CC BY
4
ТЕЗИСЫ ПОСТЕРНЫХ ДОКЛАДОВ И ПРИНЯТЫЕ К ПУБЛИКАЦИИ
Другое
ВПЧ ВКР. Все исследования проводились в РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, с помощью наборов реагентов для выявления ДНК ВПЧ ВКР (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) типов в клиническом материале методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флуоресцент-ной детекцией.
Результаты: Были обследованы 872 женщины, в 115 (13,2%) случаях была обнаружена ДНК ВПЧ ВКР. У 82 (71,3%) женщин были выявлены фрагменты генов Е1, Е2 и Е7 ВПЧ без установления генотипа вируса. ДНК ВПЧ ВКР 16 типа была обнаружена у 23 (20%) пациенток, у 5 (4,3%) — 18 тип вируса папилломы человека, также у 5 (4,3%) женщин встречался 45 тип вируса. Данные генотипы были идентифицированы по амплификации участков гена Е6 и могли сочетаться с одним или несколькими другими типами ВПЧ. Заключение: Проведенный анализ показал, что распространенность вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска в обследуемой группе составила 13,2%. Из 115 случаев ВПЧ 16 типа был выявлен у 23 (20 %) пациенток, 18 типа — у 5 (4,3%) пациенток и 45 тип также у 5 (4,3 %) пациенток. В 82 (71,3%) генотип не установлен.
ПРИМЕНЕНИЕ
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОГО/ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ ДЛЯ ВЫБОРА ОПТИМАЛЬНОЙ ДОЗЫ АЬХ148, БЛОКАТОРА СР47
О. Демин-мл., Е. Васильева
Место работы: ООО «Инсисбио», Москва, Россия
Эл. почта: demin_jr@insysbio.com
Цель: Д1.Х148 представляет собой гибридный белок, состоящий из высокоаффинного блокатора СР47, связанного с неактивным Рс-фрагментом иммуноглобулина. Выбор оптимальных доз становится все более важным в клинических условиях и может основываться на оценке занятости рецептора-мишени (ЗР) и фармакодинамического (ФД) эффекта в месте действия. Однако прямое измерение эффекта ЗР и ФД в опухолевой ткани затруднительно. Механистическая фармакокинетическая (ФК) — ФД модель была разработана для прогнозирования занятости СР47 и ФД эффекта в опухолевых тканях для Д1.Х148. Материалы и методы: Разработанная полумеханистическая модель ФК/ ЗР/ ФД описывает ФК Д1.Х148 и его распределение в опухолевых тканях неходжкинской лимфомы (лимфатические узлы, селезенка и костный мозг). Модель включает нелинейный клиренс Д1.Х148 из-за связывания целевого рецептора СР47 и дальнейшей интернализа-ции комплекса. ЗР СР47 была описана на эритроцитах и опухолевых клетках с учетом количества клеток и экспрессии СР47 (молекул на клетку). Значения параметров
были найдены исходя из наилучшего описания клинических данных фармакокинетики и данных in vitro. Данные in vitro по стимуляции фагоцитоза ALX148 в присутствии антител, индуцирующих антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ), были использованы для оценки взаимосвязи ЗР-ФД. Клинические данные о ЗР на периферии использовались для валидации модели. Результаты: Модель успешно описала дозозависимые клинические данные ФК и ЗР ALX148. Прогнозируемая средняя занятость CD47 в селезенке, лимфатических узлах и костном мозге во время лечения ALX148 в дозе 10 мг / кг QW составляла 98 % (95 % доверительные интервалы: 95 %-99 %), тогда как 30 мг/кг Q2W приводили к 99 % занятости CD47 (95% доверительные интервалы: 98 %-99%). Прогнозируется, что АЗКФ раковых клеток будет увеличиваться примерно в 1,8 раза при лечении обоими режимами ALX148: 10 мг / кг QW и 30 мг/кг Q2W. Доза 3 мг /кг приводила к более низкой индукции АЗКФ, чем 10 мг / кг: 1,6 против 1,8 (значение p < 0,001). Заключение: Модель была успешно откалибрована и валидирована как в отношении in vitro, так и в отношении клинических данных по ALX148. Было спрогнозировано, что 10 мг/кг QW является оптимальной дозой ALX148 для занятости более 90% CD47 в опухолевых тканях для достижения максимальной индукции фагоцитоза, вызванного АЗКФ-стимулирующими антителами, такими как ритуксимаб. Этот подход может быть использован для подбора оптимальной дозы других анти-CD47 агентов с учетом их специфических особенностей, таких как связывающие свойства, размер и др.
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ЗАНЯТОСТИ РЕЦЕПТОРОВ БИСПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ СР40 И РР1
А. Дьяконова, О. Демин-мл., Д. Щелоков, О. Демин Место работы: ООО «Инсисбио», Москва, Россия Эл. почта: diakonova@insysbio.com
Цель: В настоящее время биспецифические моноклональ-ные антитела набирают популярность в фармакологии как способ одновременного влияния на различные поверхностные молекулы иммунных и опухолевых клеток и модуляции их активности. В то время как антитела против одной мишени, такие как СР40 на антигенпрезенти-рующих клетках (АПК) и РР1 на Т-клетках, широко используются в клинике для лечения различных форм рака, биспецифические антитела все еще находятся на ранних стадиях клинической разработки. Цель этого исследования состояла в том, чтобы предсказать фармакокине-тику (ФК), занятость рецептора (ЗР) и оптимальную дозу для биспецифического антитела УИ008 (разрабатываемого компанией Вюсу^еп) против СР40 и РР1 с использо-
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Российское общество клинической онкологии
том / vol. 12 № 3s1 • 2022
MALIGNANT TUMOURS
Russian Society of Clinical Oncology
российский жж w» ш а онкологический Y Y \ж I конгресс-2022 /\/\ v i
Другое
ванием модели PBPK / RO (физиологически обоснованное моделирование ФК/ЗР).
Материалы и методы: Модель PBPK / RO описывает распределение антитела (МАТ) между физиологическими компартментами, транспорт через эндотелий, связывание с CD40 на дендритных клетках (ДК), В-клетках и макрофагах (Мф), и PD1 на CD4 и CD8 Т-клетках в иммунологических синапсах (ИС). Модель учитывает количество клеток, экспрессирующих молекулы-мишени и их лиганды, уровни экспрессии, клиренс антитела. Были рассмотрены два сценария связывания МАТ с CD40: случай, когда МАТ конкурирует с CD40L за сайт связывания, и случай, когда МАТ связывается с другим сайтом. Аффинность связывания YH008 с CD40 и PD1 человека были взяты из [1]. Модель была валидирована на данных фармакокинетики моноспецифических антител против CD40 и PD1. Были рассчитаны ЗР PD1 на CD4 и CD8 T-клетках и CD40 для Мф, ДК, B-кле-ток и проценты тримерного комплекса (CD40-YH008-PD1). Оптимальная доза YH008 была выбрана на основе максимальной экспозиции/площади под кривой (ППК) тримеров в ИС между АПК и CD8 Т-клетками в опухоли. Результаты: Моделирование показывает хорошее совпадение с экспериментальными данными ФК и ЗР для моноспецифических МАТ против PD1 (пембролизумаб) и CD40 (се-ликрелумаб, BI 655064). Для биспецифического антитела моделирование показывает, что конкуренция за сайт связывания CD40 между CD40L и МАТ не оказывает существенного влияния на ФК и ЗР. Модель предсказывает 99% ЗР на антигенпрезентирующих клетках (АПК) и 98 % ЗР на Т-клетках в крови при дозе 80 мг. В опухоли достигается 95% ЗР на АПК и 85% ЗР на Т-клетках, а также 5-6-кратное снижение числа комплексов PD1-PDL1 и практически полное разрушение комплексов CD40-CD40L в ИС, при дозе 240 мг. Была рассчитана дозовая зависимость для YH008 и оценена оптимальная доза по количеству тримеров и сигнальных комплексов в ИС. Заключение: Модель PBPK/RO для биспецифического МАТ, основанная на физиологических уровнях иммунных клеток, экспрессии молекулы-мишени и параметрах связывания для антитела YH008 против CD40 и PD1, предсказывает ФК и ЗР в периферической крови и опухоли. Модель показывает, что конкуренция за сайт связывания CD40 между МАТ и CD40L не оказывает существенного влияния на ФК и ЗР. Была оценена оптимальная доза для максимального эффекта YH008.
Использованная литература: 1. Baihong Liu и др. (2021) Новое биспецифическое антитело PD1-CD40 YH008 индуцирует мощную противоопухолевую активность in vivo за счет PD1-зависимой активации передачи сигналов CD40, постер AACR2021
АНАЛИЗ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ МУЛЬТИРЕЗИСТЕТНЫХ ШТАММОВ KLEBSIELLA PNEUMONIAE, ВЫДЕЛЕННЫХ ОТ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ В 2021 Г.
И.Н. Петухова1, Н. С. Багирова1, О.Е. Хохлова2, З.В. Григорьевская1, В. А. Авдеева2, Н.К. Фурсова2, В.В. Агинова1 Место работы: 1. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия; 2. ФБУН «Государственный научный центр прикладной микробиологии и биотехнологии», Серпухов, Россия Эл. почта: irinapet@list.ru
Цель: Проанализировать характеристики пациентов с но-зокомиальными инфекциями и молекулярно-генетические характеристики штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных у этих пациентов.
Материалы и методы: Проанализированы 32 изолята K. pneumoniae, выделенных в 2021 г. от 32 пациентов в ФГБУ «НМИЦ онкологии» им. Н.Н. Блохина». Для идентификации микробов использовали MALDI-ToF Biotyper (Bruker, Германия), для определения антибиотикочувствительно-сти — Phoenix (BD, США) с интерпретацией по EUCAST-2021. Гены бета-лактамаз blaTEM, blaSHV, blaCTX-M, blaOXA-48, blaKPC, blaNDM определяли методом ПЦР. Результаты: Средний возраст взрослых пациентов (n = 27) составил 56,4 года (22-80 лет), детей (n = 5) — 5,3 года (7 мес — 17 лет). Диагнозы у взрослых пациентов: рак толстой или прямой кишки (n = 6), рак пищевода / желудка (n = 5), рак поджелудочной железы (n = 4), рак мочевого пузыря (n = 2), рак/ саркома матки (n = 2) и др. (n = 7); у детей: острый лимфобластный лейкоз, нефробластома, ней-робластома, неходжкинская лимфома, медуллобластома (по 1 пациенту).
Плановые операции предшествовали выделению K. pneumoniae у 24/ 32 (75%) больных, в т. ч. резекция толстой кишки / гемиколэктомия (n = 5), гемигепатэктомия (n = 2), удаление забрюшинной опухоли (n = 2), гастрэкто-мия (n = 2), удаление опухоли гемиторакса (n = 1), резекция пищевода (n = 1), ГПДР (n = 1), экстирпация грудины (n = 1), экстирпация матки с придатками (n = 1). 4 больным были проведены малоинвазивные вмешательства (ЧЧХС, ТУР мочевого пузыря, стентирование мочеточника). 3 больным были выполнены экстренные операции. У 8 больных (25 %) инфекционные осложнения возникли на фоне хи-мио/лучевой терапии.
Резистентность к цефалоспоринам 3 поколения (по цефта-зидиму) наблюдалась в 23/32 (28,1%) случаях, к карбапене-мам (по меропенему) — в 13/32 (40,6 %); к фторхинолонам (по ципрофлоксацину) — в 24/32 (75%); к аминогликози-дам (по амикацину) — в 8/26 (30,8 %) и к фосфомицину — в 5/25 (20,0%) исследованных случаев. Все штаммы были чувствительны к колистину.
Способность к продукции карбапенемаз была зарегистрирована у 16/32 штаммов (50,0%), в том числе у 10/32 (31,3%)
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Российское общество клинической онкологии
том / vol. 12 № 3s1 • 2022
MALIGNANT TUMOURS
Russian Society of Clinical Oncology
