CC BY
68
https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-205-9-129-139
Основы иммуноонкологии и иммунотерапии в онкологии
Логинова Е. Н., Лялюкова Е. А., Надей Е. В., Семенова Е. В.
ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 644099, Российская Федерация, Омская область, г. Омск, ул. Ленина, д. 12
Для цитирования: Логинова Е. Н., Лялюкова Е. А., Надей Е. В., Семенова Е. В. Основы иммуноонкологии и иммунотерапии в онкологии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;205(9): 129-139. РО!: 10.31146/1682-8658-есд-205-9-129-139
Логинова Екатерина Николаевна, врач- терапевт, доцент кафедры внутренних болезней и семейной медицины ДПО, к.м.н., доцент
Лялюкова Елена Александровна, врач-гастроэнтеролог, профессор кафедры внутренних болезней и семейной медицины ДПО, д.м.н., доцент
Надей Елена Витальевна, врач-аллерголог-иммунолог, доцент кафедры внутренних болезней и семейной медицины ДПО, к.м.н.
Семенова Елена Владимировна, врач терапевт, кардиолог, врач функциональной диагностики, к.м.н.
Резюме
Цель обзора — представить анализ современных литературных данных о иммунологии опухоли, эффекторных механизмах противоопухолевого иммунитета, перспективах разработки новых иммунотерапевтических подходов к лечению рака.
Иммунололгический надзор — интеллектуальная основа идеи иммунологии опухолей. Ни у кого не вызывает сомнений роль иммунологических механизмов в защите от опухолей. Однако, опухолевые клетки располагают разнообразными механизмами, позволяющими им избежать действия факторов иммунного надзора. Некоторые из этих факторов направлены на затруднение распознавания чужеродных компонентов в составе опухоли и запуска иммунных процессов. Другие механизмы препятствуют реализации эффекторных механизмов. Понимание механизмов иммунологического ускользания может предложить механизмы иммунной терапии, которые будут широко применимы для разных типов рака.
Ключевые слова: иммунный ответ, опухоль, иммунитет, рак, лимфоцит, киллер, терапия, цитокины, вирусы, клетки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
И Для переписки:
Семенова
Елена
Владимировна
EDN: ZDJEGU
https://doi.org/10.31146/1682-86 58-ecg-205-9-129-139
Basics of immunooncology and immunotherapy in oncology
E. N. Loginova, E. A. Lyalyukova, E. V. Nadey, E. V. Semenova Omsk State Medical University, 12. st. Lenina, 644099 Omsk, Russia
For citation: Loginova E. N., Lyalyukova E. A., Nadey E. V., Semenova E. V. Basics of immunooncology and immunotherapy in oncology. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2022;205(9): 129-139. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-205-9-129-139
H Corresponding Ekaterina N. Loginova, general practitioner, associate professor of the Department of Internal Medicine and Family Medicine,
author: candidate of medical sciences, associate professor
Elena V. Semenova Elena A. Lyalyukova, Gastroenterologist, Professor of the Department of Internal Medicine and Family Medicine, MD, [email protected] Associate Professor
Elena V. Nadey, allergist-immunologist, associate professor of the Department of Internal Medicine and Family Medicine, Ph.D.; ORCD: 0000-0003-0440-7118
Elena V. Semenova, therapist, cardiologist, doctor of functional diagnostics, Ph.D.
Summary
The purpose of the review is to present an analysis of current literature data on tumor immunology, effector mechanisms of antitumor immunity, and prospects for the development of new immunotherapeutic approaches to cancer treatment.
Immunological surveillance is the intellectual basis of the idea of tumor immunology. No one doubts the role of immunological mechanisms in protection against tumors. However, tumor cells have a variety of mechanisms that allow them to avoid the action of immune surveillance factors. Some of these factors are aimed at making it difficult to recognize foreign components in the tumor and trigger immune processes. Other mechanisms prevent the implementation of effector mechanisms. Understanding the mechanisms of immunological escape may suggest immune therapy mechanisms that will be widely applicable to different types of cancer.
Keywords: immune response, tumor, immunity, cancer, lymphocyte, killer, therapy, cytokines, viruses, cells Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.
Взаимосвязь иммунологии и онкологии известна с конца XIX века, когда хирург Уильям Коли сообщил, что инъекция убитых бактерий в участки саркомы может привести к уменьшению размера опухоли [1]. Со временем появление более глубокого понимания указанной связи привело к широким терапевтическим достижениям, которые в настоящее время изучаются при всех типах рака. В настоящей статье приведены основы иммунологии и различные подходы к иммунотерапии опухолей.
Иммунная система обладает наибольшим потенциалом для специфического разрушения опухолей без повреждения нормальных тканей и для долговременной памяти, которая может предотвратить рецидив рака. Последние 30 лет исследований в области иммуноонкологии предоставили убедительные доказательства того, что опухоли распознаются иммунной системой, и их развитие можно остановить или контролировать в долгосрочной перспективе с помощью процесса, известного как «иммунный надзор».
Опухолевая специфичность иммунного ответа заключается в распознавании опухолевых антигенов. Было показано, что вирусные белки в опухолях, вызванных вирусами и мутантными
белками из онкогенов или других генов, а также немутированные, но аномально экспрессируемые собственные белки, обнаруженные во всех опухолях, являются хорошими антигенами и хорошими мишенями для иммунного надзора. Однако, при многих видах рака злокачественная прогрессия сопровождается глубокой иммуносупрессией, которая препятствует эффективному противоопухолевому ответу и элиминации опухоли.
Первоначально большую часть ускользания от иммунного надзора приписывали изменениям в самих опухолевых клетках (потеря опухолевых антигенов, потеря молекул лейкоцитарного антигена человека, потеря чувствительности к комплементу или лизис Т-клеток или естественных киллеров (NK-клеток). Однако стало ясно, что подавление происходит из-за способности опухолей нарушать нормальную иммунную регуляцию в свою пользу. Микроокружение опухоли может предотвращать размножение опухолевых антиген-специфических хелперных и цитотокси-ческих Т-клеток и вместо этого способствовать выработке провоспалительных цитокинов и других факторов, что приводит к накоплению популяций супрессивных клеток, которые ингибируют, а не стимулируют иммунитет.
Иммуноонкология
Пауль Эрлих (Ehrlich, Paul) (1854-1915), немецкий врач и бактериолог, один из создателей иммунологии и основатель химиотерапии, в 1900 г первым сформулировал гипотезу о существовании в организме иммунологического надзора над опухолевыми клетками.
Рак известен с палеолита по нахождению опухолей в костных останках Например, на черепе амфибии Паратозуха, похожего на лягушку и крокодила, 180 см длиной, который жил 245 млн лет назад, обнаружена опухоль. В филогенезе опухоли возникают у кишечнополостных (гидра, кораллы) т.е. у многоклеточных, при наличии систем, обеспечивающих внутритканевой и межклеточный гомеостаз. Усложнение регуляции ведет к повышению частоты опухолей.
Причины возникновения опухоли разнообразны, основные из них: химические канцерогенные факторы; микроорганизмы; гормоны; лекарства, обладающие мутагенными свойствами; курение; генетические факторы; стресс; иммунодепрессия.
Известны и главные свойства опухоли: автономность и инвазия; нечувствительность к регуляции, апоптозу; бессмертие; отсутствие предела для некотролируемого и неадекватного размножения; многоклональность и гетерогенность; накопление мутаций в определенных генах; гормональная
реверсия - синтез гормонов, не свойственных ткани, из которой возникла опухоль; иммунная реверсия - появление эмбриональных антигенов; морфологическая реверсия - в норме печень человека и рыб сильно различаются, а опухоли печени - нет.
Определенную роль в развитии неоплазии играют генетические факторы, в частности роль наследственности: ксеродерма - аутосмно-рецессивный ген; ретинобластома -аутосомно-доминантный. Есть так называемые раковые семьи, где отмечена предрасположенность не к раку вообще, а раку определенных органов. Это обусловлено структурно-функциональными особенностями, определяемыми генетическими факторами.
Ни у кого не вызывает сомнений роль иммунологических механизмов в защите от опухолей. Сторонники концепции иммунного надзора приводят свидетельства более широкой значимости иммунологических механизмов в обеспечении резистентности к опухолям. Разногласия относятся лишь к выраженности участия и степени протективности иммунной защиты. Никто не сомневается в полезности иммунодиагностики опухолей, но многие проявляют скепсис в отношении перспективности иммунотерапии.
Эффекторные механизмы противоопухолевого иммунитета
При рассмотрении противоопухолевого иммунитета следует учитывать «историю» формирования опухоли: между появлением трансформированной клетки и образованием опухоли должно произойти несколько событий, обозначаемых опухолевой прогрессией и знаменующих приобретение клеткой все большей автономии. После этого опухолевые клетки формируют своеобразный орган с собственной стромой и внутренней иерархией клеток. Эти процессы сопровождаются не столько приобретением новых антигенных свойств, сколько антигенным упрощением (уменьшением интенсивности и разнообразия экспрессируемых антигенов). Кроме того, постепенное развитие опухоли способствует формированию иммунологической толерантности организма к неоантигенам. Тем не менее на экспериментальных моделях не только показана возможность развития иммунного ответа на опухолевые антигены, но и детально проанализированы его механизмы.
Одна из современных концепций предлагает трех стадийную динамику иммунологических взаимоотношений между опухолью и организмом, она может быть обозначена как «концепция трех Е». В соответствии с обозначением этих стадий - удаление (elimination), предотвращающее развитие опухоли; равновесие (equilibrium), когда опухолевая клетка избегает гибели под влиянием эффекторных механизмов иммунной системы и ускользание (escape), приводящее к прогрес-сированию опухоли и выход ее из-под контроля иммунных механизмов [113].
На стадии элиминации срабатывают механизмы иммунологического отторжения чуждых
по антигенному составу клеток. Успешная элиминация трансформированных клеток предотвращает развитие опухоли. Если малигнизиро-ванная клетка избегает гибели под влиянием эффекторных механизмов иммунитета, наступает длительный период равновесия между сдерживающим влиянием иммунной системы и проли-феративным потенциалом опухолевых клеток. Прогрессирование опухолевого процесса приводит к наступлению последней фазы, когда опухоль полностью выходит из-под контроля иммунных механизмов [113].
Ключевую роль в иммунном повреждении опухолевых клеток играют 2 типа цитотоксических лимфоцитов - естественные киллеры (NK-клетки) и цитотоксические Т-лимфоциты. Первые распознают стрессорные молекулы MICA и MICB, экспрессируемые опухолевыми клетками, реагируют поликлонально без предварительной дифференцировки. Вторые образуются в результате достаточно длительного иммунного ответа. Их предшественники (CD8+ Т-лимфоциты) распознают опухолевые антигены, презентируемые дендритными клетками в составе молекул МНС-I; при этом активируются клетки ограниченного числа клонов, в соответствии со специфичностью их TCR.
Опухолевые клетки располагают разнообразными механизмами, позволяющими им избежать действия факторов иммунного надзора. Некоторые из этих факторов направлены на затруднение распознавания чужеродных компонентов в составе опухоли и запуска иммунных процессов. Другие механизмы препятствуют реализации эффекторных механизмов (А. А. Ярилин).
Взаимодействие системы иммунитета и
Иммунологический надзор - интеллектуальная основа идеи иммунологии опухолей. При встрече с клеткой, изменившей свою структуру, генетический потенциал, Т и В-лимфоциты, NK-клетки включают механизмы летального удара. Один из них секреторный (за счет секреции перфорина, гранулярных протеаз, цтокинов), другой несекреторный (обусловленный индукцией апоптоза за счет связывания Fas-молекул). При этом опухолевая клетка включает способность генерировать внутри себя пролиферативные сигналы, обеспечивающие постоянную инициацию новых митотиче-ских циклов. Стволовые опухолевые клетки, возникающие в результате генетических изменений, вызывают секрецию необходимых факторов роста самими неопластическими клетками и резкое увеличение количества рецепторов для необходимых факторов роста.
Одновременно идет подавление программируемой смерти клеток. Апоптоз -программа самоубийства клеток, посредством которой в организме поддерживается необходимое число клеток и предотвращается накопление аномальных вариантов, перестает срабатывать за счет: потери экспрессии на поверхности клетки рецептора смерти Fas; нарушения проведения апоптогенного сигнала к митохондриям в результате инактивации специфических белков (р53, PTEN и др.); ингибирования проницаемости митохондриальной мембраны для цитохрома С и AIF вследствие изменений экспрессии белков семейства Вс12; инактивации каспаз ввиду их связывания с белками IAP, экспрессия которых повышается вследствие мутаций Ras, PTEN и др.
В опухолевых клетках могут быть нарушены самые разные компоненты сигнальных путей, ответственных за выполнение различных диффе-ренцировочных программ. Так, развитие острых лейкозов связано с блокированием дальнейшей дифференцировки ранних гемопоэтических клеток-предшественников, происходящим вследствие перестроек генов рецепторов цитокинов (c-Kit, Flt3), сенсоров позиционных сигналов от других клеток (Notch 1) и транскрипционных факторов, ответственных за миелоидную (AML1, RARa, c-EBPa, GATA1) или другие типы диффе-ренцировки.
опухоли
Происходит индукция изменений микроокружения, обеспечивающих кровоснабжение опухолей и стимуляцию их роста и инвазии. Росту новых сосудов способствует уменьшение содержания в микроокружении белков-ингибиторов ангиогенеза, таких как тромбоспондин-1, ангиостатин и эндоста-тин. Идет секреция опухолевыми клетками протеаз, разрушающих внеклеточный матрикс, что необходимо для прорастания новых «Мозаичных» сосудов. Привлечение в опухоль макрофагов и других клеток воспаления ускоряет опухолевую прогрессию за счет секреции ими цитокинов, стимулирующих размножение неопластических клеток, ангиогенез и образование миофибробластов, продукции метал-лопротеаз, а также повышения содержания активных форм кислорода и азота, которые в свою очередь индуцируют мутагенез. Появляется замкнутый круг!
В конце концов происходит метастазирование, образование вторичных очагов опухолевого роста. Важным достижением в понимании механизмов метастазирования стала концепция о предварительном формировании в отдаленных органах «ниш», привлекающих опухолевые клетки и стимулирующих размножение образующихся метастазов. Предполагается, что образование таких ниш детерминировано секрецией клетками первичной опухоли определенных цитокинов и хемокинов (плацентарный ростовой фактор, VEGF и др.), что вызывает ряд реакций в тканях некоторых отдаленных органов, приводящих, в частности, к оседанию в них VEGFRl-позитивных гемопоэтических клеток, которые, продуцируя специфический набор адгезионных молекул, протеаз и т.д. (интегрин a4ß1, MMP9 и др.), привлекают опухолевые клетки и стимулируют их дальнейшее размножение.
Механизмы, позволяющие избежать действия факторов иммунного надзора: отсутствие РАМР на мембранах опухолевых клеток снижает их иммуно-генность; синтез дендритными клетками IL10, который способствует анергии Т-лимфоцитов; синтез опухолевой клеткой неклассических молекул МНС с утратой способности синтезировать МНС I ■ не распознается цитотоксическими Т-лимфоцитами и NK-клетками; интернализация опухолевого антигена; синтез растворимых антигенов; синтез опухолевыми клетками TGFß, IL-10, ростовых факторов; активация Treg [114].
Типы клеток, участвующие в распознавании и отторжении опухоли
Эффективный и специфический цитотоксический иммунный ответ против опухоли требует сложного, быстро развивающегося взаимодействия между различными типами иммунных клеток.
СБ8+-лимфоциты и подклассы Й1/Й2 СБ4+ Т-лимфоцитов, традиционно называют цитотоксическими Т-клетками и Т-хелперами. СЭ8+ и СЭ4+ лимфоциты инициируют различие между собственными и чужеродными антигенами посредством распознавания в «иммунном синапсе».
Естественные клетки-киллеры (ЫК) не требуют представления антигена главным комплексом ги-стосовместимости (ГКГС) для цитотоксической активности. Фактически, ЫК-клетки нацелены на уничтожение клеток с низкой экспрессией ГКГС
класса 1. Как и Т-клетки, NK-клетки также экспрес-сируют многочисленные ингибирующие молекулы, в первую очередь различные подтипы киллерных иммуноглобулиноподобных рецепторов (KIR) [2].
Дополнительные типы клеток, такие как FoxP3+ CD25+ CD4+ Т-регуляторные (Treg) и миелоид-ные супрессорные клетки (MDSC), в значительной степени подавляют активность цитотоксических Т-лимфоцитов [3,4]. Клетки Th17, подмножества CD4+ T-клеток, которые секретируют интерлейкин (IL)-17, вовлечены в аутоиммунитет и рак [5].
Макрофаги дифференцируются как минимум в два различных фенотипа: макрофаги М1, которые выделяют интерферон (ИФН) гамма и ответственны за фагоцитоз, и макрофаги М2, которые
выделяют цитокины, такие как ИЛ-4, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста бета (ТФР- бета), ослабляют воспалительные реакции и способствуют толерантности [6].
«Иммунный синапс». Наиболее широко изученным явлением в иммунологическом надзоре является способность Т-лимфоцитов различать собственные антигены от чужих, которые представлены антигенпрезентирующими клетками (АПК), такими как дендритные клетки. В целом, цитотоксическая активность СБ8+ Т-клеток регулируется наличием и пространственной ориентацией набора стимулирующих и ингибирующих рецепторов, экспрессия которых регулируется множеством цитокинов. Вместе эту конфигурацию часто называют «иммунным синапсом».
Комплекс Т-клеточного рецептора (TCR) состоит из трех основных компонентов: самого ТСЯ, рецептора СЭ4 или СЭ8 и молекулы СЭ3:
1. Рецептор СЭ4 или СЭ8 - Рецептор СЭ4 или СЭ8 связывается с ГКГС.
2. Молекула СЭ3. Молекула СЭ3 кодирует неизменяемый трансмембранный белковый комплекс с внутриклеточным активационным компонентом на основе тирозина, который передает поверхностные сигналы к нижестоящим внутриклеточным эффекторам [7].
ТСЯ связывает специфические короткие участки аминокислот, представленные молекулами ГКГС [8]. ГКГС класса 1 экспрессируется всеми ядросодержащими клетками и распознается СЭ8+ Т-клетками, в то время как молекулы ГКГС класса 2 конститутивно экспрессируются АПК и распознаются СЭ4+ Т-клетками.
Для эффективной активации наивной СБ8+ Т-клетки ее специфический рецептор должен связываться с пептидом, представленным ГКГС (главным комплексом гистосовместимости), в присутствии второго набора костимулирующих сигналов. Это взаимодействие приводит к внутриклеточной передаче сигналов СЭ3, которая вызывает секрецию провоспалительных цитокинов, таких как 1Ь-12 и 1ГЫ-датта. При отсутствии костимули-рующего сигнала развивается состояние периферической толерантности к антигену («анергия») [9].
Примеры совместно ингибирующих молекул или молекул «иммунной контрольной точки» включают белок, ассоциированный с цитотоксиче-скими Т-лимфоцитами (СТЬЛ-4), запуская запрограммированную гибель клеток. Хроническое распознавание антигена (например, присутствующего в злокачественном клоне или при хронической вирусной инфекции) может привести к ингибиро-ванию функции эффекторных Т-клеток по принципу обратной связи, что приводит к фенотипу, называемому «истощением» [10].
Терапевтические подходы, основанные
Иммунотерапия опухолей включает: иммунизацию инактивированными и модифицированными опухолевыми клетками; трансфекция в опухоль генов В7 и генов цитокинов, повышающих им-муногенность опухоли; иммунизация определенными иммуногенными пептидными эпитопами
Теория влияния иммунной системы на неопластическую прогрессию, занимающая первое место, называется «иммуноредактирование рака», которое протекает в три фазы [11]:
1. Фаза элиминации состоит из врожденного и адаптивного иммунного ответа на специфические антигены, ассоциированные с опухолью, и характеризуется эффекторной функцией Т-, В- и ЫК-клеток, которая опосредована цитоки-нами, такими как 1ГЫ-альфа, 1ГЫ-гамма и 1Ь-12 [12, 13].
2. Фаза равновесия представляет собой баланс между иммуноопосредованным разрушением адаптивной иммунной системой (например, активированными СЭ4+ и СЭ8+ Т-лимфоцитами) и персистенцией редких злокачественных клонов.
3. Иммунологический уход описывает фазу, когда злокачественные клоны приобретают способность уклоняться от адаптивной иммунной системы.
Существует несколько предполагаемых механизмов ухода от иммунного надзора [14]. Установленные механизмы включают: 1) потерю или изменение специфических антигенов или антигенного механизма [15,16]. Опухоли могут терять основную экспрессию ГКГС класса 1 или внутриклеточный механизм, необходимый для транспорта опухолевых антигенов на поверхность опухоли для распознавания Т-клетками [17-20]. 2) опухоли могут способствовать формированию иммунотолерантной микросреды путем манипулирования цитокинами (повышенная секреция ИЛ-6, ИЛ-10 и ТФР-бета; потребление ИЛ-2), которые способствуют инфильтрации клеток Тгед, клеток-супрессоров ми-елоидного происхождения (MDSC) и другие типы клеток, которые ингибируют функцию цитотокси-ческих Т-клеток [19,21,22]. Затем эти клетки могут активно подавлять пролиферацию CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, которые в противном случае распознавали бы опухолевые антигены. 3) опухоли могут усиливать экспрессию молекул иммунных контрольных точек, таких как лиганд 1 запрограммированной гибели клеток (PD-L1), которые способствуют истощению периферических Т-клеток [23]. 4) многие пути передачи сигналов онкогенных клеток, которые первоначально рассматривались как чистые ускорители клеточного деления и роста, теперь считаются медиаторами иммунологического ускользания [24]. Меланомы с передачей сигналов бета-катенина/ШП ингибируют опосредованную дендритными клетками презентацию антигена и исключают инфильтрацию CD8+ Т-клеток [25].
Понимание этих механизмов иммунологического ускользания может предложить механизмы иммунной терапии, которые могут быть широко применимы для разных типов рака.
на знаниях об иммунитете
с адъювантами, белками теплового шока, так как они содержат широкий спектр опух пептидов; ДНК-вакцины; дендритные вакцины; биспецифические АТ; магическая пуля АТ+токсин; лечение вирусом опух опухолей, лишенных р53; ЛАК и ТИЛ-терапия (возможна в сочетании с биспецифическими АТ);
иммунизация против гепатита С; иммунизация БЦЖ; ИНФ, ФНО; активация клеток крови опухо-леносителя цитокинами.
Большие концептуальные и технические достижения в области иммуноонкологии за последние 30 лет предоставили нам знания и методы для разработки новых иммунотерапевтических подходов к лечению рака. К ним относятся методы, повышающие иммунитет опухоли путем блокирования ингибирующих путей и инги-бирующих клеток в микроокружении опухоли (например, антитела против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4, запрограммированной смерти 1 или его лиганда запрограммированной смерти лиганда 1, или низкодозная химиотерапия). Что не менее важно, они включают методы, которые могут повысить специфичность противоопухолевого иммунитета,
индуцируя размножение Т-клеток и антител, направленных на четко определенные опухолевые антигены (например, противораковые вакцины, сильнодействующие адъюванты, иммуностимулирующие цитокины). Даже в качестве монотерапии эти подходы оказывают существенное влияние на лечение некоторых пациентов с запущенными, ранее не поддающимися лечению злокачественными новообразованиями.
Изучается ряд терапевтических подходов, основанных на влиянии на рост опухоли посредством возможностей иммунной системы. Эти подходы включают использование цитокинов, Т-клеток (ингибиторы контрольных точек, агонисты ко-стимулирующих рецепторов), манипуляции с Т-клетками, онколитические вирусы, а также, терапию, направленную на другие типы клеток, и вакцины.
Цитокины
Первоначальные подходы к иммунотерапии использовали многочисленные последующие эффекты цитокинов и других веществ, влияющих на активность иммунных клеток.
Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек
РЭ-1 и лиганд РЭ 1/2 - запрограммированная гибель клеток 1 (РЭ-1) представляет собой трансмембранный белок, экспрессируемый на Т-клетках, В-клетках и ЫК-клетках. Это ингибирующая молекула, которая связывается с лигандом 1 запрограммированной гибели клеток (РЭ-Ь1) и РЭ-Ь2.
СТЬЛ-4 - СТЬЛ-4 был открыт в 1987 г. и использовался как негативный регулятор активации Т-клеток в середине 1990-х гг. [46-48]. СТЬЛ-4 оказывает свое действие, присутствуя на клеточной поверхности СЭ4+ и СЭ8+ Т-лимфоцитов, где он имеет более высокое сродство к костимулирую-щим рецепторам СЭ80 и СЭ86 на антигенпрезен-тирующих клетках (АПК), чем Т-клеточный ко-стимулирующий рецептор СЭ28 [49]. Экспрессия СТЬЛ-4 повышается за счет степени активации Т-клеточного рецептора (TCR) и цитокинов, таких как 1Ь-12 и №Ы-гамма, образуя ингибирующую петлю обратной связи на активированных эффек-торных Т-клетках. В результате СТЬЛ-4 можно в широком смысле считать физиологическим «тормозом» активации СЭ4+ и СЭ8+ Т-клеток, запускаемой АПК.
СТЬЛ-4 изначально был вовлечен в иммунный надзор за раком, когда ингибирование СТЬЛ-4 в мышиных моделях саркомы и аденокарциномы толстой кишки привело к уменьшению размеров опухоли [50]. Антитело к СТЬЛ-4 ипилимумаб было первым одобренным ингибитором иммунных контрольных точек на основании его способности
продлевать выживаемость у пациентов с метастатической меланомой [51]. Ипилимумаб также был одобрен в качестве адъювантной терапии ме-ланомы высокого риска в качестве альтернативы интерферону.
Другие потенциальные мишени. Более глубокое понимание лежащих в основе иммунологических механизмов ведет к идентификации нескольких дополнительных потенциальных мишеней для ингибирования контрольных точек. Примеры из них включают следующее, хотя все они находятся на ранней стадии клинической разработки:
• BTLA - аттенюатор В- и Т-лимфоцитов (BTLA);
• VISTA - Ig-супрессор V-домена активации Т-клеток (VISTA), как следует из его названия, имеет гомологию с PD-L1 и является отрицательным лигандом контрольной точки [55-57];
• TIM-3 - Т-клеточный иммуноглобулин и домен муцина 3 (TIM-3) экспрессируется дендритными клетками, моноцитами, CD8 T-клетками и T-хелперамиЛ (Th1) клетками [58, 59];
• LAG3 - ген 3 активации лимфоцитов (LAG3) экспрессируется В-клетками, некоторыми Т-клетками, NK-клетками и инфильтрирующими опухоль лимфоцитами (TIL) [63];
• CD47 - антиген CD47 может экспрессироваться на опухолевых клетках, защищая их от фагоцитоза макрофагами, и поэтому является потенциальной мишенью для противоопухолевой терапии.
Агонизм костимулирующих рецепторов
Множественные костимуляторные рецепторы участвуют в иммунном ответе на опухоли и, следовательно, являются потенциальными мишенями для иммунотерапии рака.
Манипулирование Т-клетками
Адоптивный перенос Т-клеток в широком смысле Химерные антигенные рецепторы - Т-клетки
относится к практике манипулирования специфич- химерного антигенного рецептора представляют
ными для пациента Т-клетками ex vivo, чтобы сделать собой генетически модифицированные Т-клетки,
их более реактивными к определенным антигенам. при этом собственными Т-клетками пациента
манипулируют ex vivo для экспрессии антиген-связывающего домена В-клеточного рецептора, слитого с внутриклеточным доменом. В результате распознавание специфического антигена клеточной поверхности активирует Т-клеточный ответ независимо от распознавания ГКГС. Различные модификации могут усиливать эффекторную функцию химерного антигенного рецептора, например, коэкспрессию внутриклеточных кости-мулирующих доменов, таких как CD28 или 4-1BB (CD137), или проэффекторных цитокинов, таких как IL-12 [98, 99].
Расширение ex vivo инфильтрирующих опухоль лимфоцитов. Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TIL) представляют собой популяцию иммунных клеток, которая распознает опухолевый
Моноклональные TCR
Другой подход к усилению функции эффекторных Т-клеток против определенного антигена заключается в разработке растворимого TCR (CD8) для распознавания определенного антигена-мишени и слияния его с вариабельным фрагментом, который распознает эффекторную мишень, например,
Онколитические вирусы
Онколитические вирусы опосредуют противоопухолевое действие несколькими способами. Вирусы могут быть построены таким образом, чтобы они более эффективно инфицировали раковые клетки по сравнению с нормальными клетками, чтобы способствовать представлению
Вакцины
Попытки использовать адаптивное иммунное распознавание антигена, связанного с раком, для воздействия на противоопухолевый ответ имеют долгую историю. Методы вакцинации широко варьируются, и их полный обзор выходит за рамки настоящей статьи. Упрощенно рассматривая метод разработки вакцины, можно сказать, что различные типы антигенов, режимы введения и сопутствующие иммунные адъюванты могут влиять на иммунный ответ [111].
антиген, но может иметь истощенный фенотип из-за микроокружения опухоли.
CD3-направленная терапия: биспецифические антитела, привлекающие Т-клетки (В1ТЕ), иммуно-мобилизующие моноклональные ТСЯ против рака. Иммуномобилизующие моноклональные ТСЯ против рака (1ттТЛС) похожи на В1ТЕ в том смысле, что они нацелены на связывание Т-клеток и специфических антигенов-мишеней. Однако, в отличие от ВГТЕ, они используют HLA-A-специфическую сконструированную молекулу ГКГС класса 1 на одном конце и одноцепочечную вариабельную область на другом конце. Теоретически это может быть нацелено как на внутриклеточные, так и на внеклеточные экспрессированные белки, такие как моноклональные ТСЯ.
CD3 [107]. Возможность конструировать ТСЯ, а не фрагмент антитела, может привести к более высокой аффинности к данной пептидной цепи и сделать возможным нацеливание на внутриклеточные пептидные фрагменты [108].
опухоль ассоциированных антигенов, активировать «сигналы опасности», которые способствуют созданию менее иммунотолерантного микроокружения опухоли, и служить трансдукционными носителями для экспрессии иммуномодулирующих цитокины [110].
Таким образом, иммунологические механизмы воздействия на опухолевый процесс невероятно сложны и активно изучаются в настоящее время. Успехи в изучении иммунотерапии дают основание ожидать, что современные и будущие подходы, используемые в различных комбинациях или на ранних стадиях заболевания, могут трансформировать лечение рака, улучшая прогноз для многих пациентов.
Литература | References
1. Coley W. B. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas: with a report of ten original cases. Am J Med Sci. 1893; 105:487. PMID: 1984929
2. Gras Navarro A., Bjorklund A. T., Chekenya M. Therapeutic potential and challenges of natural killer cells in treatment of solid tumors. Front Immunol. 2015; 6:202. doi: 10.3389/fimmu.2015.00202.
3. Savage P.A., Leventhal D. S., Malchow S. Shaping the repertoire of tumor-infiltrating effector and regulatory T cells. Immunol Rev. 2014; 259:245. doi: 10.1111/imr.12166.
4. Marvel D., Gabrilovich D. I. Myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment: expect the unexpected. J Clin Invest. 2015; 125:3356. doi: 10.1172/ JCI80005.
5. Bailey S.R., Nelson M. H., Himes R. A., et al. Th17 cells in cancer: the ultimate identity crisis. Front Immunol. 2014; 5:276. doi: 10.3389/fimmu.2014.00276.
6. Laoui D., Van Overmeire E., De Baetselier P., et al. Functional Relationship between Tumor-Associated Macrophages and Macrophage Colony-Stimulating Factor as Contributors to Cancer Progression. Front Immunol. 2014; 5:489. doi: 10.3389/fimmu.2014.00489.
7. van der Merwe P. A., Dushek O. Mechanisms for T cell receptor triggering. Nat Rev Immunol. 2011; 11:47. doi: 10.1038/nri2887.
8. Hennecke J., Wiley D. C. T cell receptor-MHC interactions up close. Cell. 2001; 104:1. oi: 10.1016/s0092-8674(01)00185-4.
9. Schwartz R.H. A cell culture model for T lymphocyte clonal anergy. Science. 1990; 248:1349. doi: 10.1126/sci-ence.2113314.
10. Wherry E.J. T cell exhaustion. Nat Immunol. 2011; 12:492. doi: 10.1038/ni.2035.
11. Schreiber R.D, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoedit-ing: integrating immunity's roles in cancer suppression
and promotion. Science. 2011; 331:1565. DOI: 10.1126/ science.1203486
12. Tran E., Turcotte S., Gros A., et al. Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer. Science. 2014; 344:641. doi: 10.1126/science.1251102.
13. Matsushita H., Vesely M. D., Koboldt D. C., et al. Cancer exome analysis reveals a T-cell-dependent mechanism of cancer immunoediting. Nature. 2012; 482:400. doi: 10.1038/nature10755.
14. Vinay D.S., Ryan E. P., Pawelec G., et al. Immune evasion in cancer: Mechanistic basis and therapeutic strategies. Semin Cancer Biol. 2015; 35 Suppl: S185. doi: 10.1016/j. semcancer.2015.03.004.
15. Johnsen A.K., Templeton D. J., Sy M., Harding C. V. Deficiency of transporter for antigen presentation (TAP) in tumor cells allows evasion of immune surveillance and increases tumorigenesis. J Immunol. 1999; 163:4224. PMID: 10510359
16. Donia M., Andersen R., Kjeldsen J. W., et al. Aberrant Expression of MHC Class II in Melanoma Attracts Inflammatory Tumor-Specific CD4+ T- Cells, Which Dampen CD8+ T-cell Antitumor Reactivity. Cancer Res. 2015; 75:3747. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2956.
17. Rooney M.S., Shukla S. A., Wu C. J., et al. Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity. Cell 2015; 160:48. Rooney MS, Shukla SA, Wu CJ, et al. Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity. Cell. 2015; 160:48. doi: 10.1016/j.cell.2014.12.033.
18. Catalán E., Charni S., Jaime P., et al. MHC-I modulation due to changes in tumor cell metabolism regulates tumor sensitivity to CTL and NK cells. Oncoimmunology. 2015; 4: e985924. doi: 10.4161/2162402X.2014.985924.
19. Reichel J., Chadburn A., Rubinstein P. G., et al. Flow sorting and exome sequencing reveal the oncogenome of primary Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Blood. 2015; 125:1061. doi: 10.1182/blood-2014-11-610436
20. Zaretsky J.M., Garcia-Diaz A., Shin D. S., et al. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. N Engl J Med. 2016; 375:819. DOI: 10.1056/ NEJMoa1604958
21. Amend S.R., Pienta K. J. Ecology meets cancer biology: the cancer swamp promotes the lethal cancer phenotype. Oncotarget. 2015; 6:9669. DOI: 10.18632/oncotarget.3430.
22. Guo F., Wang Y., Liu J., et al. CXCL12/CXCR4: a symbiotic bridge linking cancer cells and their stromal neighbors in oncogenic communication networks. Oncogene. 2016; 35:816. doi: 10.1038/onc.2015.139.
23. Tumeh P.C., Harview C. L., Yearley J. H., et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014; 515:568. doi: 10.1038/ nature13954.
24. Balachandran V.P., Cavnar M. J., Zeng S., et al. Imatinib potentiates antitumor T cell responses in gastrointestinal stromal tumor through the inhibition of Ido. Nat Med. 2011; 17:1094. doi: 10.1038/nm.2438.
25. Spranger S., Bao R., Gajewski T. F. Melanoma-intrinsic ß-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature. 2015; 523:231. doi: 10.1038/nature14404.
26. Boyman O., Sprent J. The role of interleukin-2 during homeostasis and activation of the immune system. Nat Rev Immunol. 2012; 12:180. doi: 10.1038/nri3156.
27. Krieg C., Letourneau S., Pantaleo G., Boyman O. Improved IL-2 immunotherapy by selective stimulation of IL-2 receptors on lymphocytes and endothelial cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107:11906. doi:10.1073/ pnas.1002569107
28. Zeiser R., Nguyen V. H., Beilhack A., et al. Inhibition of CD4+CD25+ regulatory T-cell function by calcineurin-dependent interleukin-2 production. Blood. 2006; 108:390. doi: 10.1182/blood-2006-01-0329.
29. Laurence A., Tato C. M., Davidson T. S., et al. Interleukin-2 signaling via STAT5 constrains T helper 17 cell generation. Immunity. 2007; 26:371. doi: 10.1016/j. immuni.2007.02.009.
30. Kryczek I., Wei S., Zou L., et al. Cutting edge: Th17 and regulatory T cell dynamics and the regulation by IL-2 in the tumor microenvironment. J Immunol. 2007; 178:6730. doi: 10.4049/jimmunol.178.11.6730.
31. Rosenberg S.A., Yang J. C., Topalian S. L., et al. Treatment of 283 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin 2. JAMA. 1994; 271:907. PMID: 8120958.
32. Atkins M.B., Lotze M. T., Dutcher J. P., et al. High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol. 1999; 17:2105. doi: 10.1200/JC0.1999.17.7.2105.
33. Lu G., Middleton R. E., Sun H., et al. The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins. Science. 2014; 343:305. doi: 10.1126/science.1244917.
34. Avitahl N., Winandy S., Friedrich C., et al. Ikaros sets thresholds for T cell activation and regulates chromosome propagation. Immunity. 1999; 10:333. doi: 10.1016/ s1074-7613(00)80033-3.
35. Quintana F.J., Jin H., Burns E. J., et al. Aiolos promotes TH17 differentiation by directly silencing Il2 expression. Nat Immunol. 2012; 13:770. doi: 10.1038/ni.2363.
36. Lesinski G.B., Anghelina M., Zimmerer J., et al. The antitumor effects of IFN-alpha are abrogated in a STAT1-deficient mouse. J Clin Invest. 2003; 112:170. doi: 10.1172/JCI16603.
37. Carson W. E. Interferon-alpha-induced activation of signal transducer and activator of transcription proteins in malignant melanoma. Clin Cancer Res. 1998; 4:2219. PMID: 9748142
38. Weber J., Mandala M., Del Vecchio M., et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med. 2017; 377:1824. doi: 10.1056/ NEJMoa1709030.
39. Eggermont A.M., Chiarion-Sileni V., Grob J. J., et al. Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med. 2016; 375:1845. doi: 10.1056/NEJMoa1611299.
40. Redelman-Sidi G., Glickman M. S., Bochner B. H. The mechanism of action of BCG therapy for bladder cancer -a current perspective. Nat Rev Urol. 2014; 11:153. doi: 10.1038/nrurol.2014.15.
41. Francisco L.M., Salinas V. H., Brown K. E., et al. PD-L1 regulates the development, maintenance, and function of induced regulatory T cells. J Exp Med. 2009; 206:3015. doi: 10.1084/jem.20090847.
42. Amarnath S., Mangus C. W., Wang J. C., et al. The PDL1-PD1 axis converts human TH1 cells into regulatory T cells. Sci Transl Med. 2011; 3:111ra120. doi: 10.1126/ scitranslmed.3003130
43. Spranger S., Spaapen R. M., Zha Y., et al. Up-regulation of PD-L1, IDO, and T(regs) in the melanoma tumor microenvironment is driven by CD8(+) T cells. Sci TranslMed. 2013; 5:200ra116. doi: 10.1126/scitranslmed.3006504.
44. Kinter A.L., Godbout E. J., McNally J.P., et al. The common gamma-chain cytokines IL-2, IL-7, IL-15, and IL-21 induce the expression of programmed death-1 and its ligands. J Immunol. 2008; 181:6738. doi: 10.4049/jim-munol.181.10.6738.
45. Yang J., Riella L. V., Chock S., et al. The novel costim-ulatory programmed death ligand 1/B7.1 pathway is functional in inhibiting alloimmune responses in vivo. J Immunol. 2011; 187:1113. doi: 10.4049/jimmunol.1100056.
46. Chambers C.A., Sullivan T. J., Allison J. P. Lymphop roliferation in CTLA-4-deficient mice is mediated by costimulation-dependent activation of CD4+ T cells. Immunity. 1997; 7:885. doi: 10.1016/s1074-7613(00)80406-9.
47. Tivol E.A., Borriello F., Schweitzer A. N., et al. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4. Immunity. 1995; 3:541. doi: 10.1016/1074-7613(95)90125-6.
48. Waterhouse P., Penninger J. M., Timms E., et al. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4. Science. 1995; 270:985. doi: 10.1126/science.270.5238.985.
49. Walker L.S., Sansom D. M. The emerging role of CTLA4 as a cell-extrinsic regulator of T cell responses. Nat Rev Immunol. 2011; 11:852. doi: 10.1038/nri3108.
50. Leach D.R., Krummel M. F., Allison J. P. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science. 1996; 271:1734. doi: 10.1126/science.271.5256.1734.
51. Schadendorf D., Hodi F. S., Robert C., et al. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2015; 33:1889. doi: 10.1200/JCO.2014.56.2736.
52. Kisielow M., Kisielow J., Capoferri-Sollami G., Karjalainen K. Expression of lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) on B cells is induced by T cells. Eur J Immunol. 2005; 35:2081. doi: 10.1002/eji.200526090.
53. Grosso J.F., Goldberg M. V., Getnet D., et al. Functionally distinct LAG-3 and PD-1 subsets on activated and chronically stimulated CD8 T cells. J Immunol. 2009; 182:6659. doi: 10.4049/jimmunol.0804211.
54. Watanabe N., Gavrieli M., Sedy J. R., et al. BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1. Nat Immunol. 2003; 4:670. doi: 10.1038/ni944.
55. Murphy K.M., Nelson C. A., Sedy J. R. Balancing co-stimulation and inhibition with BTLA and HVEM. Nat Rev Immunol. 2006; 6:671. doi: 10.1038/nri1917.
56. Fourcade J., Sun Z., Pagliano O., et al. CD8(+) T cells specific for tumor antigens can be rendered dysfunctional by the tumor microenvironment through upregulation of the inhibitory receptors BTLA and PD-1. Cancer Res. 2012; 72:887. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2637.
57. Lines J.L., Pantazi E., Mak J., et al. VISTA is an immune checkpoint molecule for human T cells. Cancer Res. 2014; 74:1924. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-1504.
58. Wang L., Rubinstein R., Lines J. L., et al. VISTA, a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses. J Exp Med. 2011; 208:577. doi: 10.1084/ jem.20100619.
59. Le Mercier I., Chen W., Lines J. L., et al. VISTA Regulates the Development of Protective Antitumor Immunity. Cancer Res. 2014; 74:1933. doi: 10.1158/0008-5472. CAN-13-1506.
60. Monney L., Sabatos C. A., Gaglia J. L., et al. Th1-specific cell surface protein Tim-3 regulates macrophage activation and severity of an autoimmune disease. Nature. 2002; 415:536. doi: 10.1038/415536a.
61. Anderson A.C., Anderson D. E., Bregoli L., et al. Promotion of tissue inflammation by the immune receptor Tim-3 expressed on innate immune cells. Science. 2007; 318:1141. doi: 10.1126/science.1148536.
62. Zhu C., Anderson A. C., Schubart A., et al. The Tim-3 ligand galectin-9 negatively regulates T helper type 1 immunity. Nat Immunol. 2005; 6:1245. doi: 10.1038/ni1271.
63. Sabatos C.A., Chakravarti S., Cha E., et al. Interaction of Tim-3 and Tim-3 ligand regulates T helper type 1 responses and induction of peripheral tolerance. Nat Immunol. 2003; 4:1102. doi: 10.1038/ni988.
64. Ngiow S.F., von Scheidt B., Akiba H., et al. Anti-TIM3 antibody promotes T cell IFN-y-mediated antitumor immunity and suppresses established tumors. Cancer Res. 2011; 71:3540. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0096.
65. Advani R., Flinn I., Popplewell L., et al. CD47 Blockade by Hu5F9-G4 and Rituximab in Non-Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med. 2018; 379:1711. doi: 10.1056/ NEJMoa1807315.
66. Wilcox R.A., Chapoval A. I., Gorski K. S., et al. Cutting edge: Expression of functional CD137 receptor by dendritic cells. J Immunol. 2002; 168:4262. doi: 10.4049/ jimmunol.168.9.4262.
67. McHugh R.S., Whitters M. J., Piccirillo C. A., et al. CD4(+)CD25(+) immunoregulatory T cells: gene expression analysis reveals a functional role for the glucocorticoid-induced TNF receptor. Immunity. 2002; 16:311. doi: 10.1016/s1074-7613(02)00280-7.
68. Vinay D.S., Kwon B. S. 4-1BB signaling beyond T cells. Cell Mol Immunol. 2011; 8:281. doi: 10.1038/cmi.2010.82.
69. Hernandez-Chacon J.A., Li Y., Wu R. C., et al. Costimulation through the CD137/4-1BB pathway protects human melanoma tumor-infiltrating lymphocytes from activation-induced cell death and enhances antitumor effector function. J Immunother. 2011; 34:236. doi: 10.1097/CJI.0b013e318209e7ec.
70. Melero I., Shuford W. W., Newby S. A., et al. Monoclonal antibodies against the 4-1BB T-cell activation molecule eradicate established tumors. Nat Med. 1997; 3:682. doi: 10.1038/nm0697-682.
71. Uno T., Takeda K., Kojima Y., et al. Eradication of established tumors in mice by a combination antibody-based therapy. Nat Med. 2006; 12:693. doi: 10.1038/nm1405.
72. Takeda K., Kojima Y., Uno T., et al. Combination therapy of established tumors by antibodies targeting immune activating and suppressing molecules. J Immunol. 2010; 184:5493. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0007
73. Youlin K., Jianwei Z., Xin G., et al. 4-1BB protects dendritic cells from prostate cancer-induced apoptosis. Pathol Oncol Res. 2013; 19:177. doi: 10.1007/s12253-012-9566-0.
74. Sznol M., Hodi F. S., Margolin K., et al. Phase I study of BMS-663513, a fully human anti-CD137 agonist monoclonal antibody in patients with advanced cancer (abstract 3007). American Society of Clinical Oncology meeting. 2008; 26:15_suppl, 3007-3007. doi: 10.1200/ jco.2008.26.15_suppl.3007
75. Segal N.H., He A. R., Doi T., et al. Phase I Study of SingleAgent Utomilumab (PF-05082566), a 4-1BB/CD137 Agonist, in Patients with Advanced Cancer. Clin Cancer Res 2018; 24:1816. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1922.
76. Weinberg A.D., Morris N. P., Kovacsovics-Bankowski M., et al. Science gone translational: the 0X40 agonist story. Immunol Rev 2011; 244:218. doi: 10.1111/j.1600-065X.2011.01069.x.
77. Takeda I., Ine S., Killeen N., et al. Distinct roles for the 0X40-0X40 ligand interaction in regulatory and nonreg-ulatory. T cells. J Immunol. 2004; 172:3580. doi: 10.4049/ jimmunol.172.6.3580.
78. Griseri T., Asquith M., Thompson C., Powrie F. 0X40 is required for regulatory T cell-mediated control of colitis. J Exp Med. 2010; 207:699. doi: 10.1084/jem.20091618.
79. Valzasina B., Guiducci C., Dislich H., et al. Triggering of 0X40 (CD134) on CD4(+)CD25+ T cells blocks their inhibitory activity: a novel regulatory role for 0X40 and its comparison with GITR. Blood. 2005; 105:2845. doi: 10.1182/blood-2004-07-2959.
80. Croft M. Control of immunity by the TNFR-related molecule 0X40 (CD134). Annu Rev Immunol. 2010; 28:57. doi: 10.1146/annurev-immunol-030409-101243.
81. Weinberg A.D., Rivera M. M., Prell R., et al. Engagement of the 0X-40 receptor in vivo enhances antitumor immunity. J Immunol. 2000; 164:2160. doi: 10.4049/jim-munol.164.4.2160.
82. Gough M.J., Crittenden M. R., Sarff M., et al. Adjuvant therapy with agonistic antibodies to CD134 (0X40) increases local control after surgical or radiation therapy of cancer in mice. JImmunother. 2010; 33:798. doi: 10.1097/ CJI.0b013e3181ee7095.
83. Pan P.Y., Zang Y., Weber K., et al. 0X40 ligation enhances primary and memory cytotoxic T lymphocyte responses in an immunotherapy for hepatic colon metastases. Mol Ther. 2002; 6:528. doi: 10.1006/mthe.2002.0699.
84. Watanabe A., Hara M., Chosa E., et al. Combination of adoptive cell transfer and antibody injection can eradicate established tumors in mice - an in vivo study using anti-0X40mAb, anti-CD25mAb and anti-CTLA4mAb-. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2010; 32:238. doi: 10.3109/08923970903222355.
85. Hirschhorn-Cymerman D., Rizzuto G. A., Merghoub T., et al. 0X40 engagement and chemotherapy combination provides potent antitumor immunity with concomitant regulatory T cell apoptosis. J Exp Med. 2009; 206:1103. doi: 10.1084/jem.20082205.
86. Nocentini G., Ronchetti S., Petrillo M. G., Riccardi C. Pharmacological modulation of GITRL/GITR system: therapeutic perspectives. Br J Pharmacol. 2012; 165:2089. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01753.x.
87. Schaer D.A., Murphy J. T., Wolchok J. D. Modulation of GITR for cancer immunotherapy. Curr Opin Immunol. 2012; 24:217. doi: 10.1016/j.coi.2011.12.011.
88. Lacal P.M., Petrillo M. G., Ruffini F., et al. Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor family-related ligand triggering upregulates vascular cell adhesion molecule-1 and intercellular adhesion molecule-1 and promotes leukocyte adhesion. J Pharmacol Exp Ther. 2013; 347:164. doi: 10.1124/jpet.113.207605.
89. Shimizu J., Yamazaki S., Takahashi T., et al. Stimulation of CD25(+)CD4(+) regulatory T cells through GITR breaks immunological self-tolerance. Nat Immunol. 2002; 3:135. doi: 10.1038/ni759.
90. Stephens G.L., McHugh R.S., Whitters M. J., et al. Engagement of glucocorticoid-induced TNFR family-related receptor on effector T cells by its ligand mediates resistance to suppression by CD4+CD25+ T cells. J Immunol. 2004; 173:5008. doi: 10.4049/jimmu-nol.173.8.5008.
91. Ko K., Yamazaki S., Nakamura K., et al. Treatment of advanced tumors with agonistic anti-GITR mAb and its effects on tumor-infiltrating Foxp3+CD25+CD4+ regulatory T cells. J Exp Med. 2005; 202:885. doi: 10.1084/ jem.20050940.
92. Schaer D.A., Cohen A. D., Wolchok J. D. Anti-GITR antibodies - potential clinical applications for tumor immunotherapy. Curr Opin Investig Drugs. 2010; 11:1378. PMID: 21154120.
93. Cohen A.D., Schaer D. A., Liu C., et al. Agonist anti-GITR monoclonal antibody induces melanoma tumor immunity in mice by altering regulatory T cell stability and intra-tumor accumulation. PLoS One. 2010; 5: e10436. doi: 10.1371/journal.pone.0010436.
94. Simpson T.R., Quezada S. A., Allison J. P. Regulation of CD4 T cell activation and effector function by inducible costimulator (ICOS). Curr Opin Immunol. 2010; 22:326. doi: 10.1016/j.coi.2010.01.001.
95. Fan X., Quezada S. A., Sepulveda M. A., et al. Engagement of the ICOS pathway markedly enhances efficacy of CTLA-4 blockade in cancer immunotherapy. J Exp Med. 2014; 211:715. doi: 10.1084/jem.20130590
96. Hassan S.B., Sorensen J. F., Olsen B. N., Pedersen A. E. Anti-CD40-mediated cancer immunotherapy: an update of recent and ongoing clinical trials. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2014; 36:96. doi: 10.3109/08923973.2014.890626.
97. Suntharalingam G., Perry M. R., Ward S., et al. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. N Engl J Med. 2006; 355:1018. doi: 10.1056/NEJMoa063842.
98. Davila M.L., Brentjens R., Wang X., et al. How do CARs work?: Early insights from recent clinical studies targeting CD19. Oncoimmunology. 2012; 1:1577. doi: 10.4161/ onci.22524.
99. Sadelain M., Brentjens R., Rivière I. The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov. 2013; 3:388. doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0548.
100. Brentjens R.J., Davila M. L., Riviere I., et al. CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia. Sci TranslMed. 2013; 5:177ra38. doi: 10.1126/scitranslmed.3005930.
101. Grupp S.A., Kalos M., Barrett D., et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2013; 368:1509. doi: 10.1056/ NEJMoa1215134.
102. Porter D.L., Hwang W. T., Frey N. V., et al. Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia. Sci Transl Med. 2015; 7:303ra139. doi: 10.1126/ scitranslmed.aac5415.
103. Geyer M.B., Rivière I., Sénéchal B., et al. Safety and tolerability of conditioning chemotherapy followed by CD19-targeted CAR T cells for relapsed/refractory CLL. JCIInsight. 2019; 5. doi: 10.1172/jci.insight.122627.
104. Rosenberg S.A., Restifo N. P. Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science. 2015; 348:62. doi: 10.1126/science.aaa4967.
105. Lu Y.C., Yao X., Crystal J. S., et al. Efficient identification of mutated cancer antigens recognized by T cells associated with durable tumor regressions. Clin Cancer Res. 2014; 20:3401. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0433.
106. Rosenberg S.A., Yang J. C., Sherry R. M., et al. Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy. Clin Cancer Res. 2011; 17:4550. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0116.
107. Liddy N., Bossi G., Adams K. J., et al. Monoclonal TCR-redirected tumor cell killing. Nat Med. 2012; 18:980. doi: 10.1038/nm.2764.
108. Oates J., Hassan N. J., Jakobsen B. K. ImmTACs for targeted cancer therapy: Why, what, how, and which. Mol Immunol. 2015; 67:67. doi: 10.1016/j.molimm.2015.01.024.
109. Cameron B.J., Gerry A. B., Dukes J., et al. Identification of a Titin-derived HLA-A1-presented peptide as a cross-reactive target for engineered MAGE A3-directed T cells. Sci Transl Med. 2013; 5:197ra103. doi: 10.1126/ scitranslmed.3006034.
110. de Gruijl T. D., Janssen A. B., van Beusechem V. W. Arming oncolytic viruses to leverage antitumor immunity. Expert Opin Biol Ther. 2015; 15:959. doi: 10.1517/14712598.2015.1044433.
111. Ozao-Choy J., Lee D. J., Faries M. B. Melanoma vaccines: mixed past, promising future. Surg Clin North Am. 2014; 94:1017. doi: 10.1016/j.suc.2014.07.005
112. UpToDate Principles of cancer immunotherapy
113. Yarilin A. A. Immunology. Moscow. GEOTAR-Media, 2010. 752 p.
Иммунология / Ярилин А. А. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.
114. Fundamentals of clinical immunology and allergology: textbook. ed. L. S. Namazova-Baranova, L. V. Gankovskaya, N. G. Astafieva. Moscow. Pediatr, 2016.152 p.
Основы клинической иммунологии и аллергологии: уч.пособие/ под ред. Л. С. Намазовой-Барановой, Л. В. Ганковской, Н.Г Астафьевой.-М.: ПедиатрЪ, 2016.-152 с.
