CC BY
6
оборудования и увеличению гарантий надежности его работы, разработке и внедрению новых технологических схем и процессов обезвреживания и утилизации радиоактивных отходов и другим проблемам, обеспечивающим абсолютную безопасность АЭС.
Широкое развитие ядерной энергетики в ближайшем будущем требует своевременного научного решения ряда вопросов. Главным из них является проблема жидких отходов, решение которой позволит обеспечить надежную защиту окружающей среды. Хотя газоаэрозольные выбросы АЭС не представляют опасности для окружающей среды, сохраняют актуальность работы, направленные на их дальнейшее снижение. Это обусловлено тем, что в перспективе следует не только сохранить незначительным облучение населения, живущего вблизи АЭС, но и не допустить существенного возрастания популяционной дозы. Важной проблемой является обеспечение гарантий противоаварийного загрязнения внешней среды, что существенно облегчит задачу размещения АЭС и АТЭЦ вблизи крупных городов.
Сейчас, когда развитие ядерной энергетики набирает невиданные темпы и все более расширяется использование атомной энергии в различных областях производственной деятельности человека, расширяются и усложняются задачи обеспечения радиационной безопасности. Необходимо сосредоточить внимание на оптимизации систем радиационной безопасности, повышении автоматизации систем измерения радиационных факторов и совершенствовании прогнозирования. Уже сейчас надо развернуть необходимые исследования, чтобы быть готовыми к решению задач по обеспечению радиационной безопасности при эксплуатации перспективных установок, в частности реакторов на быстрых нейтронах. Поскольку атомная энергия находит применение практически во всех отраслях народного хозяйства, становится актуальным исследование совместного воздействия радиационных и вреднодействующих нерадиационных факторов.
Поступила 15/ХП 1978 г.
УДК 615.917:547.532].015.4
Доктор мед. наук Г. Н. Красовский, Н. А. Егорова, канд. мед. наук
3. И. Жолдакова
ПРИМЕНЕНИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА — БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПАРАМЕТРОВ ТОКСИЧНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОЛА
Институт общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва
Попытки связать биологическую активность с обычными физико-хи-мическими константами далеко не во всех случаях оказались успешными и не позволили разработать нужные математические модели для прогнозирования параметров хронической токсичности вещсств (Г. Н. Красовский и Н. А. Егорова; Е. И. Люблина и соавт.). В настоящее время в США большое внимание уделяется возможности предсказания биологической активности веществ по их химической структуре и физико-химическим показателям. Одним из направлений таких исследований является определение параметров биологического действия веществ по коэффициентам распределения октанол/вода, константам гидрофобности Ханча, электронным константам Гаммета и стерическим константам Тафта. С помощью этих и некоторых других констант, сходных с константами Гаммета, удалось с большой точностью описать биологическое и токсическое действие многих групп родственных по структуре химических соединений (НапвсИ, 1976; НэпбсЬ, и Рикипайе).
Корреляция биологической активности некоторой группы веществ с их химической структурой в общем виде может быть представлена уравнением:
- Ig с = кг (lg Р)* + кг (lg Р) + Л,ст + ktE. + ks,
где С — молярная концентрация, вызывающая ответную реакцию организма определенной величины; Р — коэффициент распределения октанол/во-да, б—электронная константа Гаммета, Е,—стерическая константа Тафта, k — коэффициент пропорциональности. Не всегда данные, входящие в уравнение, одинаково статистически значимы и в равной степени необходимы для описания биологического действия веществ. Уровень значимости отдельных величин определяется путем последовательного анализа корреляционных связей между показателями активности веществ изучаемой группы и каждым из компонентов уравнения.
В исследованиях американских авторов основное внимание уделено использованию зависимости химическая структура — биологическое действие для предсказания активности лекарственных препаратов и пестицидов при однократном действии на биологические объекты. Математические модели, в основе которых лежат гидрофобные, электронные и стерические свойства молекул, практически не применяются для расчета показателей хронического токсического действия химических соединений. Использование таких моделей для расчета параметров хронической токсичности веществ является перспективным, как показали работы А. П. Шицковой и соавт., А. П. Шицковой и С. И. Плитман, Г. И. Румянцева и С. М. Новикова.
Мы провели количественный анализ связей химической структуры группы производных бензола с их токсическим действием. За основу взято предположение, что не только смертельные дозы, но и порог хронического действия как сложный интегральный показатель, отражающий процессы распределения и накопления вещества в организме, может быть связан с гидрофобными и электронными свойствами молекул вещества. Для проверки этого предположения изучены корреляционные зависимости между показателями хронической и острой токсичности производных бензола, коэффициентами распределения октанол/вода и электронными константами Гаммета. Влияние стерических факторов на токсичность бензолов было принято постоянным. Сопоставление параметров проведено в ряду 20 moho-, ди-, три-, тетра- и гексазамещенных бензолов с группами-заместителями N02, С1, СНз-, СН3(СН2)2-, (СН,)2СН- СН3(СН2)3— и СН2СН-. Исходные данные взяты из работ по гигиеническому нормированию веществ в воде водоемов, причем выбраны те соединения, для которых установлены LD50, пороговая доза (ПД) и подпороговая, или максимально недействующая доза (МНД). Коэффициенты распределения октанол/вода (Р) и величины я взяты из работы Leo и соавт., электронные константы Гаммета а — из работы Jaffe. Для части веществ коэффициенты распределения рассчитаны, исходя из аддитивности изменений, вносимых тем или иным заместителем в общее значение коэффициента. Например, коэффициент распределения ди-изопропилбензола не определен экспериментально и его значение рассчитано по известным коэффициентам распределения моноизопропилбензола и бензола.
В качестве характеристики электронных свойств использованы суммы констант Гаммета (2а) для отдельных групп-заместителей, входящих в молекулы производных бензола, о°рТ0 принята равной <хпаРа (Hansch и Fujuta). В ходе предварительной оценки данных установлено, что производные бензола, имеющие в молекуле группы-заместители СН3—, СН3(СН2)2—, (СН3)2—СН—, СН3(СН2)3— и СН2СН—, отличаются по уровням хронической токсичности от остальных веществ ряда. Для этих соединений в уравнения регрессии введены дополнительные коэффициенты: I!, характеризующий вклад группы СН3— в суммарную активность молекул хлор- и нитропроизводных бензола, и 12, характеризующий вклад углеводородных заместителей в активность молекул производных бензола, не содержащих хлор- и нитрогрупп.
Исходные данные, использованные для анализа, рассчитаны на ЭВМ с применением метода наименьших квадратов. Полученные затем уравнения регрессии позволили судить об интенсивности и направлении изменений » параметров токсичности соединений бензола.
Исследования показали, что существует тесная корреляция между ПД и МИД производных бензола и коэффициентами распределения этих веществ в системе октанол/вода (г=0,907 и 0,893). Корреляция между ПД и коэффициентами распределения имеет линейный характер: использование в уравнениях Р2 не влияет на степень корреляционной связи и не снижает стандартной ошибки определения 5. Зависимость между МИД и коэффициентами распределения удается наиболее точно описать нелинейными уравнениями. В этом случае использование Р2 приводит к некоторому увеличению коэффициентов корреляции и уменьшению стандартной ошибки определения. Пересчет величин ПД и МИД в микромоли га 1 кг практически не улучшает результатов анализа. Полученные уравнения регрессии позволили достаточно точно рассчитать параметры хронической токсичности производных бензола. Например, 16 из 20 ПД, рассчитанных по уравнению
^ПД= — 0,664 (1вР) Н- 1,063 (/!> + 1,618 (/,)+ 0,702,
отличаются от экспериментальных не более чем в 3 раза; с помощью уравнения
1бМНД = 0,230 (1б Р)" —2,180 (1б Р) +0,840 {/г) + 1,044 (/г) + 2,063 удалось удовлетворительно описать 13 из 18 вариант, причем различия экспериментальных и расчетных значений МНД при этом не превышают 2,4 раза; в 4 случаях из 18 различия составили 3,4—6,3 раза и только в 1 случае — 8,6 раза, р Отрицательный коэффициент при величине Р в уравнениях регрессии свидетельствует о том, что с увеличением гидрофобности молекул хроническая токсичность производных бензола возрастает. Слабой и недостоверной оказалась корреляционная связь между ПД и МНД и электронными константами Гаммета (г=0,022, ¿=0,1 и г=0,372, ¿=1,5). Очевидно, хроническая токсичность производных бензола определяется в основном гидрсфоб-ными свойствами молекул и мало зависит от электронных влияний заместителей.
Связь биологической активности с коэффициентами распределения октанол/вода может быть объяснена следующим образом: попав в организм, биологически активное вещество из внеклеточных жидких сред переходит в клетки и накапливается в определенной клеточной структуре — месте своего непосредственного действия. При этом молекулы вещества совершают многократные переходы из водных фаз в более или менее фиксированные внутриклеточные органические фазы. Скорость прохождения органического соединения через биологические среды приблизительно пропорциональна логарифму коэффициента распределения октанол/вода, а сам показатель является мерой вероятности того, что вещество достигнет места действия в клетке (НашсИ и Ри^а). Значительная корреляционная связь с показателями гидрофобности в наибольшей степени характерна для веществ, обладающих физической (неэлектролитной) токсичностью, и, по-видимому, изученные производные бензола относятся к соединениям с подобным механизмом токсического действия.
Несколько иные зависимости получены для смертельных доз производных бензола. Величины ЬО50 хорошо коррелируют как с коэффициентами распределения (г=0,695), так и с электронными константами Гаммета (/•=0,804). Корреляция возрастает при одновременном использовании для _ описания изменений смертельных доз в ряду бензолсв и коэффициентов * распределения, и а (/-=0,880). ЬО&0, рассчитанные по уравнению регрессии
•в ¿£>6» = 0,207 Я) — 0,407 (Хо) + 2,921, мало отличаются от экспериментально установленных: в 8 случаях из 19 сов-
Расчетные параметры хронической токсичности и ОБУВтокс производных бензола, не изученных в области санитарной охраны водоемов
Вещество мнд. мг/кг ОБУВтокс. иг/л
Пентафторбензол 0,03 0,6
Пентафторхлор- 0,12
бензол 0,006
Бромбензол 0,004 0,08
Пентахлорнитро- 0,02
бензол 0,001
Хлорстирол 0,01 0,2
Этилтолуол 0,015 0,3
Днэтилбензол 0,01 0,2
падение полное, в 10 различия не превышают 2,5 раза, только для одного вещества (м-динит-робензола) различие расчетной
LD
50
со-
Примечание. ОБУВХ0КС — ориентировочный безопасный уровень содержания вещества в воде водоемков только по токсикологическому признаку вредности.
и экспериментальной ставляет 4 раза.
Положительный коэффициент при величине Р в уравнениях регрессии указывает на снижение острой токсичности бензолов с увеличением гидрофобное™ молекул. Отрицательный коэффициент при величине 2а свидетельствует о том, что с увеличением способности групп-заместителей принимать электроны острая токсичность производных бензола уменьшается. Уравнения регрессии, характеризующие связь ПД и МНД производных бензола с коэффициентами распределения октанол/вода, позволяют ориентировочно определить показатели хронической токсичности неизученных веществ сходной химической структуры. В таблице приведены рассчитанные значения МНД 7 производных бензола, не изученных в области санитарной охраны водоемов.
Уравнения регрессии, связывающие токсичность производных бензола с гидрофобными и электронными свойствами молекул, могут оказаться полезными при выборе доз развернутого хронического токсикологического эксперимента, а также при установлении ПДК веществ, имеющих низкие пороги по органолептическим показателям вредности. Для таких веществ ориентировочное определение пороговых и недействующих доз будет под-верждением надежности устанавливаемых ПДК.
Выводы
1. Изучение зависимостей химическая структура — биологическое действие может быть с известной степенью приближения использовано для прогнозирования токсичности производных бензола.
2. Хроническая токсичность производных бензола определяется гид-рофобностью молекул, острая токсичность в наибольшей степени связана с электронными влияниями групп-заместителей.
ЛИТЕРАТУРА
Красовский Г. Н., Егорова Н. А. — Труды 1-го Моск. мед. ин-та, 1971, т. 74, с. 118— 120.
Люблина Е. И., Михеев М. И., Дворкин Э. А. и др. — В кн.: Применение математических методов для оценки и прогнозирования реальной опасности накопления пестицидов во внешней среде и организме. Киев, 1976, с. 77—78.
Румянцев Г. И., Новиков С. М. — Гиг. и сан., 1976, № 11, с. 3—7.
Шицкова А. П., Елизарова О. Н., Павленко С. М. и др. — Там же, 1973, N° 5, с. 30—34.
Шицкова А. П., Плитман С. И. — В кн.: Вопросы гигиены воды и санитарной охраны водоемов. М., 1975, с. 56—59.
Hansell С. — J. med. Chem., 1976, v. 19, p. 1—6.
Hansch С., Fujuta Т. — J. Am. chem. Soc., 1964, v. 86, p. 1616—1626.
Hansell С., Fukunage J. — Chem. Tech., 1977, v. 7, p. 120—128.
Jaffe H.H.— Chem. Res., 1953, v. 53, p. 191—261.
Leo A., Hansch C., Elkins D. — Ibid., 1971, v. 71, p. 525—616.
Поступила 13/VII U78 r.
THE USE OF REGULARITIES «CHEMICAL STRUCTURE — BIOLOGICAL
ACTIVITY» FOR THE PREDICTION OF PARAMETERS OF BENZENE DERIVATIVES TOXICITY
G. N. Krasovsky, N. A. Egorova, Z. I. Zholdakova
й It was found on the basis of a study of the regularities «Chemical structure — bio-
logical aclivity», that the use of octanol/water distribution coefficients, Hammet and Hansch constants would give an opportunity to predict with a certain degree of approxi-mation the parameters of benzene derivatives toxicity.
УДК 613.31 + 628.1.031:546.42
E. П. Сергеев, H. Ю. Кучма
К ВОПРОСУ О БИОЛОГИЧЕСКОМ ДЕЙСТВИИ ПОВЫШЕННЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ СТАБИЛЬНОГО СТРОНЦИЯ ПИТЬЕВЫХ ВОД
Институт общей и коммунальной гигиены им. А, Н. Сысина АМН СССР, Москва
Присутствие стронция в воде является следствием его естественной миграции из почвы, горных пород и других геологических водонасыщенных структур. Природное содержание стабильного стронция в воде рек составляет в среднем 0,1 мг/л (А. П. Виноградов), в подземных водах оно колеблется от 1,1 мг/л до 20 мг/л (В. А. Книжников и Н. Я. Новиков). В европейской части страны, Прикаспии, Западной Сибири, Молдавии и на других территориях подземные питьевые воды с концентрацией стронция от 5 до 13 мг/л используются для централизованного водоснабжения значительной части населения. щ Впервые ПДК стронция в питьевой воде была предложена Ю. Б. Ша-
фировым на уровне 2,0 мг/л по санитарно-токсикологическому лимитирующему признаку вредности. В связи с накопившимися новыми данными о токсико-динамических свойствах стабильного стронция в июне 1976 г. пленум секции гигиены воды и санитарной охраны водоемов Проблемной комиссии АМН СССР постановил пересмотреть его ПДК. Специальная комиссия изучила материалы научного обоснования действующей ПДК стабильного стронция и пришла к заключению о том, что концентрация его в питьевой воде может быть повышена. Действительную ПДК стронция можно рассматривать как недействующую, поскольку специфичные для него поражения костной ткани встречались лишь у животных, получавших в хроническом эксперименте стронций из расчета 130 мг/л. При концентрации 13 мг/л не возникало поражений костной ткани и имелась незначительная тенденция к увеличению уровня щелочной фосфатазы. Однако для официального включения в водно-санитарное законодательство нового норматива необходимо было изучение влияния стронция на состояние здоровья населения и дополнительные данные его воздействия на организм животных в эксперименте.
В настоящей работе приведены результаты изучения эмбриотоксиче-ского действия стронция питьевых вод и материалы физического развития детей как одного из показателей состояния их здоровья.
Экспериментальные исследования проводили на белых крысах, которые получали хлористый стронций с питьевой водой из расчета 80, 20, 10, 5 и 2 мг/л. Выбор концентрации определялся следующим: 2 мг/л соответствуют существующей ПДК — фактическая концентрация 5, 10 и 20 мг/л для питьевых вод, используемых населением в ряде районов страны, концентрацию 80 мг/л применяли для выяснения наиболее чувствительных периодов эмбриогенеза. Животные еще одной группы (контрольной) потреб-Щ ляли ,московскую водопроводную воду.
Эмбриотоксическое действие хлористого стронция изучали при введении его 70 самкам крыс в течение 21 дня беременности. На 21-й день бе-
