фактор роста; EGF - Epidermal growth factor, Эпидермальный фактор роста; VHL -von Hippel-Lindau tumor suppressor, ген-супрессор опухолевого роста фон Хиппеля - Линдау, Raf -Rapidly accelerated fibrosarcoma kinase, Киназа, индуцирующая быстрое развитие фибросаркомы
диагностики. В настоящее время в 25-40% случаев заболевание выявляют случайно при профилактическом обследовании [2].
Несмотря на совершенствование методов диагностики данной патологии и высокую частоту выявления (40-60%) локализованного ПКР у 25-30% больных ПКР при первичном обследовании обнаруживают отдаленные метастазы. У 20-40% больных после радикально выполненного хирургического вмешательства диагностируют прогрессирование заболевания с появлением метастазов. Таким образом, распространенность запущенных форм и смертность от ПКР в мире и в России остаются высокими.
Открытие основных патогенетических путей развития ПКР, опосредованных через фактор, индуцируемый гипоксией HIF (HIF - Hypoxia-Inducible Factor), и сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF (VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor), а также через мишень рапамицина млекопитающих mTOR (mTOR - mammalian target of rapamicin, мишень рапамицина млекопитающих), послужили импульсом к развитию нового лечебного направления в онкоурологии - таргетной терапии (рис. 1) [3-7].
В клинических исследованиях II и III фазы, посвященных изучению эффективности и переносимости таргетных препаратов, зарегистрировано увеличение показателей выживаемости без прогрессирования при умеренно выраженной токсичности и в некоторых исследованиях - увеличение показателей общей выживаемости больных МПКР. В настоящее время в арсенале онкологов и урологов имеются следующие таргетные препараты: сорафениб (Нексавар), сунитиниб (Сутент), темсиролимус (Торизел), бевацизумаб (Авастин), эверолимус (Афинитор), пазопаниб (Вотриент), акситиниб (Инлита). В литературе активно дискутируется вопрос о последовательном применении таргетных препаратов и выработке оптимальных режимов их применения для улучшения показателей выживаемости и качества жизни [8-10].
Существование многочисленных патогенетических путей развития ПКР обусловливает возможность последовательного применения таргетных препаратов, что позволяет полу-
чать эффект от таргетной терапии в случаях появления резистентности к другим антиангиогенным препаратам. Последовательное использование таргетных препаратов позволяет длительно лечить больных без прогрессирования и обеспечивает возможность применения оптимальных дозировок препарата и хорошую переносимость лечения.
Клинический потенциал стратегии последовательного применения таргетных препаратов у пациентов с МПКР подтвержден рядом ретро- и проспективных клинических исследований (табл. 1, рис. 2), результаты которых указывают на отсутствие перекрестной резистентности между таргетными препаратами [6-38].
Наибольший опыт применения накоплен в отношении первых зарегистрированных и наиболее исследованных тар-гетных препаратов - сорафениба и сунитиниба, зарегистрированных FDA (FDA - Food and Drug Administration) в декабре 2005 г. и январе 2006 г. соответственно. Более 2 лет сорафениб и сунитиниб были единственными таргетными препаратами для лечения МПКР, в связи с чем проводилось изучение оптимальной последовательности их применения.
Сорафениб (Нексавар) относится к группе мультикиназ-ных ингибиторов, действующих одновременно как на тиро-зинкиназы рецепторов (VEGFR-2, VEGFR-3, PDGF-b, RET, с-KIT, FLT-3), так и на серин/треониновые киназы (C-Raf, B-Raf) в опухолевых и эндотелиальных клетках.
Препарат сорафениб одобрили для терапии МПКР на основании данных регистрационного исследования III фазы TARGET (TARGET - Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial), в которое включили 903 больных МПКР после прогрессирования на фоне лечения цитокинами (большинство больных), гормональной или химиотерапии в первой линии. Больных рандомизировали в группы лечения сорафе-нибом или плацебо. Риск прогрессирования или смерти в
Таблица 1. Проспективные клинические исследования с использованием последовательного назначения
таргетных препаратов [11-24]
Препарат Фаза исследования Популяция больных Количество больных ОО, % Медиана ВБП Медиана ОВ
Эверолимус III сунитиниб и/или 410 1 4,9 мес. 14,78 мес.
Плацебо [11-13] сорафениб рефрактерные 1,9 мес. 14,39 мес.
Сорафениб [14] II сунитиниб или бевацизумаб 37 0 3,8 мес. -
Сорафениб [15] II сунитиниб 52 9,6 16 нед. 32 нед.
Сунитиниб [16] II бевацизумаб 61 23 30,4 нед. 47,1 нед.
Акситиниб [17] II сунитиниб и сорафениб 62 7,1 7,1 мес. 11,5 мес.
цитокины и сорафениб 27,6 9,1 мес. 18,5 мес.
сорафениб 25 7,8 мес. 9,2 мес.
Акситиниб [18] II сорафениб 62 22,6 7,4 мес. 13,6 мес.
Акситиниб III сунитиниб 194 11,3 4,8 мес. 15,2 мес.
Сорафениб [19-20] 195 7,7 3,4 мес. 16,5 мес.
Темсиролимус III сунитиниб 259 7.7 4,3 мес. 12,3 мес.
Сорафениб [21] 253 7.9 3,9 мес. 16,6 мес.
Тивозаниб[22-24] III сорафениб 156 13 8,4 мес. 19,6 мес.
ОО - Объективный ответ, ВБП - Выживаемость без прогрессирования, ОВ - Общая выживаемость
Рисунок 2. Ретроспективные клинические исследования с использованием последовательного назначения таргетных препаратов [25-38]
n = 99 n = 90 n = 5 n = 4 n = 5 n = 5 n = 22 n = 44 n = 7 n = 31 n = 20 n = 29 n = 22 n = 68 n = 28 n = 53 n = 54 n = 33 n = 138 n = 122
I Сорафениб 4.2
IСунитиниб
5.9
- Tamaskar,2008 *
7.9 ■
9.8
Richter, 2008 *
Zimmerman, 2005
9.2
8.1
5.3
Choueiri, 2008*
2.8
13.2
}
Dudek, 2009*
5.1
Sablin, 2009*
4.7
}
Wang, 2009
Herrmann, 2011¥
0
17.7
18.8
5 10 15 20
Продолжительность лечения (мес.)
Buchler, 2011¥ 25
* Медиана выживаемости без прогрессирования; ** Средняя выживаемость без прогрессирования; \ Продолжительность лечения; { Время до прогрессирования;
¥ Общая выживаемость без прогрессирования.
группе больных, получавших сорафениб, оказался на 56% ниже, чем в группе плацебо (отношение рисков 0,44; 95% ДИ 0,35—0,55; уровень статистической значимости р = 0,000001, медиана выживаемости без прогрессирования 5,5 мес. против 2,8 мес., р < 0,01). Частичный ответ по критериям REQST 1.0 зарегистрировали у 10% пациентов, получивших сорафениб, по сравнению с 2% в группе плацебо (р < 0,001). Окончательный анализ общей выживаемости после исключения пациентов из группы плацебо, получивших в последующем сорафениб,
4.4
11.5
6
4.8
3.9
5.1
15.4
12.1
ОНКОЛОГИЯ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ
ОНКОЛОГИЯ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ
также выявил статистически значимое преимущество в показателях общей выживаемости в группе сорафениба по сравнению с группой плацебо: отношение рисков 0,78; 95% ДИ 0,62—0,97; p = 0,0287, медиана общей выживаемости 17,8 мес. и 14,3 мес. соответственно (р = 0,0287) [39-41].
Медиана выживаемости без прогрессирования в исследованиях II и III фазы сорафениба в качестве препарата первой линии в лечении светлоклеточного МПКР варьирует от 5,7 до 9,1 мес. [22, 42], общая выживаемость (при использовании последующих линий таргетной терапии) - от 27,1 до 33 мес. [43, 44].
Эффективность и безопасность применения сорафениба также подтверждена в 2-х открытых исследованиях с расширенными критериями включения ARCCS (ARCCS - Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib), проводившихся в странах
ЫШ Сорафениб (Нексавар) относится к группе мультикиназных ингибиторов, действующих одновременно как на тирозинкиназы рецепторов, так и на серин/треониновые киназы в опухолевых и эндотелиальных клетках
Северной Америки и Европы с участием 2 504 и 1 155 больных соответственно [45-47].
В открытом исследовании сорафениба с расширенными критериями включения ARCCS, проводившемся в США и Канаде, участвовали 2 504 больных МПКР, которым невозможно было назначить таргетную терапию в рамках других исследований. В исследовании принимали участие в т. ч. пациенты с несветлоклеточными опухолями, метастазами в головной мозг, пожилого возраста, а также больные, ранее получавшие терапию другими препаратами. Согласно опубликованным результатам, полный ответ на лечение был зарегистрирован у 1 (0,05%) из 1 891 больного, частичный ответ - у 67 (4%), стабилизация заболевания более 8 нед. -у 1 511 (80%) пациентов, прогрессирование заболевания -у 303 (16%) больных. Суммарный ответ на лечение (сумма полных, частичных ремиссий и стабилизации) был достигнут у 84% больных. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 36 нед., а медиана общей выживаемости - 50 нед. Различий в эффективности терапии сорафенибом в зависимости от гистологического варианта ПКР, наличия метастазов в головной мозг, возраста и ранее проводившегося лечения отмечено не было. К наиболее часто встречающимся побочным эффектам II степени тяжести, связанным с приемом препарата, относились ладонно-подошвенный синдром (18%), сыпь (14%), гипертензия (12%) и слабость (11%) [45, 47].
В открытом исследовании сорафениба с расширенными критериями включения, проводившемся в странах Европы (EU-ARCCS), приняли участие 1 155 больных. В исследование включали в т. ч. пациентов с несветлоклеточными опухолями, бессимптомными метастазами в головной мозг, соматическим статусом по шкале ECOG 0-2 и ожидаемой продолжительностью жизни >2 мес. Медиана выживаемости без прогрессиро-
вания составила 6,8 мес., а медиана продолжительности лечения 6,9 мес. Таким образом, эффективность и безопасность применения сорафениба оказались сопоставимы с проведенными ранее рандомизированными исследованиями [45].
Дополнительная активность сорафениба в качестве препарата второй линии лечения МПКР после неэффективности других таргетных препаратов была подтверждена результатами нескольких исследований. В ряде исследований с последовательным использованием сунитиниба и сорафениба подтверждено отсутствие перекрестной резистентности между препаратами, что позволяет использовать эти препараты последовательно [25-38].
В метаанализ, проведенный Е 81еппег с соисследователями, включили 853 пациента из 13 исследований (11 ретро- и 2 проспективных). 398 пациентов получили последовательную терапию препаратами сунитиниб-сорафениб и 455 - сорафениб-сунитиниб. Согласно полученным результатам, отмечено улучшение показателей суммарной выживаемости без прогрессирования в группе больных, получавших последовательность препаратов сорафениб-сунитиниб по сравнению с группой, получавшей сунитиниб-сорафениб: 15,4 против 12,1 мес. соответственно (р = 0,0013). Статистически значимых различий во времени до первого прогрессирования выявлено не было вне зависимости от того, какой препарат был назначен в качестве терапии первой линии (медиана времени до первого прогрессирования на фоне сорафениба оказалась на 0,62 мес. больше по сравнению с сунитинибом, р = 0,43). При назначении сора-фениба после сунитиниба отмечено статистически значимое снижение выживаемости без прогрессирования по сравнению с назначением сунитиниба после сорафениба (среднее снижение на 2,66 мес., р = 0,003). Таким образом, назначение сунитиниба в первой линии сопровождалось меньшей ВБП на фоне последующей терапии сорафенибом, в то время как терапия сорафенибом в первой линии не сопровождалась подобным снижением эффективности последующей терапии сунитинибом. Авторами был сделан вывод об отсутствии перекрестной резистентности между препаратами и целесообразности их последовательного применения. По мнению исследователей, последовательное применение схемы сорафениб-сунитиниб позволяет увеличить показатели выживаемости без прогрессирования по сравнению с последовательностью сунитиниб-сорафениб [37].
В настоящее время получены данные нескольких крупных рандомизированных исследований, в которых препарат сорафениб применяли как в первой, так и во второй линии терапии МПКР [19-24].
В открытое проспективное многоцентровое исследование III фазы (Т1УО-1) по изучению эффективности препарата тивозаниб по сравнению с препаратом сорафениб у больных МПКР включили 517 больных, которых рандомизировали в соотношении 1:1. Согласно полученным данным, выживаемость без прогрессирования и частота обьективных ответов были статистически значимо лучше в группе больных, получавших тивозаниб, по сравнению с группой сорафени-ба; выживаемость без прогрессирования составила 11,9 мес. против 9,1 мес. (р = 0,042); частота обьективных ответов -
ОНКОЛОГИЯ И ОНKОГЕМATОЛОГИЯ
33% и 23% (р = 0,014) соответственно. При проведении под-группового анализа выживаемости без прогрессирования у больных, ранее не получавших системной лекарственной терапии МПКР, медиана выживаемости без прогрессирования также была продолжительнее в группе тивозаниба, чем в группе сорафениба: 12,7 мес. против 9,1 мес. соответственно (р = 0,037).
Однако при анализе общей выживаемости была выявлена тенденция к уменьшению риска смерти на 20% в группе сора-фениба по сравнению с тивозанибом (отношение рисков 1,25, р = 0,105, медиана общей выживаемости в группе тиво-заниба 28,8 мес., в группе сорафениба - 29,3 мес.). При этом 75% больных в группе сорафениба получили терапию второй линии, в то время как в группе тивозаниба терапию второй линии получили лишь 36% больных [22-24].
Отчасти это было связано с дизайном исследования, согласно которому после прогрессирования на фоне сора-
Ыфениба больные имели возможность продолжить лечение тивозанибом, в то время как у больных из группы тивозаниба возможности продолжить лечение сорафенибом в рамках исследования не было.
■ Сорафениб входит в перечень основных международных (NCCN, ESMO, EAU) и российских (Минздрава РФ) рекомендаций по лечению МПКР в качестве терапии первой и второй линии
С другой стороны, в исследовании последовательной терапии эверолимусом и сунитинибом RECORD-3, в котором у пациентов также была возможность продолжать лечение вторым препаратом в рамках исследования после прогрессирования на фоне первого, лишь 52% больных после сунитиниба и 54% после эверолимуса смогли получить вторую линию терапии [48]. Поэтому нельзя исключить, что часть больных в исследовании TIVO-1 не получили последующую терапию после тивозаниба по причинам, не связанным с доступностью препаратов в рамках исследования.
В открытое многоцентровое рандомизированное исследование III фазы INTORSECT, посвященное сравнению эффективности и безопасности темсиролимуса и сорафениба у больных МПКР, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на терапии сунитинибом, включили 511 пациентов с МПКР. В исследование включили больных со статусом 0 или 1 по шкале ECOG. Медиана выживаемости без прогрессирования у больных, получавших темсиролимус, составила 4,28 мес. по сравнению с 3,91 мес. в группе больных, получивших сорафениб (р = 0,1933). Однако при оценке общей выживаемости выявлены статистически значимые преимущества в группе больных, принимавших сорафениб, по сравнению с группой темсиролимуса, риск смерти в группе сорафениба был на 23,7% меньше по сравнению с группой темсиролимуса, медиана общей выживаемости составила 16,64 мес. и 12,27 мес. соответственно (отношение рисков 1,31, р = 0,0144). Исследователи пришли к выводу, что темси-ролимус не улучшает общую выживаемость в сравнении с
сорафенибом во второй линии, и предположили, что применение ингибиторов VEGF, возможно, более целесообразно, чем ингибиторов mTOR у больных МПКР с прогрессированием заболевания после терапии сунитинибом [21].
На основании данных исследования TARGET препарат сорафениб одобрен в странах Европы (EMEA), США (FDA) и в 2007 г. зарегистрирован в РФ для лечения МПКР в первой и последующих линиях терапии. Сорафениб входит в перечень основных международных (NCCN, ESMO, EAU) и российских (Минздрава РФ) рекомендаций по лечению МПКР в качестве терапии первой и второй линии. Члены экспертных групп NCCN и ESMO по ПКР, основываясь на данных, полученных по окончании исследований II и III фазы и исследований сорафениба с расширенными критериями включения, рекомендуют применять сорафениб в качестве препарата первой линии терапии некоторым больным МПКР [9, 10, 49]. Рекомендуемые дозы для лечения сорафенибом - по 400 мг 2 раза/день перорально. Для удобства подбора дозировки при возникновении выраженных побочных эффектов препарат выпускается по 200 мг в 1 таблетке.
В настоящее время продолжаются исследования последовательной терапии при неэффективности или непереносимости других таргетных препаратов. Запланировано проведение ряда исследований III фазы по оценке эффективности и переносимости таргетных препаратов во второй линии лечения МПКР и исследования с последовательным назначением различных ингибиторов тирозинкиназ (табл. 2) [50].
Окончательная выработка четких рекомендаций по применению оптимальной последовательности таргетных препаратов станет возможной только после проведения крупных проспективных клинических исследований, а также после детального изучения механизмов резистентности. Поиск биологических характеристик опухоли и маркеров, варьирующих на фоне лечения, вероятно, поможет прогнозировать ответ на проводимое лечение.
■ ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Прогноз течения заболевания больных МПКР с появлением таргетных препаратов значительно улучшился. В связи с развитием резистентности и непереносимостью препаратов на фоне длительной терапии в настоящее время в литературе активно обсуждаются вопросы разработки таргетных препаратов второй и третьей линии лечения МПКР с определением оптимальной последовательности их применения. Результаты большинства проведенных клинических исследований продемонстрировали целесообразность использования на первом этапе лечения препарата сорафениб с последующим назначением сунитиниба. Несомненно, для определения оптимальной последовательности использования таргетных препаратов необходимо завершение продолжающихся крупных проспективных клинических исследований III фазы.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
