CC BY
14
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Горбенко А. С., Столяр М. А., Бахтина В. И., Мартынова Е. В., Москов В. И., Михалев М. А., Хазиева А. С., Ольховик Т. И.,
Ольховский И. А.
ЭКСПРЕССИЯ МРНК ГЕНА Я0Я1 В ЛЕЙКОЦИТАХ КРОВИ ПРИ ХЛЛ АССОЦИИРОВАНА С ИНДЕКСОМ ЭКСПРЕССИИ ИША/2А
Красноярский филиал ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России; КГБУЗ «Красноярская краевая клиническая больница»; ФИЦ КНЦ СО РАН; КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница №7»; ФГБОУ ВО «КрасГМУ» Минздрава России
Введение. RORl-трансмембранная рецепторная тирозинкиназа, член семейства receptor tyrosine kinase-like orphan receptor (ROR), интенсивно экспрессируется клетками в течение эмбрионального развития, но не детектируется в тканях взрослого организма, за исключением короткого периода дифференцировки В-лимфо-цитов. Предполагается, что ROR1 может способствовать активации и выживанию лейкозных клеток и ускорять прогрессирование заболевания у пациентов с ХЛЛ (Blood. 2016; 128(25): 2931-2940). Экспрессия белка ROR1 считается одним из перспективных маркеров оценки эффективности терапии и рассматривается как возможная мишень для иммунотерапии. Известна также роль гипоксией индуцированных факторов транскрипции HIF1 в регуляции метаболизма и пролиферации клеток ХЛЛ и клеток иммунной защиты. Молекулярные механизмы участия ROR1 в патогенезе ХЛЛ мало изучены, а определение уровня мРНК ROR1 в венозной крови как диагностического маркера ранее целенаправленно не исследовалось.
Цель работы. Исследовать ассоциацию экспрессии мРНК генов ROR1, HIFla и HIF2a венозной крови у пациентов с ХЛЛ
Материалы и методы. В работе были использованы образцы венозной крови, отобранные в раствор стабилизатора РНК
(ООО «Формула гена») от 40 пациентов (Ме возраста 62 г., 4 женщины и 36 мужчин) с подтвержденным диагнозом В-ХЛЛ до начала терапии. Уровень экспрессии мРНК ROR1, НШ1а и Н^2а определяли методом ПЦР-РВ, разработанным в лаборатории Красноярского филиала НМИЦ гематологии. Статистическую оценку полученных результатов проводили с использованием пакета R
Результаты и обсуждение. У 23 пациентов, включенных в нашу выборку, в пробах крови определялась экспрессия мРНК ROR1 (от 0,10 до 1,12 отн. ед., Ме=0,20). В группе ROR1 позитивных пациентов наблюдался в 2 раза более высокий уровень лейкоцитоза (р<0,05), повышенный уровень циркулирующих CD79b+ клеток и существенно увеличенный индекс отношения экспрессии мРНК Н^1а/Н^2а (с 0,21 до 1,10; р<0,01). У трех пациентов, обследованных через 3 месяца после начала терапии параллельно с гематологическим и клиническим эффектом, уровень мРНК ROR1 снижался до неопределяемых значений.
Заключение. Высокий уровень экспрессии мРНК ROR1, очевидно, связан с Н^-зависимыми метаболическими процессами, обеспечивающими пролиферативную активность и выживание клеток ХЛЛ. Оценка прогностической значимости количественного определения мРНК ROR1 требует дальнейшего исследования.
Горенкова Л. Г., Рыжикова Н. В., Моисеева Т. Н., Ковригина А. М., Кравченко С. К.
Т-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ КОЖИ (ГРИБОВИДНЫЙ МИКОЗ) В ПРАКТИКЕ ГЕМАТОЛОГА
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Грибовидный микоз является первичной эпидермо-тропной опухолью, наиболее распространенной среди всех кожных лимфом. Более 75% случаев ГМ наблюдается у пациентов старше 55—60 лет. В настоящее время описаны 14 вариантов клинического течения заболевания. Как правило, верификация диагноза происходит при распространенных формах заболевания, что существенно влияет на результаты терапии. Прогноз и выбор тактики лечения напрямую зависит от стадии заболевания: медиана общей выживаемости на ранних стадиях (1В-ПА) составляет 12,9 года, в то время как при IV стадии заболевания не более 1,5 года.
Материалы и методы. Общая группа пациентов с кожными лим-фомами, которые проходили консультативно-диагностическое лечение в ФГБУ «НМИЦ гематологии», составила 411 пациентов. Из них у 272 (66%) подтвержден диагноз ГМ/СС. Интересно, что в 26% случаев у пациентов с направительным диагнозом «Т-клеточная лимфо -ма кожи» диагноз не был верифицирован при проведении комплексного обследования (гистологическое, молекулярно-генетическое исследования биоптата кожи).
Результаты и обсуждение. Средний срок от появления первых симптомов до верификации диагноза составил чуть более 6 лет, максимальный срок — 40 лет. Причинами поздней диагностики является: отсутствие классической клинической картины, наличие в биоптате кожи скудного инфильтрата с большим количеством реактивных клеток, отсутствие хотя бы одного специфичного маркера и онконастороженности у дерматологов. На момент обращения у 133 пациентов (49%) диагностированы ранние стадии заболевания, в остальных случаях поздние:
IIB — 34, III — 36, IVA/IVB — 59 пациентов (в том числе 25 пациентов с СС). В терапии поздних стадий различные виды фототерапии, препараты интерферона альфа в монорежиме чаще всего были неэффективны: общий ответ достигнут в 46% (из них 15% ПР). Усиление противоопухолевого ответа достигалось при комбинированном подходе (сочетание фототерапии и биологической терапии, иммунотерапии и малых доз метотрексата, ретиноидов): 70% ОО, из них более 70% ПР, длительность ответа составила от 5 до 72 месяцев. Важно отметить, что у всех пациентов, которым была проведена короткоимпульсная системная ХТ, случились «неудачи» — смерть от инфекционных осложне -ний, прогрессирование процесса с дальнейшей резистентностью к им-муномодулирующей терапии, и таким образом, медиана ОВ пациентов, получивших ХТ без показаний, составила 9,5 месяца. Медиана ОВ пациентов с поздними стадиями без трансформации в крупноклеточную лимфому, получивших другие виды терапии, составила 34 месяца.
Заключение. Таким образом, более половины пациентов (51%) на момент обращения имели поздние стадии заболевания, как правило, вследствие длительного срока окончательной верификации диагноза от появления первых признаков заболевания. В лечении поздних стадий оптимальным является комбинированный подход. Дополнительный неблагоприятный прогностический фактор — длительное применение системных глюкокортикостероидных гормонов. Пациентам с ГМ проведение системной ХТ показано только при трансформации в крупноклеточную лимфому. Выполнение ХТ без показаний снижает медиану ОВ в 3 раза (9,5 против 34 месяцев соответственно).
Горенкова Л. Г., Кравченко С. К., Клебанова Е. Е., Сычевская К. А., Куликов С. М.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СРАВНИТЕЛЬНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОГРАММ NHL-BFM-90 И СНОЕР У РАНЕЕ НЕ ПОЛУЧАВШИХ ЛЕЧЕНИЯ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ АНАПЛАСТИЧЕСКОЙ КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ
АЛК-ПОЗИТИВНОЙ ЛИМФОМОЙ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Анапластическая крупноклеточная АЛК-позитив-ная лимфома (АККЛ АЛК+) — лимфопролиферативное заболевание «молодого» возраста, во взрослой когорте больных частота
встречаемости 2—15% среди всех неходжкинских лимфом. Прогноз АККЛ АЛК+ благоприятный, неудачи терапии, как правило, рецидивы диагностируют в первые 1,5—2 года наблюдений. На нашем
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2020; ТОМ 65; №1 |
собственном опыте была показана эффективность протокола NHL BFM-90 у взрослых пациентов (общая и бессобытийная выживаемость при проведении данной программы терапии составила 83 и 79% соответственно при медиане наблюдения 83 месяца); однако немецкие исследователи показали преимущество курсов CHOP с добавлением этопозида (CHOEP) в сравнении с курсом CHOP именно в группе АККЛ АЛК+: 3-летняя бессобытийная выживаемость составила 91,2 и 57,1% соответственно. Поэтому актуальной и целесообразной представляется сравнительная оценка эффективности высокодозной химиотерапии по протоколу NHL BFM-90 и курсов CHOEP, которые являются менее токсичной и, соответственно, более выполнимой в региональных центрах страны терапией.
Цель работы. Сравнительная оценка эффективности протокола NHL BFM-90 и курсов CHOEP при лечении анапластической крупноклеточной АЛК-позитивной лимфомы у взрослых пациентов
Материалы и методы. За период июнь 2014 — июнь 2019 гг. в исследование включен 21 больной. На ветви 1 (высокодозная ХТ по протоколу NHL BFM-90) — 11 пациентов, ветви 2 (курсы CHOEP) —
10 больных. Соотношение по медиане возраста, распространенности заболевания (III—IV стадии) в обеих ветвях было равным (33 и 40 лет, 64 и 60% соответственно).
Результаты и обсуждение. На 1-й ветви рандомизации полные ремиссии достигнуты у 100% больных, общая и бессобытийная выживаемость составила 100% при медиане наблюдения 18,4 месяца. На 2-й ветви у 9 из 10 больных (90%) достигнуты полные ремиссии заболевания, которые сохраняются по настоящее время (медиана наблюдения 17,8 месяца). У 1 пациента зарегистрирована прогрессия и рефрактерное течение к последующим 5 линиям терапии (включая высокодозную, таргентную терапию).
Заключение. Таким образом, промежуточные результаты проспективного исследования сравнительной эффективности программ NHL-BFM-90 и СНОЕР у ранее не получавших лечения взрослых больных анапластической крупноклеточной АЛК-позитивной лим-фомой показывают относительно схожие результаты достижения и сохранения противоопухолевого ответа при сроке наблюдения около 2 лет. 2-летняя бессобытийная выживаемость в 1-й и 2-й ветви рандомизации составила 100 и 90% соответственно.
Горенкова Л. Г., Кравченко С. К., Ковригина А. М., Воробьев В. И., Нестерова Е. С.
РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ И ТРАНСПЛАНТАЦИИ АУТОЛОГИЧНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК КРОВИ В ЛЕЧЕНИИ ИНТЕСТИНАЛЬНЫХ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ Т-КЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. T/NK-клеточные лимфомы с первичным вовлечением ЖКТ встречаются редко (1,4% от всех неходжкинских лимфом) и в зависимости от анамнестических данных условно подразделяются на 2 типа: Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией (ТЛАЭ), и мономорфный эпителиотропный тип (МЭТ). Как правило, характеризуются агрессивным клиническим течением и плохим прогнозом, однако существуют описания единичных случаев индо-лентных Т-клеточных лимфопролиферативных заболеваний с поражением ЖКТ. При всех вариантах применение СНОР-подобных схем терапии позволяет достичь 5-летней выживаемости, составляющей лишь 9—22%, медиана бессобытийной выживаемости составляет около 7 месяцев. Эскалация терапии с использованием высоких доз метотрексата и аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток (ауто-ТСКК) продемонстрировала высокую эффективность — общая 5-летняя выживаемость достигла 60%. Учитывая редкость нозологических форм, крупных проспективных исследований эффективности ВХТ и ауто-ТСКК в настоящее время нет.
Цель работы. Оценка выполнимости и эффективности протокола ВХТ с последующей ауто-ТСКК в лечении пациентов с различными вариантами интестинальных Т-клеточных лимфом.
Материалы и методы. В ФГБУ «НМИЦ гематологии» проходили лечение 5 пациентов с верифицированным диагнозом «интести-нальная Т-клеточная лимфома». Из 5 пациентов у 3 верифицирован диагноз ТЛАЭ, у 2 — МЭТ, основываясь на анамнестических данных, гистологического и иммуногистохимического исследований. Медиа-
на возраста больных составила 57 лет, соотношение м:ж — 4:1. Протокол лечения интестинальных Т-клеточных лимфом подразумевает проведение 4 курсов высокодозной ХТ по программе NHL BFM-90 (4 блока А-В/С) с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови.
Результаты и обсуждение. Из 5 пациентов лечение полностью реализовано у 3 (60%). 2 больным проведено 3 курса ХТ и не выполнена ауто-ТСКК, что было связано с тяжелым соматическим статусом на момент поступления (ECOG 3) вследствие перенесенного оперативного вмешательства до верификации диагноза. В 100% случаев достигнута ремиссия заболевания, медиана наблюдения 41 месяц. Стоит отметить, что у 2 пациентов, которым не выполнен полноценно протокол, на момент начала терапии верифицирована ремиссия (полностью резецирован участок опухолевого поражения кишечника), а также установлен 2-й гистологический подтип заболевания (МЭТ).
Заключение. Таким образом, основываясь на промежуточных результатах собственных клинических наблюдений пациентов с ин-тестинальными Т-клеточными лимфомами, можно предположить о достаточно высокой эффективности выбранной программы лечения (4 курса ВХТ с последующей ауто-ТСКК). У 100% больных получены полные ремиссии заболевания, медиана бессобытийной выживаемости составила 46,2 месяца. Проведенное оперативное вмешательство до верификации диагноза приводило к значимому утяжелению соматического статуса и невозможности выполнения протокола лечения в связи с серьезными постцитостатическими осложнениями.
Грачев А. Е., Звонков Е. Е., Рыжко В. В., Грибанова Е. О., Гальцева И. В., Капранов Н. М., Накастоев И. М., Новикова А. А.,
Хажбахмадова Х. С., Гемджян Э. Г., Савченко В. Г.
НОВАЯ ИНДУКЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ МАКРОГЛОБУЛИНЕМИИ ВАЛЬДЕНСТРЕМА
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Макроглобулинемию Вальденстрема (МВ) считают в настоящее время неизлечимым заболеванием. Прогрессия заболевания, а значит и продолжение лечения неизбежны. Малое число полных ответов на стандартную терапию и рецидивирующее течение диктуют необходимость поиска новых эффективных лечебных программ для терапии МВ.
Цель работы. Изучить эффективность интенсивной индукционной иммунохимиотерапии и ее сочетания с ибрутинибом у пациентов с впервые диагностированной МВ.
Материалы и методы. С марта 2017 г. по ноябрь 2019 г. в исследование были включены 12 пациентов (8 мужчин и 4 женщины) с МВ
в возрасте от 34 до 66 лет (средний возраст составил 55,5 года). Трем пациентам провели 4 курса по ротирующей схеме R-EPOCH/R-BAC в обычных дозах (группа 1). 9 пациентов лечились 4 курсами по ротирующей схеме R-EPOCH + ибрутиниб (420 мг в сутки)^-ВАС+ибру-тиниб (420 мг в сутки) — группа 2. Ответ оценивали с использованием модифицированных критериев IWWM-6.
Результаты и обсуждение. Распределение пациентов по группам риска (согласно IPSSWM) оказалось следующим: группа низкого риска — 1 пациент, среднего риска — 4 пациента, и высокого риска — 7 пациентов. Показаниями к лечению были: гипервискозный синдром у 10 (83%) пациентов, анемия у 12 (100%), лимфаденопатия и спленоме-
