CC BY
32
УДК 546.271:546.73:547.435
А.В. Шмалько, И.Б. Сиваев, Л.В. Коваленко, В.И. Брегадзе, И Д. Габель
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова, Российская Академия наук, Москва, Россия
Бременский университет Якобса, Бремен, Германия
СИНТЕЗ НОВЫХ БОР-СОДЕРЖАЩИХ ЛИПИДОВ НА ОСНОВЕ ДИЭТАНОЛАМИНА И БИС(ДИКАРБОЛЛИДА) КОБАЛЬТА
Получены новые бор-содержащие липиды на основе бис(дикарболлид) кобальта и сложного эфира диэтаноламина и пальметиновой кислоты.
New boron containing lipids on the base of cobalt bis(dicarbollide) and diethanolamine dipalmitate were synthesized.
Несмотря на достигнутый прогресс в онкологии, прогноз для больных с опухолями головного мозга остается крайне неутешительным. В связи с этим важное значение имеет развитие новых методов лечения, таких как бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) рака, основанная на селективном накоплении в раковых клетках нерадиоактивного изотопа 10В и последующей их обработке потоком тепловых нейтронов. Облучение приводит к образованию высокоэнергетических продуктов деления (а-частиц и ядер лития), обладающих коротким пробегом, сравнимым с размерами клетки, что в идеале позволяет селективно разрушать клетки опухоли, не затрагивая окружающую здоровую ткань [1]. Необходимым условием развития БНЗТ является создание биологически-совместимых наномолекул, содержащих большое количество атомов бора, что является одним из ключевых требований БНЗТ. Примером таких наночастиц являются бор-содержащие липосомы, которые могут обеспечить селективную доставку бора в клетки злокачественной опухоли. В настоящее время имеется два основных подхода к получению бор-содержащих липосом. Первый из них основан на включении борных соединений во внутреннюю полость липосом с оболочкой из природных фосфолипидов, второй - внедрение бор-содержащих синтетических аналогов липидов в двухслойную оболочку липосом. Возможен также комбинированный подход.
Ранее был синтезирован ряд бор-содержащих липидов на основе сложных эфиров диэтаноламина и жирных кислот, в которых борный фрагмент (клозо-додекаборатный анион [В12Н12]2-) связан с атомом углерода через гибкую цепочку из 5-6 атомов (Рис.1). Изучение физико-химических и биохимических характеристик липосом на их основе показало, что природа спейсера между атомом азота и борной частью оказывает существенное влияние, как на строение, так и на токсичность липосом [2,3].
О R
Y = -СНГ, -О-Рис. 1
С целью изучения влияния заряда и размера борного фрагмента на физико-химические и биохимические свойства бор-содержащих липосом нами были получены аналогичные липиды на основе бис(дикарболлид) кобальта [4] и сложного эфира диэтаноламина и пальмитиновой кислоты. В качестве алкилирующего борного реагента использовали циклические оксониевые производные бис(дикарболлида) кобальта (Рис. 2). Раскрытие 1,4-диоксанового и тетрагидропиранового циклов позволяет получить соединения с гидрофильным и гидрофобным спейсерами, соответственно, между борным фрагментом и аммониевым атомом азота [5].
Рис.2
Экспериментальная часть. Спектры ЯМР 1H и B регистрировали на спектрометре Bruker Avance-400. Химические сдвиги приведены относительно Me4Si и BF3*Et2O. ИК спектры записывали на спектрометре IR-Prestige-21 в области 400-4000 см-1. Для колоночной хроматографии использовали силикагель марки Acros Organics Silica gel 60 (0,060-0,200 mm). Для тонкослойной хроматографии использовали пластины фирмы Merck (TLC aluminium sheets, Silica gel 60 F254).
Циклические оксониевые производные бис(дикарболид) кобальта и дипальмитат диэтаноламина получали с использованием описанных в литературе методик [6-8].
Синтез соединения 3. К 0,4 г (0,65 ммоль) гидрохлорида дипальмитата диэтаноламина в смеси дихлорметан-вода прибавляют по капалям в течение 20 минут раствор 0,04 г NaOH в 10 мл воды. Затем отделяют органическую фазу и упаривают на роторном испарителе. Полученный остаток добавляют к раствору 0,25 г (0,6 ммоль) соединения 1 в 30 мл ацетонитрила. Реакционную смесь кипятят в течение 10 часов, после чего раствор охлаждают и упаривают в вакууме. Вещество очищают с использованием колоночной хроматографии на силикагеле. В качестве элюента используют смесь дихлорметана и ацетона в соотношении 2:3. В результате получают 0,28 г (48%) вещества 3. Спектральные данные: ЯМР 1Н (ацетон-d^ м.д.): 4.24 (8Н, м, -NH(CH2C#2OCOC15H31)2 + CH^), 3.61 (4Н, м, -ВОСН2СЯ2ОСЯ2СН2NH-), 3.51 (2Н, т, -ВОСЯ2СН2ОСН2СН2NH-), 3.02 (6Н, м, -NH(CH2CH2OCOC^H31)2 + ВОСН2СН2ОСН2СЯ2КИ-), 2.32 (4Н, т, -NH(СН2CH2OCOCЯ2Cl4H29)2), 161 (4Н, м, -NH(СН2CH2OCOСН2CЯ2ClзH27)2), 1 29 (48Н, м, -
Nн(cН2CH2OCOCH2СН2Cl2Я24СНз)2-), 0.88 (6Н, т, -
NH(CH2CH2OCOCH2CH2Ci2H24C#j)2-). ЯМР 11В (ацетон^, м.д.): 23.0 (1B, с), 4.1 (1В, д), 0.4 (1В, д), -2.4 (1В, д), -4.3 (2В, д), -7.3 (2В, д), -8.2 (4В, д), -17.3 (2В, д), -20.5 (2В, д), -21.9 (1В, д), -28.4 (1В, д). ИК (КВг, см-1): 2559 (vbh), 1740 (vcoo).
Синтез соединения 4. К 0,35 г (0,56 ммоль) гидрохлорида дипальмитата ди-этаноламина в смеси дихлорметана и воды прибавляют по каплям в течение 20 минут раствор 0,04 г NaOH в 10 мл воды. Затем отделяют органическую фазу и упаривают на роторном испарителе. Полученный остаток прибавляют к раствору 0,20 г (0,5 ммоль) соединения 2 в 30 мл ацетонирила. Реакционную смесь кипятят в течение 10 часов. Затем упаривают раствор досуха. Вещество очищают с использованием колоночной хроматографии на силикагеле. В качестве элюента используют смесь дихлорметана и ацетона в соотношении 2:3. В результате получают 0,25 г (51%) вещества 4. Спектральные данные: ЯМР 1Н (ацетон-d^ м.д.): 4.43 (4Н, т, -NH(CH2C^OCOC15H31b), 4.22 (2Н, c, CH^), 4.14 (2Н, c, CH^), 3.53 (4Н, т, -NH(C#2CH2OCOC15H31)2 ), 3.46 (2Н, т, -ВОСЯ2(СН2)4МН-), 3.23 (2Н, т, -ВО(СН2)4СЯ2МН-), 2.36 (4Н, т, -NH^C^OCOCH^M^b), 176 (2Н, м, -ВОСЫ2(СЯ2)эСН2МН-), 1.61 (4Н, м, -Nh(cH2CH2OCOCH2C#2CbH27)2), 151 (2Н, м, -ВОСН2(сЯ2)3СЫ2МН-), 1.43 (2Н, м, -BOCH2(C#2bCH2NH-), 1.29 (48Н, м, -NH(CH2CH2OCOCH2CH2C12#2^CH3)2-), 0.88 (6Н, т, -
NH(cH2CH2OCOCH2CH2C12H24C#j)2-). ЯМР 11В (ацетон-d6, м.д): 23.4 (1B, с), 4.4 (1В, д), 0.1 (1В, д), -2.5 (1В, д), -4.6 (2В, д), -7.4 (2В, д), -8.1 (4В, д), -17.4 (2В, д), -20.3 (2В, д), -22.3 (1В, д), -28.7 (1В, д). ИК (КВг, см-1): 2563 (vbh), 1741 (vcoo).
Библиографический список
1. И.Б. Сиваев, В.И. Брегадзе, Бор-нейтронозахватная терапия рака //Химический аспект, Росс. хим. ж. - 2004. - Т.48, - №.4. - С. 109-125.
2. New Dodecaborate Cluster Lipids and Cholesterol Derivatives for BNCT /T. Schaf-fran [a.o.] //Proc. 13th Int. Congress Neutron Capture Therapy "A New Option Against Cancer", Florence. - 2008. - P. 144-147.
3. Dodecaborate Cluster Lipids with Variable Headgroups for Boron Neutron Capture Therapy: Synthesis, Physical-Chemical Properties and Toxicity /T. Schaffran [a.o.] //J. Orga-nomet. Chem. -2009. - V. 694, №11. - P. 1708-1712.
4. I.B. Sivaev, V.I. Bregadze, Chemistry of Cobalt Bis(Dicarbollides). A Review //Collect. Czech. Chem. Commun. - 1999. - V.64, №5. - P. 783-805.
5. I.B. Sivaev, A.A. Semioshkin, V.I. Bregadze, New Approach to Incorporation of Boron in Tumor-Seeking Molecules //Appl. Radiat. Isotop. - 2009. - V.67, №7-8. - Supl.1. - P. 91-93.
6. Chameleonic Capacity of [3,3'-Co(1,2-C2B9H11)2]- in Coordination. Generation of the Highly Uncommon S(thioether)-Na Bond /F. Teixidor [a.o.] //Organometallics. - 2003. -V.22, №17. - P. 3414-3423.
7. The [3,3'-Co(1,2-C2B9Hn)2]- Anion as a Platform for New Materials: Synthesis of Its Functionalized Monosubstituted Derivatives Incorporating Synthons for Conducting Organic Polymers /J. Llop [a.o.] //Dalton Trans. - 2003. - № 4. - P. 556-561.
8. J.R. Trowbridge, R.A. Falk, I.J. Krems, Fatty Acid Derivatives of Diethanolamine //J. Org. Chem. - 1955. - V.20, № 8. - P. 990-995.
