CC BY
15
УДК 616.36-003.826:613.25:616.361/.366]-036/037-039.36:519.876.5 https://doi.Org/10.26641/2307-0404.2017.4.117674
ДЗ «Днтропетровська медична академ1яМОЗ Украти»
кафедра внутршньо! медицины 2
(зав. - д. мед. н., проф. О. В. Курята)
вул. В. Вернадського, 9, Днтро, 49044, Укра'та
SE «Dnipropetrovsk medical academy of Health Ministry of Ukraine»
Department of Internal Medicine 2
V. Vernadsky str., 9, Dnipro, 49044, Ukraine
e-mail: [email protected]
Ключов! слова: неалкогольний стеатоз печтки, неалкогольний стеатогепатит, ожиртня, бШарний тракт, математичне моделюеання
Key words: nonalcoholic steatosis, nonalcoholic steatohepatitis, obesity, biliary tract, mathematical modeling
Реферат. Прогнозирование течения и прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с ожирением и патологией билиарного тракта при помощи математического моделирования. Филиппова А.Ю., Губарь И.А., Рудакова В.В. Проведено определение наиболее значимых функциональных показателей печени, параметров перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ), маркеров эндогенной интоксикации и показателей обмена соединительной ткани у больных с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) в сочетании с ожирением и патологией билиарного тракта. Разработаны критерии прогнозирования вероятности трансформации неалкогольного стеатоза (НАСП) в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) с помощью математического моделирования. Проанализированы данные пациентов с различными клиническими стадиями НАЖБП в сочетании с ОЖ и патологией БТ: основную группу составили больные с НАСГ (n=100), контрольную группу - пациенты с НАСП (n=100). Диагноз НАЖБП и патологии БТ установлен на основании данных анамнеза, клинического и инструментального (ультразвуковое исследование органов брюшной полости) обследований. Индекс массы тела определяли по формуле Кетле. Исследовали тимоловую пробу, содержание общего белка и белковых фракций в сыворотке крови, концентрацию молекул средней массы (МСМ) и их фракционный состав. Состояние системы ПОЛ оценивали по концентрации малонового диальдегида, шиффовых оснований и промежуточных продуктов ПОЛ. АОЗ оценивали по активности супероксиддисмутазы и каталазы в гемолизате эритроцитов. Процессы фиброза печени оценивали по содержанию свободного, общего и белковосвязанного оксипролина и гексозаминов. По данным корреляционного анализа отобраны 30 факторов, которые повышали риск трансформации НАСП в НАСГ (p<0,05). Проведен ROC-анализ с определением уровня фактора, который обеспечивает максимальные различия между сравниваемыми группами по показателям чувствительности и специфичности. С учетом определенных критериев разграничения различных стадий НАЖБП были построены модели логистической регрессии. Построена модель логистической регрессии с коэффициентами В0=-2,610 и В1=0,157 (p<0,001 по критериям Стьюдента и Вальда), адекватность модели - %2=131,4; p<0,001. Разработанная модель логистической регрессии позволяет прогнозировать прогрессирование неалкогольного стеатоза до стадии стеа-тогепатита у лиц с ожирением и патологией билиарного тракта по лабораторным данным с показателями чувствительности - 83,0%, специфичности - 91,0%, точности прогноза - 87,0%, валидности - 76,1%.
Abstract. Prediction of course and progression of nonalcoholic fatty liver disease in patients with obesity and pathology of the biliary tract with the help of mathematical modeling. Filippova A.Yu., Gubar I.A., Rudakova V.V.
Determination of the most important functional parameters of the liver, lipid peroxidation (LPO) and antioxidant protection (AOP) markers of endogenous intoxication and indicators of connective-tissue metabolism in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) associated with obesity and pathology of the biliary tract and development of criteria for predicting the likelihood of the transformation of non-alcoholic steatosis (NAHS) to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) using mathematical modeling was performed. The data of patients with different clinical stages of NAFLD in combination with obesity and BT pathology were analyzed: the study group consisted of patients with NASH (n=100) and control group - patients with NAHS (n=100). The diagnosis of NAFLD and pathology of BT was
О.Ю. ФШппова, l.O. Губар, В.В. Рудакова
ПРОГНОЗУВАННЯ ПЕРЕБ1ГУ I ПРОГРЕСУВАННЯ НЕАЛК0Г0ЛБН01 ЖИР0В01ХВОРОБИ ПЕЧ1НКИ У ХВОРИХ 3 ОЖИР1ННЯМ I ПАТОЛОПеЮ Б1Л1АРНОГО ТРАКТУ ЗА ДОПОМОГОЮ МАТЕМАТИЧНОГО МОДЕЛЮВАННЯ
established on the basis of anamnesis, clinical and instrumental (ultrasound imaging of the abdomen) examination. The body mass index was determined according to the Quetelet formula. Thymol test, total protein level and protein fractions in blood serum, the concentration of molecules of average weight (MSM) and their fractional composition were investigated. The condition of the LPO system was evaluated by the concentration of malondialdehyde, schiff bases and intermediate LPO products. The AOP was assessed by the activity of superoxide dismutase and catalase in the hemolysate of erythrocytes. The process of fibrosis was evaluated according to the content of free oxyproline, total oxyproline and protein-binding oxyproline, hexosamines. According to the correlation analysis 30 factors that increase the risk of transformation of NAHS in NASH (p<0.05) were selected. ROC-analysis was conducted with the definition of factor levels that provides the maximum difference between the compared groups in terms of sensitivity and specificity. Logistic regression model was built basing on certain criteria for distinguishing between different NAHP stages. Logistic regression model was built with the coefficients B0=-2,610 and B 1=0,157 (p<0.001 by Student's t test and Wald), the adequacy of the model - %2=131.4; p<0.001. Designed logistic regression model allows to predict the progression of non-alcoholic steatosis to steatohepatitis stage in persons with obesity and pathology of the biliary tract with the help of laboratory data with indicators of sensitivity - 83.0%, specificity - 91.0%, forecast accuracy - 87.0%, validity - 76.1%.
В останне десятир1ччя значна увага при-дшяеться вивченню коморбщних сташв у клшщ внутршньо! медицины, а також дослщженню взаемозв'язюв м1ж ураженими органами гепа-тобшарно! системи (ГБС), надлишковою масою тша й ожиршням (ОЖ) [6, 7, 9]. Найчастшим захворюванням ГБС, асоцшованим з ОЖ, е неалкогольна жирова хвороба печшки (НАЖХП) [7]. Значна увага прцщляеться вивченню рол1 лшщного обмшу [6], процесам перекисного окиснення лшдав (ПОЛ), антиоксидантного захисту (АОЗ) [5], ендогенно! штоксикацн та ф1брозувальним реакщям [2, 8] у мехашзмах розвитку НАЖХП. Можливо, що саме вони мають предикторне значения у прогресуванш ще! патологи за умов II коморбщного перебпу. В патогенез! НАЖХП, окр1м загальновщомих фак-тор1в, мабуть, юнують шш1 чинники, як! вияв-ляються за умов коморбщного перебпу на тт ОЖ I патологи бшарного тракту (БТ) та сприяють прогресуванню сполучено! патологи. Незважаючи на щор1чне збшьшення кшькосп пащенпв з НАЖХП, ожиршням та патолопею БТ, у тепершнш час не запропоновано комплексного анатзу основних патогенетичних предиктор1в та способ1в прогнозування перебпу \ прогресування цих захворювань за умов коморбщного перебпу.
Мета дослщження - розробити критерп прогнозування ¿мов1рносп трансформацп неалкогольного стеатозу (НАСП) у неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) за допомогою матема-тичного моделювання на шдстав1 визначення найбшьш значущих функцюнальних показниюв печшки, параметр1в перекисного окиснення л1-шд1в (ПОЛ) \ антиоксидантного захисту (АОЗ), маркер1в ендогенно! штоксикацн та показниюв обм!ну сиолучно! тканини у хворих з НАЖХП у поеднанш з ожир!нням ! иатолог!ею бшарного тракту.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛЩЖЕНЬ
Для створеиия математичиих моделей прогнозування !мов!рност! трансформац!! неалкогольного стеатозу в стеатогепатит були про-анатзоваш дан! пац!ент!в з р!знпмн кл!н!чнпмн стад!ямп НАЖХП у поеднанш з ОЖ! патолог!ею БТ: основну групу склалн хвор! з НАСГ (п=100), контрольну групу - пащенти з НАСП (п=100). Вшовий склад обстежених коливався в!д 28 до 73 роюв. Середн!й вш хворих становив 52,56±0,79 року. Чоловшв було - 59 (29,5%), жшок - 141 (70,5%). Основна ! контрольна групи були ста-тистично пор!вияиими (р>0,05) за в1ком па-щенпв (51,5±1,11 ! 53,7±1,12 року вщповщно), статтю (66,0% { 75,0% жшок), 1МТ (31,9±0,43 ! 32,5±0,46 кг/м2), наявною патолог1ю б!л1арного тракту (хрошчний безкам'янпй холецистит -35,0% ! 34,0%; хрон1чний калькульозний холецистит - 30,0% ! 33,0%; иостхолецистектом!чний синдром - 35,0%! 33,0%).
Д1агноз НАЖХП та патолог1! БТ установлено на шдстав1 даиих анамнезу, ктшчного та ¿нструментального (ультразвукове дослщження орган1в черевно! иорожнини) обстеження, з обо-в'язковим урахуванням даиих загальноприйня-тих 61ох1м1чиих показиик1в (озиаки цитол1зу -г1пертраисам1иазем1я з переважиим збшьшенням вм1сту алан1нам1нотрансферази, и1двищенням ве-личини си1вв1дношення алан1нам1нотрансфера-за/асиартатам1нотрансфераза ионад 1,0 ¿/або хо-лестазу). Хвор1, залучеш в досл1дження, не зловживали алкоголем, в обстежених ос1б не виявлено сироваткових маркер1в в1русних ге-патипв В 1 С, авто1мунних та спадкових захворювань иеч1нки. 1ндекс масн т1ла впзначалп за формулою Кетле [10].
Осадова тимолова проба проводилась уш-фшованим методом з використанням тимолово-вероналового розчину [3]. Вмют загального б1лка та бшкових фракц1й у сироватц1 кров1
17/ Том XXII/ 4
75
дослщжували, використовуючи набори бютесту "Фшс1т-д1агностика", концентращю МСМ та довжини хвиль МСМ-^-254, МСМ-^-280 визна-чали за В.В. Ншолайчуком. Стан системи ПОЛ оцшювали за концентращею малонового д1аль-депду (МДА) в плазм1 кров1 та еритроцитах i вмюту пром1жних иродукпв ПОЛ [3]. МДА визначали за штенсившстю забарвлення три-метилового комплексу, який утворюеться в кислому середовищ1 при реагуванш МДА з 2-тюбарбпуровою кислотою. Вмют пром1жиих иродукпв ПОЛ визначали за поглинанням екстрагованнми лшщами монохроматичного св1тового потоку в ультрафюлетовш д1лянщ спектру з розподшом реестрацп лшщиого екс-тракту кров1 в гептаиовш та ¿зопропанольнш фракци. Вм1ст д1еновпх кои'югапв (ДК) визначали при довжиш хвил1 232 им, оксод1еиових кои'югапв (ОДК) - при 278 им i при довжиш хвит 400 нм - шифов1 основи (ШО) - кшцев1 иродукти ПОЛ. Оптичну фазу екстраговаиих лшщ1в кров1 вимряли на СФ-46 при довжиш хвит 220 нм, що вщображае концентращю ¿зольованпх подвшннх зв'язюв (1ПЗ) у нена-снченнх лшщах.
АОЗ оцшювали за активнютю суперокспд-днсмутазп (СОД) та каталази в гемол1зап ери-троципв за Г.Б. Сиектор. Процеси ф1брозу печшки оцшювали за вмютом вшьиого (ОПВ), загального (ОПЗ) та бшковозв'язаного оксипро-л1ну (ОПБ) та гексозамшв (ГА). У кров1 вмют ОПБ, ОПЗ та ОПВ дослщжували за Осадчуком, ГА - за Римшгтоиом. У кров1 вмют мцц (Си) дослщжували, використовуючи набори бютесту "Lachema". Для д1агностики стеатозу печшки використовували ультразвуковий метод до-слщжеиия за допомогою соиограф1чио1 системи лшшиого сканування в реальному масштаб! часу "Sonoscope - 30" ф1рми Krancbuhler.
Як математпчнпй шструмент для моделю-вання використовували методи одно- i багато-факторного анал1зу: кореляцшннй анатз, ROC -анал1з, логютпчна регрес1я, послщовнпй (секвен-щальнпй) анал1з Вальда [1, 4] за допомогою програм STATISTICA v.6.1® i MedCalc v.11.5.0 (free download).
РЕЗУЛЬТАТА ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
За даиими кореляцшного анал1зу 3i 122 ла-бораториих показниюв було вобрано 30 факто-piB, яю шдвпщувалн рнзпк трансформацп неалкогольного стеатозу печшки в стеатогепатит (р<0,05). Зокрема, цей ризик зростав при збшь-шенш piBHiB показннюв, що характеризуют порушеиия (табл. 1):
- секреторно! \ екскреторно! функци печшки -жовчш кислоти (гк=0,397; р<0,001), ЗХС (гк=0,154; р<0,05), ТГ (гк=0,176; р<0,05);
- бшоксинтезувально! функци печшки -тимолова проба (гк=0,488; р<0,001), глобулши а! (г3=0,313; р<0,001), а2 (гк=0,392; р<0,001), р (гк=0,355; р<0,001), у (гк=0,284; р<0,001);
- штенсивносп ироцес1в лшоиероксидацп, антиоксидантного захпсту та ендогенно! што-ксикаци - в гептаиовш фаз1 лшщиого екстракту ДК-а (г8=0,270; р<0,001), ОДК-а (гк=0,188; р<0,01), 1ПЗ-а (г8=0,311; р<0,001), ШО-а (гк=0,245; р<0,01), МДА у плазм1 та еритроцитах (гк=0,271; р<0,001 I гк=0,226; р<0,001), СОД (гк=0,270; р<0,001), ка-талаза (гк=0,299; р<0,001), МСМ та 1х фракцшний склад (в!д гк=0,210; р<0,01 до гк=0,281; р<0,001), м!дь (гк=0,356; р<0,001);
- ¿нтеисивиосп ф1бротворення - ОПБ (гк=0,412; р<0,001), ГА (гк=0,179; р<0,05).
Для кшькюно! оцшкн виливу кожного фактора ризику на ¿мов1ршсть прогресування стеатозу печшки до стади стеатогепатиту був проведений ЯОС-анал1з, за яким визначено такий р1вень фактора, що забезпечуе максимальш вщмшиост1 м1ж пор1внюваними трупами за показииками чутливост1 й специф1чносп (табл. 1). Дал1 з урахуванням визначених критерив розмежування р1зних стадш НАЖХП були побудоваш ушвар1антш модел1 логютнчно! регресп, що дозволили оцшити вщиосиий ризик (вщиошеиия шанс1в - ВШ) та ¿мов1ршсть (Р) трансформацп стеатозу печшки в стеатогепатит за кожним фактором окремо. Критер1ем вщ-иесеиия иащента до групи високого ризику вважали значения обчислено! ¿мов1рност1 Р ионад 0,50 або 50%. При Р менше або р1вному 0,50, прогнозуеться низький ризик.
Визначено, що шанси розвитку стеатогепатиту у хворих з НАЖХП у поеднанш з ОЖ I супутньою патолопею бшарного тракту при пщвищенш концентрацп жовчнпх кислот у кров1 поиад 0,316 ммоль/л, а р1вня тимолово! ироби -ионад 5,4 у.о., в1рог1дно зростають у 8,84 (95% Д1 4,57-17,13) 1 8,9 (95% Д1 4,64-17,09) разу вщповщно.
Серед ¿ншнх лабораториях показниюв високий ризик прогресування стеатозу прогнозуеться при шдвищенш р1вия глобулшу до 9,9% I вище (ВШ=11,3; 95% Д1 4,75-26,9), ЗХС - до 8,1 ммоль/л \ вище (ВШ=8,94; 95% Д1 3,29-24,3), м1д1 - ионад 27,5 ммоль/л (ВШ=22,3; 95% Д1 8,31-59,9), синтезу колагену ОПБ - ионад 356 мкмоль/л (ВШ=11,4; 95% Д1 5,15-25,2) на тт зниження иродукц11 ОПЗ до 10 мкмоль/л \ нижче (ВШ=9,12; 95% Д1 4,34-19,2).
Т аблиця 1
Результаты кореляцшного, ЯОС- 1 логгг-анал1зу оцшки ризику трансформацп неалкогольного стеатозу печшки в стеатогеатит у хворих з ожиршням 1 патолопею бШарного тракту
Коефщснт КОС-анал1з Лог1т-анал1з
Фактор ризику Сп1рмена (г.) точка розме-жування площа гад кривою КОС (АиС, 95% Д1) ЧТ/СП (%) Р ВШ (95% Д1) Рмш./ Рмакс. (%) I
1 2 3 4 5 6 7 8 9
БюхМчт показники
Глобулш а2, % 0,392 >9,9 0,727 (0,659-0,787) 46/93 <0,001 11,3 (4,75-26,9) 36,7/ 86,8 1,56
Жовчи1 кислоти, ммоль/л 0,397 >0,316 0,729 (0,662-0,789) 66/82 <0,001 8,84 (4,57-17,13) 29,3/ 78,6 1,44
Тимолова проба, у.о. 0,488 >5,4 0,782 (0,718-0,837) 69/80 <0,001 8,90 (4,64-17,09) 27,9/ 77,5 1,23
Глобулш р, % 0,355 >12,1 0,704 (0,636-0,766) 61/ 70 <0,001 3,65 (2,02-6,59) 35,8/ 67,0 0,47
Глобулш, % 0,266 >47,6 0,654 (0,583-0,719) 56/73 <0,001 3,44 (1,90-6,24) 37,6/ 67,5 0,44
Глобулш И1, % 0,313 >5,8 0,681 (0,611-0,745) 59/69 <0,001 3,20 (1,78-5,75) 37,3/ 65,6 0,42
Глобулш у, % 0,284 >21,0 0,664 (0,594-0,729) 53/ 70 <0,001 2,63 (1,47-4,72) 40,2/ 63,9 0,23
Показники лшвдного обм1ну
ЗХС, ммоль/л 0,154 >8,1 0,589 (0,517-0,658) 32/95 <0,05 8,94 (3,29-24,3) 41,7/ 86,5 1,08
ТГ, ммоль/л 0,176 >2,6 0,601 (0,530-0,670) 40/85 <0,05 3,78 (1,91-7,48) 41,4/ 72,7 0,50
ЗЛ, г/л 0,248 >8,3 0,643 (0,573-0,710) 55/71 <0,001 2,99 (1,66-5,39) 38,8/ 65,5 0,39
ЛПВЩ, ммоль/л -0,146 <1,3 0,584 (0,512-0,653) 59/56 <0,05 1,83 (1,04-3,22) 42,3/ 57,3 0,08
Показники ПОЛ 1АОЗ
МДА, плазма, нмоль/мл 0,271 >3,41 0,657 (0,586-0,722) 49/80 <0,001 3,84 (2,04-7,23) 38,9/ 71,0 0,58
ОДК-а, в.од./мл 0,188 >0,24 0,605 (0,534-0,673) 31/90 <0,01 4,04 (1,85-8,85) 43,4/ 75,6 0,53
ШО-а, в.од./мл 0,245 >0 0,602 (0,531-0,670) 28/92 <0,01 4,47 (1,91-10,46) 43,9/ 77,8 0,50
ОДК-Р, в.од./мл 0,342 >1,21 0,660 (0,590-0,725) 58/74 <0,001 3,93 (2,15-7,17) 36,2/ 69,0 0,48
1ПЗ-а, в.од./мл 0,311 >1,89 0,68 (0,610-0,744) 56/72 <0,001 3,27 (1,81-5,92) 37,9/ 66,7 0,42
ДК-а, в.од./мл 0,270 >1,3 0,656 (0,586-0,722) 54/73 <0,001 3,17 (1,75-5,75) 38,7/ 66,7 0,41
МДА, еритроцнти, нмоль/мл 0,226 >39,0 0,63 (0,559-0,697) 51/73 <0,001 2,81 (1,55-5,10) 40,2/ 65,4 0,36
ДК-Р, в.од./мл 0,189 >2,3 0,609 (0,538-0,677) 38/81 <0,01 2,61 (1,37-4,99) 43,4/ 66,7 0,29
1ПЗ-р, в.од./мл 0,166 >3,94 0,596 (0,524-0,665) 65/52 <0,05 2,01 (1,14-3,56) 40,2/ 57,5 0,09
Каталаза, мкМ/хвмгНв 0,299 >1335 0,672 (0,602-0,737) 55/75 <0,001 3,67 (2,00-6,71) 37,5/ 68,8 0,45
СОД, ум. од./мл 0,270 >34,1 0,656 (0,586-0,721) 74/58 <0,001 3,93 (2,15-7,17) 31,0/ 63,8 0,32
Показники ендогенноК ¡нтоксикаци!
Си, ммоль/л 0,356 >27,5 0,706 (0,637-0,768) 54/95 <0,001 22,3 (8,31-59,9) 32,6/ 91,5 2,45
МСМ Д-280, од 0,281 > 0,068 0,662 (0,592-0,727) 76/54 <0,001 3,72 (2,02-6,83) 30,8/ 62,3 0,30
МСМ-Я.-254, од 0,253 > 0,047 0,646 (0,576-0,712) 80/48 <0,001 3,69 (1,96-6,94) 29,4/ 60,6 0,28
МСМ, мг/л 0,210 >597 0,618 (0,546-0,685) 83/ 41 <0,01 3,39 (1,75-6,57) 29,3/ 58,5 0,12
Маркерн ф1брозу
ОПБ, мкмоль/л 0,412 >356 0,738 (0,671-0,797) 53/ 91 <0,001 11,4 (5,15-25,2) 34,1/ 85,5 1,76
ОПЗ, мкмоль/л -0,179 <10 0,603 (0,532-0,672) 53/89 <0,01 9,12 (4,34-19,2) 34,6/ 82,8 1,47
ОПВ, мкмоль/л -0,195 <4,5 0,613 (0,541-0,681) 53/ 74 <0,01 3,21 (1,76-5,84) 38,8/ 67,1 0,41
ГА, ммоль/л 0,179 >7,4 0,603 (0,532-0,672) 46/75 <0,01 2,56 (1,40-4,67) 41,9/ 64,8 0,32
Прим1тки: ЧТ/ СП - показники чутливост1/ сиециф1чностц р - р1вень д1агностично! значущост1 показниюв; ВШ (95% Д1) - вщношення шансов з 95% дов1рчим ¡нтервалом; Рмш./ Рмакс. - ¡мов1ршсть ризику трансформацп стеатозу печшки в стеатогепатит при вщсутносп / иаявиост1 такого фактора ризику; I - ¡нформатившсть фактора ризику (за Кульбаком); даш упорядковаш за коефщентом ¡нформативносп1.
17/ Том XXII/ 4
77
Розрахунок м1шмально1 (при вщсутносп ри-зику, тобто при значенш показника, що не вщповщае критер1ям розмежування стадш НАЖХП) \ максимально! (при наявносп рпзику, тобто при значенш показника, що вщповщае критер1ям розмежування стадш НАЖХП) ¿мо-в1рносп прогресуваиия стеатозу печшки до стади стеатогепатиту за одиофакториими лопс-тичними регрес1ями показав, що ця ¿мов1ршсть зростае при пщвищенш концентрацп жовчних кислот у кров1 ионад 0,316 ммоль/л до Р=78,6% (високий ризик), а при менших значениях ста-новить Р=29,3% (нпзькнй) (табл. 1). Так само, якщо р1вень тимолово! пробн у кров1 иащента перевнщуе 5,4 у.о., то ймов1ршсть стеатогепатиту становить 77,5%, при р1внях показника <5,4 у.о ризик зменшуеться до 27,9%.
Як показують даш таблиц! 1, висока ймо-в1ршсть (поиад 80%) трансформацп стеатозу печшки неалкогольного генезу в стеатогепатнт прогнозуеться при пщвищенш р1вня глобул1ну а2 до 9,9% 1 вище (Р=86,8%), ЗХС - до 8,1 ммоль/л 1 вище (Р=86,5%), концентрацп мщ1 - ионад 27,5 ммоль/л (Р=91,5%), р1внях ОПБ - ионад 356 мкмоль/л (Р=85,5%) \ ОПЗ менше 10 мкмоль/л (Р=82,8%). Водночас, при значениях фактор1в ризику, як1 не впходять за меж1 критичного р1вия, ¿мов1ршсть прогресуваиия стеатозу печшки здебшьшого перевищуе 20%.
Прогностична цшшсть встаиовлеиих критерив ризику за такими иоказниками, як р1вень глобулшу а2>9,9%, ЗХС>8,1 ммоль/л, ТГ>2,6 ммоль/л, ОДК-а>0,24 в.од./мл, ШО-а>0 в.од./мл, ОПБ>356 мкмоль/л,
ОПЗ<Ю мкмоль/л, Си>27,5 ммоль/л, характери-зуеться невисокими иоказниками чутливосп (до
55%), але високою специф1чшстю (ионад 85%) (табл. 1). Пом1рну або високу чутливють (ионад 70%) ирогнозування ризику розвитку стеатогепатиту печшки на тт низько! сиециф1чност1 (до 55%) мають р1вш МСМ та його фракцш МСМ-Я-254, МСМ-Я-280.
Розрахунок коефщенпв Кульбака (I) для кожного фактора дозволив визначити найбшьш шформатпвш з них для ирогнозування ризику трансформацп неалкогольного стеатозу в стеатогепатнт (табл. 1). Перш1 мюця за цим показником посщали: р1веиь Си>27,5 ммоль/л (1=2,45), ОПБ>356 мкмоль/л (1=1,76), глобулшу а2>9,9% (1=1,56), ОПЗ<Ю мкмоль/л (1=1,47).
Для пщвищення ефективиосп прогнозу була побудована мультнвар1антна (багатофакторна) лопстична регрес1я, яка враховувала сумюний вплпв 11 найбшьш шформативних фактор1в ризику (1>0,50). Побудова модел1 здшснювалася в декшька еташв:
- з використанням послщовного аиал1зу Валь-да були розраховаш вагов1 ирогностичш коефщен-ти (ПК) для кожного фактора ризику (табл. 2);
- обчислювали суму прогностичних коеф1-щенпв (2ПК) для кожного спостереження;
- з урахуванням 2ПК обчислювали параметри лопстично! регресп:
Р=ехр (г)/ (1 + ехр (г); г = В0 + В1*ЕПК,
де Р - теоретична ¡мов1ршсть розвитку стеатогепатиту, ВО, В1 -розраховаш коефщенти;
- за даними лопт-регресшного \ ЯОС-аиатзу визиачали граничш значения сумарного бала для класифшаци ступеия ризику (иизький, пом1риий, високий).
Таблиця 2
1нформативн1Сть 1 вагова щнн1сть значущих фактор1в ризику трансформацп неалкогольного стеатозу печшки в стеатогеатит
Фактор ризику Точка розмежування I ПК Ранг
Си, ммоль/л >27,5 2,45 10 1
ОПБ, мкмоль/л >356 1,76 8 2
Глобулш а2, % >9,9 1,56 8 3
ОПЗ, мкмоль/л <10 1,47 7 4
Жовчт кислоти, ммоль/л >0,316 1,44 6 5
Тимолова проба, у.о. >5,4 1,23 5 6
ЗХС, ммоль/л >8,1 1,08 8 7
МДА, плазма, нмоль/мл >3,41 0,58 4 8
ОДК-а, в.од./мл >0,24 0,53 5 9
ТГ, ммоль/л >2,6 0,50 4 10
ШО-а, в.од./мл >0 0,50 5 11
Примаки: I - шформатившсть чиииика ризику (за Кульбаком); ПК - ирогиостичний коефщент (за Вальдом).
Побудована модель лопстично1 регресп з кое-фщентами В0=-2,610 1 В1=0,157 (р<0,001 за критер1ями Стьюдента 1 Вальда), адекватшсть модел1 - х2=131,4; р<0,001.
Взаемозв'язок теоретичних ¿мов1рностей ри-зику трансформацп стеатозу печшки в стеато-гепатит, представлений на рисунку, демонструе, що високий ризик (Р>50%) прогнозуеться, якщо 2ПК дор1внюе або перевищуе 17 батв (порп). При 2ПК>31 бала - ризик дуже високий (Р>90%). Загальна класифшащя ступеня ризику прогресування стеатозу печшки до стадп стеато-геиатиту така: при 2ПК=0 бал1в - ризик дуже низький (!мов1ршсть Р<6,9%), при 0<2ПК<10 батв - низький (Р<26,8%), при 10<£ПК<17 ба-
л1в - пом1рний (Р<50%), при 17<2ПК<31 бала -високий (Р>50%), 2ПК>31 бала - ризик дуже високий (Р>90%).
Слщ вщзначити, що прогнозування ¿мо-в1рносп розвитку стеатогепатиту можна про-водити й за сукупнютю значень окремих по-казниюв. Зокрема, при сум1 ПК кшькох фактор1в понад 17 батв ризик буде високим (Р>50%).
Показники ефективносп методу прогнозування трансформацп неалкогольного стеатозу печшки в стеатогеатит в цшому за 11 факторами були високими: чутливють - 83,0%, специ-ф1чшсть - 91,0%, точшсть прогнозу - 87,0%, валщшсть (вщтворювашсть) - 76,1%.
Залежшсть теоретично'1 ¡мов1рност! ризику трансформацп неалкогольного стеатозу печшки в стеатогепатит вщ сумарного бала ПК, розрахованого за 11 показниками
висновки
1. Визначення продукпв перекисного окис-нення лшщв, антиоксидантно! активносп, по-казниюв ф1брозувальних реакцш, ендогенно! штоксикацй, лшщного обм1ну та деяких бюх1м1чних маркер1в функцюнально! активносп печшки у хворих на неалкогольний стеатогепатит представляе цшну нову шформащю для уточнения мехашзм1в переходу стеатозу печшки в стеатогепатит за умов коморбщного перебпу.
2. Розроблена модель лопстично! регресп дозволяе прогнозувати прогресування неалкогольного стеатозу до стадй стеатогепатиту в ос1б з ожиршням та патолопею бтарного тракту за лабораторними показниками з показниками
17/ Том XXII/ 4
чутливосн - 83,0%, специф1чносн - 91,0%, точ-носн прогнозу - 87,0%, валщносн - 76,1%.
3. Використання прогностичних моделей оцшки ¿мов!рносн трансформацп неалкогольного стеатозу печшки в стеатогеатит дозволяе своечасно виявляти хворих з групи ризику та ¿ндивщуатзувати призначення коригуючих заход1в.
Перспектива подальших дослщжень. Визначення фактор1в ризику для створення матема-тичних моделей прогнозування перебпу неалкогольного стеатогепатиту у хворих на НАЖХП у поеднанш з ОЖ I супутньою патолопею бшар-ного тракту.
79
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии / Е.В. Гублер. - Ленинград: Медицина, 1990.-175с.
2. Диагностическая значимость сывороточных маркеров фиброза при хронических заболеваниях печени / Е.В. Винницкая В.Н. Дроздов Ю.М. Юнусова [и др.] // Терапевт, архив. - 2013. -№ 2. - С.27-31.
3. КамышниковВ.С. Клинико-лабораторная диагностика заболеваний печени / B.C. Камышников. -2-е изд. - Москва: МЕДпресс-информ, 2014. - 96 с.
4. РеброваО.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - Москва: Медиа Сфера, 2002. -312 с.
5. ФшпповаО.Ю. Процеси перекисного окис-нення лшщв та стан системи антиоксидантного захисту у хворих на неалкогольну жирову хворобу печшки / О.Ю. Фшппова // Лжарська справа. - 2013. -№7.-С. 36-43.
6. Чеснокова Л.В. Инсулинорезистентность, ате-рогенные нарушения и фиброз печени у больных с метаболическим синдромом / Л.В. Чеснокова, И.М. Петров, И.А. Трошина // Ожирение и метаболизм. - 2014. -№ 2,- С. 17-23.
7. Dietrich P. Non-alcoholic fatty liver disease, obesity and the metabolic syndrome / P. Dietrich, C. Hellerbrand // Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2014. -Vol. 28. - P. 637-653.
8. Novel Algorithm for Non-Invasive Assessment of Fibrosis in NAFLD / J.P. Sowa, D. Heider, L.P. Bechmann, G. Gerken // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - e62439.
9. Systematic review of risk factors for fibrosis progression in non-alcoholic steatohepatitis / C.K. Argo, P.G. Northup, A.M. Al-Osaimi [et. al ] // J. Hepatol. -2009,-Vol. 51,-P. 371-379.
10. Toouli James. Obesity World Gastroenterology Organisation Global Guideline / James Toouli, Michael Fried, Aamir Ghafoor Khan. - 2009. - 30 p.
REFERENCES
1. Gubler EV. [Informatics in Pathology, Clinical Medicine and Pediatrics]. Meditsina, 1990;175. Russian.
2. Vinnitskaya EV, Drozdov VN, Yunusova YuM. [Diagnostic value of serum markers of fibrosis in chronic liver diseases]. Therapeutic archive. 2013;2:27-31. Russian.
3. Kamyishnikov VS. [Clinical and laboratory diagnosis of liver diseases]. Moskva, MEDpress-inform 2-e izd; 2014. Russian.
4. Rebrova Oyu. [Statistical analysis of medical data. Application of the STATISTICA software package]. Moskva, Media Sfera. 2002;312. Russian.
5. Filippova AYu. [The process of lipid peroxidation and status of antioxidant defense system in patients with nonalcoholic fatty liver disease]. Vrachebnoe delo. 2013;7:36-43. Ukrainian.
6. Chesnokov BV, Petrov, IM, Troshina IA. [Insulin resistance, atherogenic disorders and liver fibrosis in
patients with metabolic syndrome]. Obesity and metabolism. 2014;2:17-23. Ukrainian.
7. Dietrich P, Hellerbrand C. Non-alcoholic fatty liver disease, obesity and the metabolic syndrome. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2014;28(4):637-53.
8. Sowa JP, Heider D, Bechmann LP, Gerken G. Novel Algorithm for Non-Invasive Assessment of Fibrosis in NAFLD. PLoS One. 2013;8(4):e62439.
9. Argo CK, Northup PG, Al-Osaimi AM. Systematic review of risk factors for fibrosis progression in non-alcoholic steatohepatitis. J. Hepatol. 2009;51:371-79.
10. Toouli James, Fried Michael, Ghafoor Khan Aamir. Obesity World Gastroenterology Organisation Global Guideline. 2009;l-30. Available from: http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/-en/pdf/guidelines/22_obesity.pdf.
Orarrfl Haflinm^a ao pe^aKuii 05.09.2017
♦
