CC BY
6
Таблица 3
Регрессионные уравнения на основе корреляции между токсикологическими параметрами и МС-индексами первого порядка различных органических соединений
Тест-организм Регрессионные уравнения Коэффициент корреляции
Дафнии log CL50 = 4,865 — 0,889 —0,838
Рыбы (гуппи) logCL50 = 5,592— 1,192 V —0,903
Рыбы (гуппи) log CL50 = 3,257 - 0,982 —0,859
Крысы log CL50 = 2,663 — 0,466 у -0,656
log CL50 = 4 ,322 — 0,2567 ly* —0,859
Примечание. Одна звездочка — уравнения включают все вещества, указанные в табл. 2, две —только хлор-фенолы.
(табл. 3). В наших исследованиях наилучшая корреляция была найдена для хлорфенолов, метилированных бензолов, галогенпроизводных алифатических и ароматических соединений.
Полученные результаты позволили подтвердить, что даже небольшие структурные изменения, такие, как орто- или метаположение радикалов, могут изменять физико-химические свойст-* ва и биологическую активность веществ. Из результатов расчетов следует в общем виде, что с увеличением МС-индекса возрастает токсичность веществ в рядах близких но структуре соединений. Очевидно, на основании таких простых корреляций можно ориентировочно определять СЬ50 и ЬО50 без экспериментальных исследований. Эти величины могут использоваться для оценки сравнительной токсичности в рядах генетически родственных соединений, установления приоритетных веществ для дальнейшего изучения, планирования экспериментов. Они могут применяться для качественного или полуколичествеиного определения опасности новых веществ, классификации относительной токсичности и опасности новых соединений. Дальнейшие расчеты позволят более четко определить область применения ® МС-индекса в токсикологии и возможные ограничения. Вместе с тем уже сейчас можно говорить о прогностической ценности этого показателя, который вычисляется просто и быстро.
Объективные ограничения применения указан-
ного показателя связаны со сложностью взаимодействия биологических систем с химическими агентами по сравнению с рассчитанными параметрами, заложенными затем в интегральном виде в индекс коннективности. Более того, данный дескриптор не содержит информации о реактивности отдельных функциональных групп в молекуле, которые часто ответственны за специфические токсические эффекты. В то же время МС-индекс является дескриптором молекулы как целого, что позволяет наилучшим образом характеризовать выраженность острого токсикологического действия вещества применительно к различным видам организмов.
Индекс молекулярной коннективности первого порядка даст возможность рассчитать параметры острой токсичности веществ с не меньшей точностью, чем индекс второго порядка. Включение индексов первого к второго порядка в одну модель оказалось неоправданным из-за тесной корреляции между ними.
В заключение следует указать, что, поскольку невозможно описать весь комплекс токсических свойств химических соединений на базе единой математической модели, включение нового показателя — МС-индекса — в модели «структура — активность» позволяет расширить их прогностические возможности.
Литература
1. Жолдакова 3. И. — Гпг. и сан., 1985, № 4, с. 15—17.
2. ШпЩшпп G.. Kiihn R. — Wasser / Abwasser, 1981, Bd 22, S. 308.
3. Heitmuller P. Г. —Bull. Environ. Contain. Toxicol., 1981, vol. 27, p. 596.
4. Kier L. В., Hall L. H. Molecular, Connectivity in Chemistry and Drug Research. New York, 1976.
5. Konemann H. — Toxicology, 1981, vol. 19, p. 209—228.
6. Randic M. — J. Amer. chem. Soc., 1975, vol. 97, p. 6609.
Поступила 05.07.85
Summary. Mathematical correlation between the molecular connectiveness index (MC-index) and toxicity parameters in a single inhalational and enteral exposure of daphnia, fish and white rats to aliphatic and aromatic compounds was shown. Approaches to using MC-index/acute toxicity mathematical models for the tentative prediction of toxicity parameters, determination of relative toxicity and hazards, selection of priority compounds for study are recommended. The restrictions of the method are indicated.
УДК 613.632.4 +614.72]:547.52/,59
А. В. Любимов, Н. Е. Айнбиндер
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПАРАМЕТРОВ ОПАСНОСТИ ГАЛОИДПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОЛА ПО ЭЛЕКТРОННО-ЯДЕРНОЙ СТРУКТУРЕ СОЕДИНЕНИЙ
Пермский медицинский институт
^ Темпы внедрения новых химических веществ в и опасности новых соединений. В связи с этим в * производство и быт значительно опережают воз- настоящее время разработан ряд методических можности экспериментальной оценки токсичности подходов [13, 14] к прогнозированию токсиче-
ских свойств химических соединений на основании выведения количественных зависимостей между химической структурой и биологической активностью. Определение таких связей и прогнозирование по ним имеет смысл проводить в рядах, близких по строению химических веществ, механизм действия которых сходен и определяется в большой мере электронным строением молекулы [3, 9].
Выраженность хронических и острых интоксикаций химическими соединенями обусловливается не только токсичностью, но и опасностью вещества. Для оценки опасности острого смертельного отравления используется несколько показателей [11]: тангенс угла наклона прямой концентрация — летальный эффект к оси абсцисс (tga), диапазон смертельных концентраций или
доз ( ['р84 -гтгМ функция угла наклона, \ ' LUi61'
которая вычисляется по формуле: LD8t LD50 LD50 -Г LD1C S~-2--
Для построения прямой смертельная доза — эффект и определения tga предпочтительнее использовать метод пробит-анализа в аналитическом варианте, так как он дает возможность избежать проведения прямой на глаз и, следовательно, искажения правильного показателя опасности. В этом случае tga может быть рассчитан, например, по формуле:
5,99—4,01___1,98
tga= lgLD84 — lgLD]0 - E LD8t .
lgw
где 5,99 — пробит, соответствующий гибели 84 % животных; 4,01 — пробит, соответствующий гибели 16 % животных [1]. При расчете tga по этой формуле показатель не зависит от масштаба системы координат (если смертельная доза и концентрация всегда выражаются в одних и тех же единицах) и, следовательно, может использоваться для сравнительной оценки. Кроме того, приведенная формула показывает органическую
связь tga с показателем вариабельности ,L!?8>
Рассчитанные таким образом значения tga для 15 бромпроизводных бензола при различных путях введения мышам и крысам (всего 75 показателей) хорошо совпадают с полученными нами ранее для этих соединений коэффициентами регрессии Ь, установленными при обработке экспериментальных данных методом пробит-анализа.
Для характерстики опасности ингаляционного отравления в данной работе используется предложенный И. В. Саноцким коэффициент возможности ингаляционного отравления (КВИО). На основе этого показателя химические вещества делятся по степени опасности на 4 класса.
В качестве относительного показателя степени опасности хронического ингаляционного воздей-
ствия веществ применяется предложенный в работе [2] логарифм отношения насыщающих концентраций при 20 °С (С20) вредных веществ к их
ПДК в воздухе производственных помещений
/ 020 \
(lg-щщ—). Классификация опасности вредных
веществ по этому показателю разработана || С. Д. Заугольниковым и соавт. [4].
Задачи данной работы — выявление (на примере производных бензола) связи между показателями опасности веществ и их электронно-ядерной структурой, построение системы уравнений, позволяющих прогнозировать показатели и класс опасности химических соединений.
Степень опасности в зависимости от электронного строения молекул изучена на примере 20 бромпроизводных и 16 хлорпроизводных бензола. Эти вещества широко используются в промышленности, сельском хозяйстве и быту как сырье и промежуточные продукты в реакциях органического синтеза, в качестве пестицидов, растворителей, красителей, лекарственных веществ и др.
Для выявления и оценки степени связи показателей опасности с физико-химическими свойствами и параметрами электронно-ядерной струк- * туры применяли методы корреляционного и регрессионного анализа с использованием ЭВМ.
В качестве физико-химических свойств были выбраны a-константы Гаммета и а-инкременты частот ядерного квадрупольного резонанса (ЯКР), отражающие электронно-ядерную структуру веществ.
Значения a-констант Гаммета и а-инкремен-тов ЯКР приведены нами в методических указаниях [8]. Кроме того, использовали квантово-химические показатели электронной структуры молекулы, рассчитанные нами ранее [5], т. е. 4 энергетические квантово-химические характеристики: энергия высшей заполненной (донорной — Хдо„) и низшей свободной (акцепторной — Хакц) молекулярных орбит, энергия возбуждения (АХ), энергия резонанса (R) и 3 электрические: • максимальный суммарный заряд (Qmax) на атоме углерода бензольного кольца, не связанного с заместителями, разность сумм зарядов (AQ) атома углерода бензольного кольца бромбензо-ла и его производных, максимальный индекс свободной валентности (Nmax) атомов углерода бензольного кольца.
Исходя из ранее изученных показателей острой токсичности, мы рассчитали показатели опасности острого отравления бромпроизводными .
бензола |\g а, S, j для мышей и крыс
при внутрибрюшинном, внутрижелудочном и ингаляционном путях введения, а также КВИО. По последнему показателю большинство веществ относятся к III классу опасности (умеренно опас- Ü ным) и только 3 вещества (бромбензол, п-брома-низол и п-дибромбензол) — к IV классу (мало-
Таблица I
Уравнения для ориентировочного определения показателей опасности по характеристикам электронной структуры
Путь введения (вид животных)
Корреляционное уравнение
г±тг
Р<
Бромпроизводные бензола
Внутрижелудочный (мыши) У\ = 1,636 + 1,482 | 2 а| 0,246 0,918±0,120 0.001 13
Уг = 1,305 + 0,4б2| 2 а | 0,794 0,913±0,123 0,001 13
Внутрижелудочный (крысы) ih = 1,377 + 1,938 1 2 а | 0,416 0,813±0,194 0,01 11
У г - 1,271 +0,04112 а | 0,174 0,623+0,261 0,05 11
Ух = 5,780-3,990Хакц 0,271 0,939±0,104 0,001 13
У\ = 1,374 + 2,656 | 2 а| 0,423 0,877+0,145 0,001 13
У1 = 0,322 + 0,710/? 0,489 0,784±0,187 0,01 13
Внутрибрюшинный (крысы) Уг = —4,73 + 14,88/Vmax 0,173 0,753±0,198 0,01 13
У г = 1,262 + 0,070 | 2 сс| 0,159 0,815±0,175 0,001 13
Внутрибрюшинный (мышк) Уг = 1,533 + 0,866| 2 а| 0,172 0,793±0,215 0,01 10
Ингаляционный (мыши) Уз = —19,64 + 53,90/Vmax 0,584 0,685+0,243 0,05 11
У i = —0,268+ 10,12 | 2 а | 2,740 0,827±0,188 0,01 11
У i = 0,331+0,830 |2а| 3,200 0,754±0,219 0,01 11
Хлор производные б гнзола
Уъ — 0,299 - 0,537 |2а| 0,344 С',867±0,133 0.001 16
Уъ = 0,247 —0,429 | 2а| 0,322 С, 884+0,125 0,001 16
Примечание, у^ ■
LDfi
LD,
Уг = S; 1/з = tg а; ук = КВИО; уь = lg -
С20
ПДКрз
■; ту — ошибка величины у; т±.тг —
коэффициент корреляции с его ошибкой; Р — уровень достоверности; п — число веществ.
опасным). Для ряда хлорпроизводных бензола вычислен показатель хронической ингаляцион-
/ С20 \
ной опасности в воздухе рабочей зоны! ^ ПД[<.— 1.
Все вещества, согласно классификации С. Д. За-угольникова и соавт. [4], относятся к 4-му классу опасности по этому показателю.
При проведении корреляционного и регрессионного анализа получено более 210 уравнений регрессии, из которых 56 — с уровнем достоверности не меньше 95 % — могут быть использо-
ваны для прогнозирования степени опасности. Наиболее надежные (с достоверностью от 95 до 99,9 %) и точные уравнения представлены в табл. 1.
Предлагаемый нами подход позволяет прогнозировать не только параметры токсичности, что было уже ранее доказано [5], но и показатели опасности, которые являются не менее важными характеристиками вредного воздействия вещества.
При сравнении вычисленных и эксперимен-
Таблкца 2
Сравнение фактических и вычисленных КВИО по параметрам электронно-ядерной структуры бромпроизводных бензола
Вещество 1 2а |. МГц 1 2о | С!0, мг/л Фактический Вычисленный
КВИО класс опасности но | 20 1 по | 2а 1
КВИО класс опасности КВИО класс опгености
Бромбензол 0,00 0.000 26,551 1,26 4-Й —0,27 4-й 0,33 4-й
м-Дибромбензол 5,00 0,391 3,117 2,60 3-Й 3,69 3-й 4,48 3-й
п-Ди бромбензол 2,17 0,232 2,852 2,15 4-Й 2,08 4-й 2.13 4-й
м-Нитробромбензол 9,73 0,710 0,384 3,52 3-й 6,92 3-Й 8,41 3-й
о-Бромфенол 8,00 0,890 6,114 5,99 3-й 8,74 3-й 6,97 3-й
п-Бромфенол 1,60 0,357 0,996 4,65 3-й 3,35 3-Й 1,66 4-й
2-4-Дибромфенол 13,00 1,281 1,403 17,83 3-й 12,70 3-Й 11,12 3-й
о-Бромтолуол 3,45 0,292 9,060 3,19 3-й 2,69 3-й 3,20 3-й
о-Броманизол 7,30 0,109 3,288 3,50 3-fi 0,84 4-й 6,39 3-й
п-Броманизол 1,06 0,268 2,003 1,39 4-й 2,45 4-й 1,21 4-й
п-Броманилин 2,73 0,660 0,920 3,49 3-й 6,41 3-й 2,60 3-й
Таблица 3
Сравнение фактических и вычисленных показателей опасности по параметрам структуры хлорпроизводных бензола
11а МГц 12а | lg С" ПДКрз фактический
2,56 2,030 -0,184
1,03 0,710 —0,0141
0,65 0.778 -0,112
0,09 0,160 0,886
1,12 1,100 —0,339
1,21 1,260 -0,339
0,01 0,170 0,218
4,32 2,900 — 1,840
3,21 2,810 —1,313
0,46 0,227 -0,233
0,59 С, 373 —0,267
1,80 1,630 —0,624
4,06 3,490 — 1,246
0,29 С, 292 0,262
0,58 С, 665 —0,263
1,70 1.925 —0,796
Вещество
С20 ПДКг
!g
ЛРЗ вычисленный
no | |
по I So|
о-Нитрохлорбензол
м-Нитрохлорбензол
п-Нитрохлорбензол
м-Хлоранилин
3,4-Дихлоранилип
о-Дихлорбензол
п-Хлортолуол
Пентахлорфенол
2,4-Динитрохлорбензол
п-Дихлорбензол
м-Дихлорбензол
1,2,3-Трихлорбензол
Гексахлорбензол
о-Хлор толуол
2,4-Дихлортолуол
2,3,6-Трнхлортолуол
тальных КВИО (табл. 2) выяснилось, что класс опасности, определенный по расчету, не соответствует фактическому только у 1 из 11 веществ как для расчета по |2о|, так и для расчета по |Ба|, причем в первом случае у п-дибромбен-зола, а во втором у п-бромфенола, т. е. при ис-пользовани обоих уравнений надежность прогноза повышается. Фактические и расчетные показатели хронической ингаляционной опасности хлорпроизводных бензола близки, а в 9 из 16 случаев практически совпадают (табл. 3). Значе-
ния (lg ~~¡ТТЛ?—)> вычисленные по |2сг|, ближе к
—0,851 -0,195 -0,0319 0,208 -0,233 —0,272 —0,243 -1,605
— 1,129 0,0496 0,00613
—0,525
— 1,494 0,123
-0,00185 —0,482
—0,791 —0,0823 -0,119 0,213 —0,292 —0,378 0,208
— 1,256
— 1,209 0,177 0,0987
—0,576
— 1,577 0,142
—0,058 -0,735
ПДКрз
фактическим, чем рассчитанные по |2а|, но их совместное использование может повысить надежность прогноза. Класс опасности всех веществ при расчете по этому показателю соответствует фактическому по классификации С. Д. За-угольникова и соавт.
Ряд авторов [7, 10] указывают на целесообразность использования показателей кумулятив-ности для прогноза гигиенических нормативов. Поскольку изученные нами показатели опасности при остром воздействии, по мнению И. В. Са-ноцкого и И. П. Улановой [И], характеризуют кумулятивность вещества и, кроме того, тесно связаны с электронной структурой веществ, которая обусловливает и их хроническое действие [6], считаем возможными в дальнейшем использование прогнозируемых показателей опасности для расчета ПДК химических веществ. Такое же мнение высказано И. П. Улановой [12].
Прогноз показателей опасности острого смертельного воздействия может наряду с прогнозом ЬО50 помочь в выборе интервала действующих доз при экспериментальном определении параметров острой токсичности, что сэкономит материальные затраты и время экспериментатора.
Предлагаемые нами подходы, видимо, могут быть применены для прогнозирования других показателей острой и хронической опасности (например, порогов и зон острого и хронического действия). Поиск конкретных связей этих показателей со структурой станет предметом специальных исследований. Для дальнейшего повышения точности и достоверности прогнозов могут быть выведены уравнения множественной корреляции сопоставления показателей опасности с несколькими электронно-ядериыми характеристиками. Аналогичные подходы могут быть применены и для других классов химических веществ, что осуществимо по мере накопления экспериментальных данных.
Преимущество предлагаемых нами уравнении в том, что они позволяют прогнозировать опасность химических веществ лишь по их структурной формуле, еще до стадии лабораторного получения вещества. Знание степени опасности вещества на этом этапе дает возможность целенаправленного синтеза химических веществ, выбора наименее опасных соединений для внедрения в народное хозяйство и быт. Прогноз степени опасности химического соединения может помочь и при выборе приоритетных веществ для их нормирования в разных средах в хроническом эксперименте.
Выводы. 1. Выведены уравнения для ориентировочного прогнозирования показателей
(I О С20 V
кеда, .е-щ^}
по электронно-ядерной структуре молекулы в рядах бром- и хлорпроизводных бензола. Уровень достоверности уравнений от 95 до 99,9 %.
2. Из физико-химических параметров наиболее тесно связаны с показателями опасности сх-кон-станта Гаммета и а-инкременты частот ЯКР, ко-
опасности
торыс описывают свойства молекулы на ядерно-электронном уровне.
3. Квантово-химнческие показатели (за исключением Хдои) также в большинстве случаев имеют достоверную корреляционную связь с показателями опасности. Наиболее высокие и достоверные связи установлены для Ытах, Хакц и И.
4. Квантово-химические свойства производных бромбензола теснее всего связаны с показателями опасности при внутрибрюшинном введении крысам.
Литература
1. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963.
2. Вилькович В. А., Цетлин В. М. — В кн.: Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. Киев, 1969, вып. 7, с. 189.
3. Егорова 11. А. — Гиг. и сан., 1980, № 11, с. 82—84.
4. Заугольников С. Д, Качанов М. М., Лойт А. О.. Став-чанский И. И. — Там же, 1974, № 5, с. 81—85.
5. Красовицкая М. Л., Бездворный В. Н., Айнбин-дер И. Е. — Там же, 1979, № 12, с. 19—22.
6. Красовский Г. Н., Егорова Н. А., Жолдакова 3. И. — Там же, № 6, с. 7—10.
7. Красовский Г. Н., Жолдакова 3. И., Егорова И. А. — В кн.: Проблема пороговости в токсикологии. М., 1979, с. 27-50.
8. Методические указания по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест. М„ 1982.
9. Новиков С. М. — Гиг. и сан., 1980, № 10, с. 16—19.
10. Румянцев Г. И., Новиков С. М. — Там же, 1979, № Ю, с. 7—12.
11. Саноцкий И. В., Уланова И. Г1. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. М., 1975.
12. Уланова И. П. Зависимость биологического действия от химической структуры разных классов галоидсодер-жащих углеводородов. (К проблеме оценки опасности промышленных ядов.) Автореф. дис. докт. мгд. наук. М„ 1971.
13. Hansh С., Leo A. G. Substitution Constants for correlation Analisis in Chemistry and Biology. New York, 1979,
14. Martin J. C. — G. med. Chem., 1981, vol. 24, p. 221— 238.
Поступила 19.08.85
Summary. The hazards of bromine and chlorine derivatives of benzene were shown to be determined by the compound reactivity which, in its turn, depends on the electron-nuclear molecular structure. The obtained correlational equations make it possible to assess the hazards ol halogen aromatic compounds prior to their industrial application, with the view of producing chemicals of minimum toxicity.
УДК 613.632.4:621.791
Л. Н. Горбань, В. А. Прилипко, В. Г. Войткевич, Е. Е. Федорина
СТРОЕНИЕ ЧАСТИЦ СВАРОЧНОГО АЭРОЗОЛЯ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Киевский НИИ гигиены труда и профзаболеваний
Сварочные аэрозоли (СА) как профессиональная вредность изучаются достаточно давно, однако до настоящего времени не решены многие вопросы о зависимости их биологической агрессивности от основных физико-химических свойств. К последним можно отнести дисперсность частиц твердой составляющей СА (ТССА), их морфологическое строение и структурный состав поверхностных слоев, растворимость отдельных соединений.
Многочисленность этих биологически значимых параметров в ряде случаев не позволяет получить удовлетворительной корреляции между такими общепринятыми в гигиенической практике критериями потенциальной опасности вредных веществ, как химический состав, с одной стороны, и токсичность, с другой. В частности, достаточно существенными могут быть различия в природе соединений одного и того же элемента, выделяющегося в ТССА, что связано с неодинаковыми условиями конденсации перенасыщенных в зоне дуги ларов элементов и соединений, входящих в состав электродного металла, электродных покрытий, наполнителей порошковых проволок и т. д. Например, с помощью спектроскопических методов исследова-
ний показано присутствие в составе ТССА марганца (от 2 до 30 масс.%), а также его различных соединений — шпинелей, простых и сложных окислов, силикатов и др. [1,2, 4, 5].
Методом электронной дифракции установлено, что частицы различных размеров, присутствующие в аэрозоле, отличаются друг от друга по составу и структуре. Было показано, что частицы ТССА, образующиеся при сварке низксуглеро-дистой стали электродом рутилового типа и имеющие размеры 0,1—0,4 мкм, состоят из маг-неита и шпинели (Ре, Мп)-0Ре203, а более мелкие (0,01—0,02 мкм)—из кристаллов сложного силиката вида К — Ыа — Мп — 81 — О [3]. Хром может присутствовать в ТССА в соединениях с различной валентностью (Сг+3, Сг+6 и др.) и растворимостью, что оказывает существенное влияние не только на их токсичность, но и на способность вызывать генетические повреждения в клетках, опухолевый рост [8—10].
Все изложенное указывает на сложность оценки и прогнозирования биологического действия СА и их гигиенического нормирования, так как общепринятыми критериями для суждения о потенциальной опасности ТССА, как и других сложных многокомпонентных веществ, необходи-
