CC BY
16
Клиническая онкогематология. 2020;13(4):382-8
Clinical oncohematology. 2020;13(4):382-8
ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ LYMPHOID TUMORS
Промежуточные результаты проспективного рандомизированного сравнительного исследования эффективности программ NHL BFM-90 и СНОЕР у первичных пациентов с ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфомой
Л.Г. Горенкова1, С.К. Кравченко1, Е.Е. Клебанова1, А.М. Ковригина1, К.А. Сычевская1, Э.Г. Гемджян1, Е.С. Нестерова1, Я.К. Мангасарова1, А.У. Магомедова1, А.В. Мисюрин2, Ю.В. Сидорова1, Т.Н. Обухова1
1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478
РЕФЕРАТ
Цель. Сравнить эффективность протоколов NHL BFM-90 и CHOEP при ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфоме (АККЛ ALK+) у взрослых. Материалы и методы. За период с июня 2014 г. по декабрь 2019 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ (Москва) в проспективное рандомизированное сравнительное исследование было включено 23 пациента с АККЛ ALK+. Одна группа (л = 11) получала курс CHOEP, другая (л = 12) — высокодозную химиотерапию (ХТ) по протоколу NHL BFM-90. Медиана возраста больных в двух группах составила 33 и 40 лет соответственно. Результаты. Общая (OB) и бессобытийная выживаемость (БСВ) за 3 года в группе с программой CHOEP составила 91 % (протокол выполнен у всех 11 пациентов), а в группе NHL BFM-90 — 100 % (полная ремиссия достигнута у всех пациентов). Вследствие токсичности программа NHL BFM-90 в полном объеме выполнена у 9 из 12 пациентов. 3-летние ОВ и БСВ в группах CHOEP и NHL BFM-90 сопоставимы и статистически значимо не различаются. Заключение. В лечении АККЛ ALK+ высокодозная ХТ по программе NHL BFM-90 не имеет преимуществ по показателям 3-летних ОВ и БСВ в сравнении с менее токсичной ХТ по схеме CHOEP. Для достижения статистически значимых результатов требуется большая выборка пациентов, что в дальнейшем позволит сделать окончательные выводы о целесообразности применения высо-кодозных режимов в лечении АККЛ ALK+ у взрослых.
Intermediate Results of Prospective, Randomized, Comparative Study of NHL BFM-90 and СНОЕР Efficacy in Primary ALK-Positive Anaplastic Large-Cell Lymphoma
LG Gorenkova1, SK Kravchenko1, EE Klebanova1, AM Kovrigina1, KA Sychevskaya1, EG Gemdzhian1, ES Nesterova1, YaK Mangasarova1, AU Magomedova1, AVMisyurin2, YuVSidorova1, TN Obukhova1
1 National Research Center for Hematology, 4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167
2 NN Blokhin National Medical Cancer Research Center, 24 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478
ABSTRACT
Aim. To compare NHL BFM-90 and CHOEP efficacy in adult patients with ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma (ALK+ ALCL).
Materials & Methods. Within the period from June 2014 to December 2019 the prospective randomized comparative study at the National Research Center for Hematology in Moscow included 23 ALK+ ALCL patients. In one study arm (n = 11) CHOEP was administered, whereas the other one (n = 12) received high-dose chemotherapy (CT) according to NHL BFM-90 protocol. The median age of patients in both arms was 33 and 40 years, respectively. Results. Overall survival (OS) and event-free survival (EFS) within 3 years were 91 % in the arm receiving CHOEP (this protocol was administered to all 11 patients), and 100 % in the arm receiving NHL BFM-90 (complete remission was achieved in all patients). Due to its toxicity NHL BFM-90 was fully implemented in 9 out of 12 patients. The 3-year OS and EFS in the CHOEP and NHL BFM-90 arms are comparable, and the difference between them is not significant. Conclusion. In ALK+ ALCL treatment high-dose CT according to NHL BFM-90 protocol has no advantage in terms of the 3-year OS and EFS compared to less toxic regimen CHOEP. A larger sample of patients is required to achieve significant results, which will further lead to a final judgement on feasibility of high-dose regimens in the treatment of adult patients with ALK+ ALCL.
382
© 2020 практическая медицина
Ключевые слова: ALK-позитивная анапластиче-ская крупноклеточная лимфома, АККЛ ALK+, лечение, взрослые, CHOEP, NHL BFM-90, выживаемость.
Получено: 8 апреля 2020 г.
Принято в печать: 30 августа 2020 г.
Keywords: ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma, ALK+ ALCL, treatment, adults, CHOEP, NHL BFM-90, survival.
Received: April 8, 2020 Accepted: August 30, 2020
Для переписки: Лилия Гамилевна Горенкова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: [email protected]
Для цитирования: Горенкова Л.Г., Кравченко С.К., Клебанова Е.Е. и др. Промежуточные результаты проспективного рандомизированного сравнительного исследования эффективности программ NHL BFM-90 и СНОЕР у первичных пациентов с ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфомой. Клиническая онкогематология. 2020;13(4):382-8.
For correspondence: Liliya Gamilevna Gorenkova, MD, PhD, 4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167; e-mail: [email protected]
For citation: Gorenkova LG, Kravchenko SK, Klebanova EE, et al. Intermediate Results of Prospective, Randomized, Comparative Study of NHL BFM-90 and CHOEP Efficacy in Primary ALK-Positive Anaplastic Large-Cell Lymphoma. Clinical oncohematology. 2020;13(4):382-8. (In Russ).
DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-4-382-388
DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-4-382-388
ВВЕДЕНИЕ
Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) объединяет группу злокачественных лимфопроли-феративных заболеваний со сходными морфологическими и иммунофенотипическими чертами, но различающихся по своим клиническим и генетическим характеристикам [1].
Впервые термин «анапластическая крупноклеточная Ki-1-позитивная лимфома» был использован для обозначения агрессивных неходжкинских лимфом с морфологией злокачественного гистиоцитоза, но с перекрестными иммуногистохимическими признаками классической лимфомы Ходжкина: пролиферация крупных лимфоидных клеток с тенденцией к внутрисинусному росту и обязательной экспрессией антигена Ki-1 (позднее названного CD30) [2]. В 1994 г. АККЛ была выделена как самостоятельное заболевание в классификации REAL, а в 2001 г. — в классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [3, 4]. Заболеваемость АККЛ составляет 0,25 случая на 100 000 населения в год. В переизданной классификации ВОЗ 2016 г. АККЛ разделена на четыре самостоятельные формы: нодальная АККЛ ALK-позитивная, нодальная АККЛ ALK-негативная, первичная кожная АККЛ и имплант-ассоциированная АККЛ [5].
Исследование иммунофенотипа и перестроек генов Т-клеточного рецептора методами полиме-разной цепной реакции и геномного секвенирования доказало справедливость выделения данной формы среди других лимфоидных опухолей (лимфомы Ходж-кина, периферических Т-клеточных лимфом) [2, 6, 7].
Открытие в 1994 г. транслокации t(2;5)(p23;q35), приводящей в большинстве случаев к образованию сливного гена NPM-ALK и, как следствие, к гиперэкспрессии одноименного белка, позволило разделить АККЛ на две субъединицы в зависимости от наличия перестроек гена ALK. Это ALK-позитивная CD30-позитивная периферическая Т-клеточная лимфома
и ALK-негативная CD30-позитивная периферическая Т-клеточная лимфома [5, 8].
АККЛ ALK+ наиболее часто встречается в детском возрасте и составляет 15 % всех неходжкинских лимфом: 1,2 случая в год на 1 млн детей до 15 лет и около 2 случаев на 1 млн молодых пациентов в возрасте 25-34 года [9, 10]. Для данной опухоли характерно агрессивное течение с прогрессирующей лимфаденопатией и В-симптомами (лихорадка, ночная потливость, потеря массы тела). Ко времени постановки диагноза более чем 50 % пациентов имеют распространенные (III-IV) стадии заболевания. У 90 % пациентов обнаруживается поражение лимфатических узлов, у 40-68 % — вовлечение экс-транодальных областей. Наиболее часто отмечается поражение кожи (26 %), костей (14 %), мягких тканей (15 %), легких (12 %) и печени (8 %) [11-14]. Вовлечение ЦНС встречается крайне редко и, в основном, у молодых больных [15-17]. Исход в лейкоз также является редким событием для данной патологии и обычно связан с мелкоклеточным гистологическим поражением [18, 19].
Гистопатологически АККЛ характеризуется диффузным или нодулярным ростом разноразмерных клеток с анаплазированной морфологией.
При АККЛ ALK+ у детей доказано, что обнаружение в крови и/или костном мозге химерных онкогенов, образуемых в результате специфических для данного заболевания транслокаций с участием гена ALK, является фактором неблагоприятного прогноза, а определение минимальной остаточной болезни (МОБ) во время и после лечения служит предиктором развития рецидива или прогрессирования заболевания [20, 21].
В настоящем исследовании выполняли определение и мониторинг МОБ в образцах крови и/или костного мозга на следующих этапах терапии и наблюдения: после 2 и 6 курсов химиотерапии (ХТ), каждые 3 мес. со времени ее окончания в первые 1,5 года наблюдения и каждые 6 мес. в последующие 3,5 года.
Прогностически неблагоприятную группу, связанную с высоким риском развития рецидивов,
составляют больные, у которых после завершения программы лечения остается МОБ-положительный результат. Минимальная диссеминированная болезнь (МДБ), под которой подразумевается выявление химерных транскриптов (NPM-ALK и др.) в крови и/или костном мозге больных на момент подтверждения диагноза, не является предиктором неудачи терапии [22].
Установлено, что прогноз при АККЛ ALK+ более благоприятный: 3-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) составляет 65-75 или 15-46 % в зависимости от варианта терапии по сравнению с ALK-нега-тивной АККЛ [23-26].
CHOP — самый частый курс ХТ, используемый в первой линии терапии системной АККЛ. Исследование сравнительной эффективности курсов CHOP при АККЛ ALK+ с добавлением этопозида (CHOEP) и без него показало высокую эффективность курса CHOEP: 3-летняя БСВ в группе больных АККЛ ALK+ моложе 60 лет с нормальным значением лактатде-гидрогеназы (ЛДГ) составила 91 % и была статистически значимо выше, чем у больных более старшего возраста [27].
У детей, подростков и молодых взрослых в терапии АККЛ ALK+, самой частой формы опухоли, применяют высокодозные программы ХТ. В исследовании, посвященном протоколу NHL BFM-90, существовала отдельная группа АККЛ. В рамках этого протокола 5-летняя БСВ составила 73-100 % и зависела от стадии заболевания [26]. В процессе совершенствования протоколов была снижена доза и продолжительность введения метотрексата с целью уменьшить серьезные побочные эффекты. В результате создан унифицированный международный протокол ALCL99, являющийся в настоящее время стандартом первой линии терапии АККЛ ALK+ у детей, подростков и молодых взрослых [28-30]. Ранние рецидивы с медианой срока развития 12 мес. и прогрессирование заболевания имеют место не более чем у 6 % пациентов [31].
Наш длительный собственный опыт показал эффективность высокодозной программы NHL BFM-90 у взрослых старше 18 лет: 10-летние общая выживаемость (ОВ) и БСВ составили 90 и 83 % соответственно при медиане наблюдения 67 мес. [32].
Программа CHOEP по сравнению с высокодозной ХТ по протоколу NHL BFM-90 отличается меньшей токсичностью и, следовательно, характеризуется лучшей реализуемостью, что особенно важно для региональных медицинских центров страны.
Цель исследования — сравнение эффективности протоколов NHL BFM-90 и CHOEP при АККЛ ALK+ у взрослых.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В данное исследование, проведенное в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России с июня 2014 г. по декабрь 2019 г., включено 23 пациента с диагнозом АККЛ ALK+. Среди них было 14 мужчин (медиана возраста 34 года; межквартильный интервал [МКИ] 28-41 год) и 9 женщин (медиана возраста 28 лет; МКИ 23-51 год).
Диагноз АККЛ ALK+ подтвержден на основании гистологического, иммуногистохимического, цитоге-нетического (стандартное цитогенетическое и/или исследование методом FISH) и молекулярно-гене-тического исследований (определение перестройки гена Т-клеточного рецептора) биоптата опухоли (лимфатического узла, экстранодальных очагов) и трепанобиоптата костного мозга.
Стадирование осуществлялось согласно классификации Ann Arbor. Кроме стандартных обследований для детальной оценки распространенности опухоли при необходимости выполняли позитронно-эмисси-онную томографию с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ). У всех больных изучали образцы костного мозга и/или периферической крови на наличие МДБ.
Прогнозирование заболевания осуществлялось с использованием международного прогностического индекса (МПИ), включающего следующие факторы риска: возраст старше 60 лет, распространенность процесса (стадии III-IV), активность ЛДГ, соматический статус (ECOG > 2 баллов), количество экстрано-дальных очагов поражения (> 1 зоны). В качестве дополнительного фактора неблагоприятного прогноза исследовалась МДБ.
В соответствии с дизайном исследования пациенты распределялись (методом блоковой рандомизации) на две группы лечения. Одна группа включала проведение 6 циклов ХТ по программе CHOEP, другая — по программе NHL BFM-90 (рис. 1). После терапии индукции осуществлялось контрольное обследование, в большинстве случаев включавшее ПЭТ/КТ, для оценки полноты ремиссии. Согласно протоколу исследования, при констатации полной ремиссии лечение завершается, при достижении частичной ремиссии предусматривается выполнение трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), при прогрессировании заболевания — снятие с лечения.
Следующий цикл начинают на 22-й день от начала предыдущего курса. При наличии противопоказаний к началу ХТ (абсолютное число нейтрофилов менее 1 х 109/л, тромбоцитов — менее 75 х 109/л; некупированный инфекционный очаг и др.) лечение следует отсрочить на 2 нед. Если в течение 14 дней гематологическая токсичность III-IV степени не купируется, лечение необходимо отсрочить еще на 7 дней, а в дальнейшем дозы циклофосфамида, ифосфамида, цитарабина, этопозида и метотрексата снизить на 25 %. У больных с большой массой опухоли терапию следует начинать с 3-дневной предфазы, включающей фракционированное введение циклофосфамида и дексаметазона. Основная цель предфазы — постепенное уменьшение опухолевой массы и профилактика синдрома распада опухоли.
Высокодозную ХТ необходимо проводить на фоне гипергидратации из расчета 3000 мл/м2 в сутки, начиная за 1-2 дня до начала введения препаратов.
Для торможения распада ксантина и гипоксан-тина до мочевой кислоты необходимо назначать аллопуринол в дозе 300-600 мг в сутки в зависимости от объема опухолевой массы.
С целью профилактики геморрагического цистита ифосфамид следует вводить с месной (во время инфузии
Блок С:
• Дексаметазон 20 мг/м2 в/в капельно в 1-5-й день
• Винорелбин 20 мг в/в струйно в 1-й день
• Цитарабин 2 мг/м2 в/в капельно (в течение 3 ч) каждые 12 ч в 1-2-й день
• Этопозид 150 мг/м2 в/в капельно в 3-5-й день
Блок В (Вв, ВВ):
• Дексаметазон 10 мг/м2 в/в капельно в 1-5-й день
• Винбластин 10 мг в/в струйно в 1-й день
• Метотрексат 500 мг/м2 (1000 мг/м2, 5000 мг/м2 за 6 ч) в/в капельно за 24 ч в 1-й день
• Циклофосфамид 200 мг/м2 в/в капельно в 1-5-й день
• Доксорубицин 25 мг/м2 в/в капельно в 4-5-й день
Рис. 1. Дизаин исследования и схемы курсов химиотерапии аутоТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток; ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография.
Fig. 1. Trial design and chemotherapy regimens аутоТГСК — autologous hematopoietic stem cell transplantation; ПЭТ — positron emission tomography.
Таблица 1. Характеристика и результаты лечения пациентов с АККЛ ALK+ (п = 23) в рандомизированных группах исследования по протоколам CHOEP и NHL BFM-90
CHOEP NHL BFM-90
Показатель (n = 11) (n = 12)
Пол
Мужчины 6 8
Женщины 5 4
Медина (диапазон) возраста, лет 36 (20-65) 28 (20-57)
Стадия
II 4 4
III 4 4
IV 3 4
МПИ
Низкий риск 4 4
Промежуточно-низкий риск 2 1
Промежуточно-высокий риск 4 5
Высокий риск 1 2
Результаты лечения
Полная ремиссия 10 11
Частичная ремиссия 0 1
Прогрессирование 1 0
Осложнения лечения
Панцитопения (в т. ч. лейко- и 3 8
тромбоцитопения IV степени)
Острая почечная недостаточность 0 2
Тяжелые инфекционные ослож- 2 7
нения (в т. ч. сепсис, системный
кандидоз)
АККЛ ALK+ — ALK-позитивная анапластическая крупноклеточная лимфома; МПИ — международный прогностический индекс.
ифосфамида, через 4 и 8 ч после окончания инфузии) из расчета 60 % от дозы вводимого ифосфамида.
Для восстановления синтеза фолиевой кислоты назначают кальция фолинат в дозе 25 мг в/в струйно 4-6 раз в сутки. Введение кальция фолината начинают
через 12 ч после завершения инфузии метотрексата, продолжительность терапии кальция фолинатом — до полной элиминации метотрексата из сыворотки.
После окончания курсов (особенно блоков А и С) при снижении числа лейкоцитов менее 1-2 х 109/л назначают гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в дозе 5 мкг/кг.
С целью профилактики тромботических осложнений проводят антикоагулянтную терапию.
Статистический анализ
Статистический анализ данных выполнен по принципу «^епйопЧоЧгеаЪ» с построением кривых ОВ и БСВ по методу Каплана—Мейера.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пациенты с АККЛ ALK+ (n = 23) были рандомизиро-ваны следующим образом: 11 из них в группу с программой CHOEP и 12 — в группу высокодозной ХТ по программе NHL BFM-90 (табл. 1). Исследование МДБ в 1-й группе рандомизации (программа CHOEP) выполнено всем пациентам: ни в одном случае химерных онкогенов не выявлено.
В результате лечения в группе с программой CHOEP у 10 из 11 пациентов достигнуты полные ремиссии, подтвержденные инструментальными методами, включая ПЭТ/КТ. Единственный случай прогрессирования болезни после 2 курсов CHOEP рассмотрим подробнее.
I
1_
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ. Пациент С., 41 год. В ноябре 2016 г. отметил появление болезненного образования в верхней трети правого бедра с гиперемией кожи над ним. Одновременно появились фебрильная лихорадка, увеличение паховых лимфатических узлов в размере. Пациенту выполнена биопсия и на основании гистологического
(очагово-диффузный пролиферат из крупных, рыхло расположенных клеток с округло-овальными, подковообразными, кольцевидными ядрами) и иммуногистохимического (опухолевые клетки экспрессируют CD30 [мономорфная мембранная, цитоплазматическая реакции], ALK [цито-плазматическая экспрессия] и Ki-67 80 %) исследований биоптата установлен диагноз АККЛ ALK+.
Пациент госпитализирован в клинику ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. При дополнительном обследовании уточнен объем поражения (периферические, забрюшинные и подвздошные лимфатические узлы), а на основании гистологического, иммуногистохимического и молекулярно-генетического исследований подтверждено опухолевое поражение кожи.
В соответствии с протоколом нашего исследования пациенту было выполнено 2 курса ХТ по программе CHOEP. После 2-го курса (на 10-й день перерыва) пациент отметил появление новых увеличенных кожных образований на правом бедре и боль в области поражения с иррадиацией в спину. С учетом появления новых образований, В-симптомов (потливость, субфебрильная температура тела) и увеличения периферических лимфатических узлов было констатировано прогрессирование заболевания. Принято решение о проведении высокодозной ХТ по протоколу NHL BFM-90.
Во время проведения курса (блок АА по протоколу NHL BFM-90 с дозой метотрексата 5000 мг/м2) получена положительная динамика по основному заболеванию, однако достигнутый эффект был кратковременным. К окончанию межкурсового интервала вновь отмечались увеличение кожных образований и выраженный болевой синдром в области бедра с распространением на поясничную область. Решено начать терапию третьей линии по схеме Dexa Beam, но в связи прогрессированием заболевания и появлением новых подкожных образований была добавлена эпигенетическая терапия ингибитором ALK кризотинибом. При приеме кризотиниба отмечались регрессия кожных очагов, уменьшение инфильтрации мягких тканей правого бедра и купирование болевого синдрома. В межкурсовом интервале развились серьезные осложнения (двусторонняя нижнедолевая плевропневмония, мукозит, некротическая энтеропатия), в связи с чем ХТ по программе Dеxa Beam была прервана и продолжено лечение только кризотинибом в течение 2 мес. В результате достигнута стабилизация процесса, однако в связи с постепенным развитием признаков кожного поражения к кризотинибу присоединен брентук-симаб ведотин — препарат из группы анти-CD30-конъю-гатов, нагруженный монометилауристатином Е. После 2 мес. комбинированной иммунохимиотерапии зарегистрировано прогрессирование заболевания. Дальнейшие попытки лечения на основе гемцитабина, цисплатина, ингибиторов ALK следующего поколения, а также облучение не привели к достижению противоопухолевого ответа. Пациент умер от прогрессирования заболевания. Вероятнее всего, у больного имело место первично рефрактерное течение заболевания.
3-летние ОВ и БСВ в группе CHOEP (n = 11) составили 91 % при медиане длительности наблюдения 33 мес. (срок наблюдения 10-64 мес.; МКИ 18-53 мес.) (рис. 2); неблагоприятным событием в этой группе был летальный исход через 10 мес. после начала лечения пациента с рефрактерным течением заболевания.
В группе с высокодозной программой NHL BFM-90 исследование МДБ было выполнено всем паци-
^ 90
£ 80 и
I 70
60 50 40 30 20 10 0
NHL BFM-90 (n = 12): ОВ 100 %; МН 37 мес. (МКИ 21-56 мес.)
CHOEP (n = 11): ОВ 91 % (95% ДИ 75-100 %); МН 33 мес. (МКИ 18-53 мес.)
Лог-ранговый критерий Уилкоксона
p = 0,30
I-1-,-1-,-1-1-1-.-1-1—
0 12 24 36 48 60
Время от начала лечения, мес.
Рис. 2. Общая выживаемость пациентов (п = 23) с АККЛ ALK+ в группах с различной программой лечения. В группе CHOEP 1 пациент с рефрактерным течением заболевания умер через 10 мес. после начала лечения 95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; МКИ — межквартиль-ный интервал; МН — медиана периода наблюдения; ОВ — общая выживаемость.
Fig. 2. Overall survival of ALK+ ALCL patients (n = 23) in the groups with different treatment regimens. In the CHOEP arm 1 patient with refractory form died in 10 months after therapy onset 95% ДИ — 95% confidence interval; МКИ — interquartile range; МН — median follow-up; ОВ — overall survival.
ентам. У части (14 %) пациентов выявлены разные виды химерных онкогенов (NPM-ALK, MSN-ALK и ATIC-ALK). После 1-го цикла ХТ ни у кого из пациентов МОБ не выявлялась, что служит благоприятным прогностическим фактором. 1 пациентке с частичной ремиссией выполнена аутоТГСК в первой линии терапии, в результате чего достигнут полный противоопухолевый ответ. Протокол высокодозной ХТ (6 циклов) полностью выполнен у 9 из 12 больных. У 3 пациентов отмечалась токсичность в виде длительной панцитопении и тяжелых инфекционных осложнений с развитием сепсиса, системного кандидоза и острой почечной недостаточности. Следует отметить, что у 2 из этих пациентов проводилась максимально интенсивная схема лечения согласно факторам риска, т. е. с использованием высоких доз метотрексата и цитарабина, что, возможно, и послужило причиной серьезных осложнений.
Учитывая описанные выше явления, программа ХТ прервана у 2 больных после 4 курсов и у 1 пациента после 3 курсов. Важно отметить, что к этому времени ремиссия заболевания была получена у всех этих 3 пациентов, а консолидация ремиссии проводилась курсами CHOEP.
3-летние ОВ и БСВ в группе NHL BFM-90 составили 100 % (n = 12) при медиане длительности наблюдения 37 мес. (срок наблюдения 14-68 мес.; МКИ 21-56 мес.) (см. рис. 2).
ОБСУЖДЕНИЕ
АККЛ ALK+, которой чаще всего болеют дети и молодые взрослые, в настоящее время в большинстве случаев излечима: 5-летние ОВ и выживаемость без прогрессирования (ВБП) составляют более 73 % [29].
Наш длительный опыт использования высоко-дозной программы NHL BFM-90 в лечении АККЛ ALK+ у взрослых пациентов показал высокую ее эффективность: 10-летние ОВ и ВБП составляют 83 и 79 % соответственно [32].
Однако высокодозная программа лечения весьма токсична. Так, было показано, что при использовании протокола NHL BFM-90 у взрослых тяжелые инфекционные осложнения (сепсис, пневмония) имели место у 16 % пациентов, стоматит III-IV степени — у 46 %, некротическая энтеропатия — у 26 %. У 30 % больных после курсов отмечалась потребность в заместительной гемотрансфузионной терапии [1, 33].
В исследовании германской группы ученых было показано (правда, без учета влияния неблагоприятных факторов) преимущество (3-летняя БСВ > 90 %) курсов CHOEP для взрослых пациентов с АККЛ ALK+ [27].
В данное проспективное рандомизированное исследование по сравнению эффективности высоко-дозной программы NHL BFM-90 и курса CHOEP в первой линии терапии у взрослых (> 18 лет) включено 23 пациента, которым в период с июня 2014 г. по декабрь 2019 г. на основании комплексного обследования и стадирования согласно российским и международным рекомендациям был поставлен диагноз АККЛ ALK+. У всех пациентов рассчитывался общий для всех злокачественных лимфопролиферативных заболеваний показатель прогноза выживаемости согласно критериям МПИ. Отметим, что для периферических Т-клеточных лимфом существуют и другие шкалы прогноза (например, ПИТ). Однако в многофакторном анализе было показано, что наиболее приемлемым остается прогноз на основе МПИ, включающий стадии заболевания, статус ECOG, количество пораженных экстранодальных областей и другие параметры [34].
Пациенты включались в исследование в соответствии с разработанными критериями (первичные больные в возрасте 18-65 лет с подтвержденным диагнозом АККЛ ALK+, статусом ECOG < 4 баллов) и далее распределялись блочной рандомизацией на группы с программами CHOEP и NHL BFM-90.
В группе CHOEP пациенты (n = 11) имели распространенные стадии заболевания и другие прогностически неблагоприятные факторы (вовлечение мягких тканей, нейролейкоз, поражение костного мозга). Тем не менее, за исключением 1 больного с первично-рефрактерным течением болезни, у 10 пациентов достигнута длительная (> 30 мес.) полная ремиссия в среднем за 6,5 мес. (95%-й доверительный интервал 4,9-8,0). 3-летние ОВ и БСВ составили 91 %.
В группе NHL BFM-90 пациенты имели такие прогностически неблагоприятные факторы, как вовлечение костного мозга и кожи, поздние стадии заболевания (7 из 12 пациентов имели промежуточно-высокий и высокий риск). Ввиду токсичности высокодозной программы полностью 6 курсов ХТ удалось провести лишь у части (9 из 12) больных. У 3 пациентов пришлось прервать лечение после 3-4 циклов и назначить менее интенсивную ХТ (курсы CHOEP). Причинами невозможности продолжения блоковой терапии были следующие: острая почечная недостаточность (вследствие введения метотрек-сата), развитие системного кандидоза, длительные
панцитопении с увеличением межкурсового интервала, парез и атония кишечника после некротической энтеропатии. Однако все 3 пациента, у которых не удалось выполнить протокол в полном объеме, после 3-го курса ХТ по данным инструментальных методов исследования находились в ремиссии заболевания.
У 1 пациентки с III стадией заболевания и промежуточно-высоким риском по МПИ после завершения 6 курсов ХТ по данным ПЭТ/КТ была констатирована частичная ремиссия заболевания (остаточное накопление радиофармпрепарата, соответствующее 3 баллам по шкале Deauville), в связи с чем с целью консолидации выполнена аутоТГСК, приведшая к полной ремиссии заболевания (срок наблюдения составил 17 мес. от времени окончания лечения).
В целом у всех 12 пациентов удалось получить стойкую ремиссию с длительностью ко времени подготовки статьи в среднем около 30 мес. 3-летние ОВ и БСВ составили 100 %.
С учетом полученных в данном исследовании результатов следует отметить, что высокодозная терапия (протокол NHL BFM-90) продолжает доказывать свою эффективность. Эффективность же ХТ по программе СНОЕР также достаточно высокая и менее токсичная, но окончательные выводы можно будет сделать после увеличения выборки больных, основываясь на сравнительной оценке неудач и успехов терапии в двух группах.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Промежуточные результаты выполненного исследования показывают сопоставимость программ NHL BFM-90 и CHOEP по достижению и сохранению противоопухолевого ответа у пациентов при медиане длительности наблюдения около 3 лет и сроке наблюдения 10-68 мес. В группе CHOEP 3-летние ОВ и БСВ составили 91 %, протокол выполнен в полном объеме у всех 11 пациентов. В группе NHL BFM-90 3-летние ОВ и БСВ составили 100 %, полная ремиссия достигнута у всех пациентов, однако вследствие токсичности протокол в полном объеме выполнен только у 9 из 12 больных с полной ремиссией. 3-летние ОВ и БСВ сравниваемых программ сопоставимы и статистически значимо не различаются.
Таким образом, предварительные результаты первого в мировой практике проспективного рандомизированного сравнительного исследования эффективности двух программ показали, что высокодозная ХТ по протоколу NHL BFM-90 не имеет преимуществ по ОВ и БСВ в сравнении с менее токсичной ХТ по программе CHOEP. Однако для получения статистически значимых результатов требуется большая выборка больных, что в дальнейшем позволит сделать окончательные выводы о целесообразности применения высокодозных режимов в лечении АККЛ ALK+ у взрослых.
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов. А.М. Ковригина, член редакционной коллегии
журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика», не участвовала в рецензировании рукописи.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование не имело спонсорской поддержки.
ВКЛАД АВТОРОВ
Концепция и дизайн: Л.Г. Горенкова, С.К. Кравченко. Сбор и обработка данных: Л.Г. Горенкова, Э.Г. Гемджян, Е.Е. Клебанова.
Предоставление материалов исследования: Л.Г. Горенкова, К.А. Сычевская, Е.С. Нестерова, Я.К. Мангаса-рова, А.У Магомедова, А.В. Мисюрин. Анализ и интерпретация данных: Л.Г. Горенкова, А.М. Ковригина, Э.Г. Гемджян, Ю.В. Сидорова, Т.Н. Обухова, А.В. Мисюрин.
Окончательное одобрение рукописи: Л.Г. Горенкова, С.К. Кравченко.
flMTEPATYPA/REFERENCES
1. Gorenkova L, Kravchenko S, Misurin A, et al. New characteristics of translocation in anaplastic large T-cell ALK-positive lymphoma. Blood. 2012;120(21):4419. doi: 10.1182/blood.v120.21.4419.4419.
2. Stein H, Mason DY, Gerdes J, et al. The expression of the Hodgkin's disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue: Evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells. Blood. 1985;66(4):848-58. doi: 10.1182/blood.v66.4.848.848.
3. Stansfeld AG, Diebold J, Noel H, et al. Updated Kiel classification for lymphomas. Lancet. 1988;331(8580):292-3. doi: 10.1016/s0140-6736(88)90367-4.
4. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994;84(5):1361-92. doi: 10.1182/blood.v84.5.1361.1361.
5. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th edition. Lyon: IARC Press; 2017.
6. O'Connor NT, Stein H, Gatter KC, et al. Genotypic analysis of large cell lymphomas which express the Ki-1 antigen. Histopathology. 1987;11(7):733-40. doi: 10.1111/j.1365-2559.1987.tb02687.x.
7. Herbst H, Tippelmann G, Anagnostopoulos I, et al. Immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in Hodgkin's disease and Ki-1-positive anaplastic large cell lymphoma: Dissociation between phenotype and genotype. Leuk Res. 1989,13(2):103-16. doi: 10.1016/0145-2126(89)90134-3.
8. Morris SW, Kirstein MN, Valentine MB, et al. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's lymphoma. Science. 1994;263(5151):1281-4. doi: 10.1126/science.8122112.
9. Swerdlow SH, Campo E, Harris N, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008. Vol. 2.
10. Savage KJ, Harris NL, Vose JM, et al. ALK- anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: Report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood. 2008;111(12):5496-504. doi: 10.1182/blood-2008-01-134270.
11. Falini B, Pileri S, Zinzani, PL, et al. ALK+ lymphoma: Clinico-patholog-ical findings and outcome. Blood. 1999;93(8):2697-706. doi: 10.1182/blood. V93.8.2697.408k25_2697_2706.
12. Stein H, Foss HD, Durkop H, et al. CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: A review of its histopathologic, genetic, and clinical features. Blood. 2000;96(12):3681-95.
13. Filippa DA, Ladanyi M, Wollner N, et al. CD30 (Ki-1)-positive malignant lymphomas: Clinical, immunophenotypic, histologic, and genetic characteristics and differences with Hodgkin's disease. Blood. 1996;87(7):2905-17. doi: 10.1182/ blood.v87.7.2905.bloodjournal8772905.
14. Kadin ME, Carpenter C. Systemic and primary cutaneous anaplastic large cell lymphomas. Semin Hematol. 2003;40(3):244-56. doi: 10.1016/s0037-1963(03)00138-0.
15. Ellin F, Landstrom J, Jerkeman M, Relander T. Central nervous system relapse in peripheral T-cell lymphomas: A Swedish Lymphoma Registry study. Blood. 2015;126(1):36-41. doi: 10.1182/blood-2014-12-616961.
16. Nomura M, Narita Y, Miyakita Y, et al. Clinical presentation of anaplastic large-cell lymphoma in the central nervous system. Mol Clin Oncol. 2013;1(4):655-60. doi: 10.3892/mco.2013.110.
17. Williams D, Mori T, Reiter A, et al. Central nervous system involvement in anaplastic large cell lymphoma in childhood: Results from a multicentre European and Japanese study. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(10):E118-E121. doi: 10.1002/ pbc.24591.
18. Onciu M, Behm FG, Raimondi SC, et al. ALK-positive anaplastic large cell lymphoma with leukemic peripheral blood involvement is a clinicopathologic entity with an unfavorable prognosis. Report of three cases and review of the literature. Am J Clin Pathol. 2003;120(4):617-25. doi: 10.1309/wh8pnu9pk4rrv852.
19. Spiegel A, Paillard C, Ducassou S, et al. Paediatric anaplastic large cell lymphoma with leukaemic presentation in children: A report of nine French cases. Br J Haematol. 2014;165(4):545-51. doi: 10.1111/bjh.12777.
20. Mussolin L, Pillon M, d'Amore ES, et al. Prevalence and clinical implications of bone marrow involvement in pediatric anaplastic large cell lymphoma. Leukemia. 2005;19(9):1643-7. doi: 10.1038/sj.leu.2403888.
21. Damm-Welk C, Mussolin L, Zimmermann M, et al. Early assessment of minimal residual disease identifies patients at very high relapse risk in NPM-ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. Blood. 2014;123(3):334-7. doi: 10.1182/blood-2013-09-526202.
22. Горенкова Л.Г., Кравченко С.К., Мисюрин А.В. и др. Клиническая и молекулярная оценки эффективности высокодозной химиотерапии при ана-плазированной Т-крупноклеточной АЛК-позитивной лимфоме у взрослых. Гематология и трансфузиология. 2012;57(S3):43.
[Gorenkova LG, Kravchenko SK, Misyurin AV, et al. Clinical and molecular evaluation of the efficacy of high-dose chemotherapy in adult patients with anaplastic large T-cell ALK-positive lymphoma. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;57(S3):43. (In Russ)]
23. Tsuyama N, Sakamoto K, Sakata S, et al. Anaplastic Large Cell Lymphoma: Pathology, Genetics, and Clinical Aspect. J Clin Exp Hematop. 2017;57(3):120-42. doi: 10.3960/jslrt.17023.
24. Brugieres L, Deley MC, Pacquement H, et al. CD30(+) anaplastic large-cell lymphoma in children: Analysis of 82 patients enrolled in two consecutive studies of the French Society of Pediatric Oncology. Blood. 1998;92(10):3591-8. doi: 10.1182/blood.V92.10.3591.
25. Rosolen A, Pillon M, Garaventa A, et al. Anaplastic large cell lymphoma treated with a leukemia-like therapy: Report of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) LNH-92 protocol. Cancer. 2005;104(10):2133-40. doi: 10.1002/cncr.21438.
26. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: A report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 2001;97(12):3699-706. doi: 10.1182/blood.v97.12.3699.
27. Schmitz N, Trumper L, Ziepert M, et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2010;116(18):3418-25. doi: 10.1182/blood-2010-02-270785.
28. Brugieres L, Le Deley MC, Rosolen A, et al. Impact of the methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma: results of a randomized trial of the EICNHL Group. J Clin Oncol. 2009;27(6):897-903. doi: 10.1200/jco.2008.18.1487.
29. Wrobel G, Mauguen A, Rosolen A, et al. European Inter-Group for Childhood, Non-Hodgkin Lymphoma (EICNHL). Safety assessment of intensive induction therapy in childhood anaplastic large cell lymphoma: report of the ALCL99 randomised trial. Pediatr Blood Cancer. 2011;56(7):1071-7. doi: 10.1002/pbc.22940.
30. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al. Chronic Health Conditions in Adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med. 2006;355(15):1572-82. doi: 10.1056/nejmsa060185.
31. Gorenkova L, Kravchenko SK, Kovrigina AM, et al. Late Events In Adult Patients With ALK-Positive Anaplastic Large Cell Lymphoma. Blood. 2017;130(S1):5176.
32. Горенкова Л.Г., Кравченко С.К., Ковригина А.М. и др. Анапластиче-ские крупноклеточные лимфомы взрослых: влияние цитогенетических и молекулярно-генетических характеристик на результаты лечения (собственный опыт одного института). Гематология и трансфузиология. 2018;63(S1):56-7.
[Gorenkova LG, Kravchenko SK, Kovrigina AM, et al. Anaplastic large-cell lymphomas in adult patients: effect of cytogenetic and molecular genetic characteristics on treatment outcomes (a single-institution experience). Gematologiya i transfuziologiya. 2018;63(S1):56-7. (In Russ)]
33. Горенкова Л.Г. Клиническая и молекулярная оценка эффективности высокодозной химиотерапии анапластической крупноклеточной АЛК-позитивной лимфомы взрослых: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2013.
[Gorenkova LG. Klinicheskaya i molekulyarnaya otsenka effektivnosti vysokod-oznoi khimioterapii anaplasticheskoi krupnokletochnoi ALK-pozitivnoi limfomy vz-roslykh. (Clinical and molecular assessment of high-dose chemotherapy efficacy in adult patients with ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma.) [dissertation] Moscow; 2013. (In Russ)]
34. Broccoli А, Zinzani PL. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified. Blood. 2017;129(9):1103-12. doi: 10.1182/blood-2016-08-692566.
