CC BY
19
Производные бис(1,2-дикарболлид)железа с нуклеозидами
Друзина А.А.
Друзина Анна Александровна /Druzina Anna Aleksandrovna - кандидат химических наук, научный сотрудник, лаборатория алюминий и борорганических соединений,
Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук, г. Москва
Аннотация: в статье обозреваются методы синтеза конъюгатов полиэдрических гидридов бора с различными нуклеозидами.
Ключевые слова: полиэдрические гидриды бора, бис(1,2-дикарболлид)железа, нуклеозиды, конъюгаты.
В последнее время наметился устойчивый рост интереса к практическим аспектам использования борсодержащих нуклеозидов. Нуклеозиды, участвующие во многих клеточных процессах, - одни из важнейших малых биомолекул, которые являются основными компонентами рибонуклеиновой (РНК) и дезоксирибонуклеиновой кислот (ДНК). Среди большого количества модифицированных нуклеозидов значительный интерес представляют их борсодержащие производные. Так, в последнее время были синтезированы нуклеозидсодержащие бороновые кислоты, карбораны и металлакарбораны. Проявление биологической активности открывает путь использования их в качестве антивирусных препаратов. Мишенями их действия могут выступать ферменты: ДНК- и РНК-полимеразы, синтазы, киназы и другие молекулы, участвующие в метаболизме нуклеозидов, нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Подобные соединения могут также использоваться как потенциальные противоопухолевые препараты для борнейтронозахватной терапии (БНЗТ) рака. Работы по созданию новых противоопухолевых средств направлены на получение таких соединений, которые при максимальном ингибирующем воздействии на опухолевые клетки минимально повреждали бы нормальные клетки и ткани организма.
Борсодержащие нуклеозиды являются весьма интересной модификацией этих природных соединений. Соединения, содержащие с одной стороны, борные полиэдры, а с другой стороны нуклеозиды, представляют большой интерес и находят широкое применение в биологии и медицине. Изначально борсодержащие нуклеозиды рассматривались как потенциальные агенты для БНЗТ рака, в которых нуклеозиды использовались в качестве транспортной составляющей, способной селективно накапливаться в клетках опухоли, трансформируясь в нуклеотиды ДНК и РНК размножающихся клеток. Борсодержащие предшественники нуклеиновых кислот - нуклезиды обеспечивают селективную доставку и накопление 10В непосредственно в ядре раковой клетки, что в значительной мере увеличивает поражающий эффект продуктов деления и позволяет уменьшить необходимую терапевтическую концентрацию препарата.
Вместе с тем, модификация биомолекул путем введения борного фрагмента может оказывать существенное влияние на их биологические свойства. Существуют различные типы борных кластеров, которые используются для синтеза БНЗТ-препаратов. В представленной работе рассмотрены производные на основе бис(1,2-дикарболлид)железа.
Впервые коньюгаты нуклеозидов с бис(1,2-дикарболлид)железом были синтезированы в 2003 году. Авторы отмечают, что, варьируя условия реакции можно получать различные продукты. Так, при взаимодействии защищенного по углеводному остатку 2’-дезоксиаденозина 2 c диоксониевым производным бис(1,2-дикарболлид)железа 1 в жестких условиях, то есть в присутствии NaH, образуется защищенный продукт 3, последующее удаления защитных групп с которого приводит к первому конъюгату 2’-дезоксиаденозина с бис(1,2-дикарболлид)железом 4, в котором борный кластер присоединяется к нуклеозиду по ^-аминогруппе (Схема 1).
Схема 1. Синтез конъюгата бис(1,2-дикарболлид)железа с 2 ’-дезоксиаденозином
Тем же коллективом был разработан еще один подход к синтезу конъюгатов бис(1,2-дикарболлид)железа с нуклеозидами - Си1-катализируемое 1,3-диполярное циклоприсоединение алкинов к азидам. В последнее время этот метод является универсальным, поскольку в отличие от некатализируемого процесса, протекает региоспецифично с образованием 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазолов. В результате взаимодействия бис(1,2-дикарболлид)железа с NaN3 при кипячении в этаноле в присутствии NBu4Br получается борсодержащий азид 5. Их реакция с 2’-0-пропаргил-уридином в присутствии водного сульфата меди и аскорбата натрия приводят к 1,4-триазолу - конъюгату бис(1,2-дикарболлид)железа с уридином 6, в котором борный кластер присоединяется к нуклеозиду по 2’-ОН-положению дезоксирибозы (схема 2).
Взаимодействие комплекса 5 c 3-Ы-(4-пентин-1-ил)тимидином 7 в тех же условиях привело еще к конъюгату 8, в которых бис(1,2-дикарболлид)железа связаны с нуклеозидом через триазольный цикл по N3-положению пиримидинового основания (схема 3).
Схема 3. Синтез конъюгата бис(1,2-дикарболлид)железа с тимидином
Важным свойством циклических оксониевых производных [(C2B9H11)Fe(C2B9H11]- является их способность подвергаться реакциям раскрытия оксониевого цикла различными нуклеофилами. Из литературы известно, что такие производные легко подвергаются реакциям раскрытия оксониевого цикла третичными аминами с образованием соответствующих аммонийных солей с хорошими выходами. Помимо реакций раскрытия комплекса 1 азидом натрия и 6-ЫН2-группой 3',5'-(0,0-диметил-трет-бутилсилил)-2'-дезокситимидином, в литературе также были описаны его реакции с аммиаком, пиридинами, фенолом, трифенилфосфином и гидроксид-ионом. В работе было показано, что комплексы 1 и 10 взаимодействуют с третичными алифатическими аминами с образованием соответствующих четвертичных аммониевых солей (схема 4).
Схема 4. Синтез аммониевых солей на основе бис(1,2-дикарболлид)железа
Так, взаимодействие модифицированного N(CH3)2-группой 2’-дезоксиаденозина 9 с диоксониевым производным бис(1,2-дикарболлид)железа 1 и 10 при комнатной температуре в ацетонитриле приводит к конъюгатам 11 и 12, в которых нуклеозид присоединяется к борному кластеру через положение 8 пуринового основания (схема 65). Производное 2’-дезоксиаденозина с ^СН3)2-группой в боковой цепи 9 может быть получено кипячением в течение 5 часов 8-бром-2’-дезоксиаденозина с несимметричными N,N-диметил-этилен-диамином (схема 5).
Схема 5 Синтез конъюгатов бис(1,2-дикарболлид)железа с 2’-дезоксиаденозином
Следует отметить, что исследователям впервые удалось получить цвиттер-ионные производные бис(1,2-дикарболлид)железа с 2’-дезоксиаденозином 11 и 12, в которых не затрагивается 6-экзо-ЫН2-группа нуклеозида. Важным преимуществом предложенного метода синтеза подобных конъюгатов является отсутствие необходимости защищать гидрокси-группы углеводного остатка.
Работа выполнена при финансовой поддержке Фонда содействия малых форм предприятий в научно -технической сфере «УМНИК» № 0010022 и при государственной поддержке молодых российских ученых «Стипендии Президента РФ».
Литература
1. Galmarini R.F., Mackey J.R., Dumontet C. Nucleoside analogues: mechanisms of drug resistance and reversal strategies // Leukemia. 2001. № 15. С. 875-890.
2. Byun Y., Narayanasamy S., Johnsamuel J., Bandyopadhyaya A.K., Tiwari R., Al-Madhoun A.S., Barth R.F.; Eriksson S., Tjarks, W. 3-Carboranyl Thymidine Analogues (3CTAs) and Other Boronated Nucleosides for Boron Neutron Capture Therapy // Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2006. № 6. С. 127-144.
3. Olejniczak A.B., Plesek J., Kriz O., Lesnikowski Z.J. A Nucleoside Conjugate Containing a Metallacarborane Group and Its Incorporation into a DNA Oligonucleotide // Angew. Chem. Int. Ed. 2003. №. 42. С. 5740-5743.
4. Herdewijn P. C5-Amino acid functionalized LNA: positively poised for antisense applications // Modified Nucleosides, in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Wiley-VCH, Weinheim. 2014. C. 684-690.
5. Soloway A.H. Zhuo J.-C., Rong F.-G. Lunato A.J. Ives D.H., Barth R.F., Anisuzzaman A.K.M., Barth C.D., Barnum B.A. J. Organomet. Chem. 1999. № 581. С 37-47.
6. Tjarks W., Tiwari R., Byun Y., Narayanasamy S., Barth R.F. Carboranyl thymidine analogues for neutron capture therapy // Chem. Comm. 2007. С. 4978-4991.
7. Nakamura H., Kirihata M. Boron Compounds: New Candidates for Boron Carriers in BNCT // Neutron Capture Therapy. - Springer-Verlag Berlin Heidelberg (Ed. W.A.G. Sauerwein). 2012. № 7. С. 99-115.
8. Morin C. The chemistry of boron analogues of biomolecules // Tetraherdron. 1994. № 50. С 12521-12569.
9. Olejniczak A.B., Plesek J., Kriz O., Lesnikowski Z.J. A Nucleoside Conjugate Containing a Metallacarborane Group and Its Incorporation into a DNA Oligonucleotide // Angew. Chem. Int. Ed. 2003. № 42. С. 5740-5743.
10. Kolb H.C., Finn M.G. and Sharpless K.B. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions // Angew. Chem., Int. Ed. 2001. № 40. С. 2004-2021.
11. Wojtczak B.A., Andrysiak A., Cruner B., Z. J Lesnikowski. Chemical Legation: A Versatile Method for Nucleoside Modification with Boron Clusters // Chem. Eur. J. 2008. № 14. - С. 10675-10682.
12. Semioshkin A., Sivaev I., Bregadze V. Cyclic oxonium derivatives of polyhedral boron hydrides and their synthetic applications // Dalton Trans. - 2008. С. 977-992.
13. Semioshkin A, Nizhnik E., Godovikov I., Starikova Z., Bregadze V. Reactions of oxonium derivatives of [Bi2Hi2]2- with amines: Synthesis and structure of novel BJ2-based ammonium salts and amino acids // J. Organomet. Chem. 2007. № 692. С. 4020-4028.
14. Sivaev I.B., Starikova Z.A., Sjoberg S., Bregadze V.I. Synthesis of functional derivatives of the [3,3’-Co(1,2-C2B9Hn)2]-anion // J. Organomet. Chem. 2002. № 649. С. 1-8.
15. Lobanova I., Kosenko I., Laskova J., Ananyev I., Druzina A., Godovikov A., Bregadze V., Qi S., Lesnikowski Z., Semioshkin A. Synthesis and structure of 8-tetrahydrofuronium and 8-tetrahydropyronium derivatives of iron bis(dicarbollide)(-I) and their cleavage reactions. Design of novel ferracarborane ligands and nucleoside conjugates // Dalton Trans. 2015. № 44. С. 1571-1584.
16. Semioshkin A., Bregadze V., Godovikov I., Ilinova A., Lesnikowski Z.J., Lobanova I. A convenient approach towards boron cluster modifications with adenosine and 2’-deoxyadenosine. // J. Organomet. Chem. 2011. № 696. С. 3750-3755.
17. Ильинова АА., Брегадзе В.И., Богомазова А.Н., Лобанова И.А., Миронов А.Ф. Семиошкин АА. Новые борсодержащие 2’-дезоксиадеюзины // Изв. Акад. Наук. Сер. хим. 2013. № 4. С. 1115-1119.
