Научная статья на тему 'ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОТЕРАПИИ ПРИ РАЗНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ'

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОТЕРАПИИ ПРИ РАЗНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

  • … еще 1
CC BY
592
105
Читать
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ИММУНОТЕРАПИЯ / КЛЕТОЧНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ / ЦИТОКИНЫ / ИНГИБИТОРЫ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК / ПРОГНОЗ / ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Гаптулбарова К. А., Цыганов М. М., Ибрагимова М. К., Певзнер А. М., Спирина Л. В.

Известно, что иммунная система играет одну из основных ролей в развитии онкологии. Это подтверждается и тем, что пациенты с врожденным или приобретенным иммунодефицитом имеют более высокие риски развития рака. На сегодняшний день выделяют несколько видов иммунотерапии, каждый из которых имеет свой механизм действия. В этом обзоре представлены данные клинических исследований основных вариантов лечения, в основе которых лежат механизмы иммунотерапии, такие как клеточная иммунотерапия, применение антител и цитокинов, комбинированная иммунотерапия (с использованием чекпойнт-ингибиторов). Приведенные сведения свидетельствуют о положительной тенденции этого способа лечения у больных с онкологическими заболеваниями.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Предварительный просмотр
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

EFFICIENCY IN DIFFERENT IMMUNOTHERAPY OF CANCER: LITERATURE REVIEW

It is known that the immune system plays one of the main roles in the development of oncology. This is confirmed by the fact that patients with congenital or acquired immunodeficiency have a higher risk of developing cancer. To date, there are several types of immunotherapy, each of which has its own mechanism of action. This review presents data from clinical studies of the main treatment options using immunotherapy mechanisms, such as cellular immunotherapy, the use of antibodies and cytokines, and combination immunotherapy (using checkpoint inhibitors). These data indicate a positive trend of this method of treatment in patients with cancer.

Текст научной работы на тему «ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОТЕРАПИИ ПРИ РАЗНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ»

DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-4-8-20

C«D]

о

^ Эффективность иммунотерапии при разных

| злокачественных новообразованиях:

| обзор литературы

ос

g К.А. Гаптулбарова1, 2, М.М. Цыганов1, М.К. Ибрагимова1, 2, А.М. Певзнер1, 2, Л.В. Спирина1, Н.В. Литвяков1

^ Научно-исследовательский институт онкологии ФГБНУ«Томский национальный исследовательский медицинский центр»

О Российской академии наук; Россия, 634009 Томск, Кооперативный пер., 5;

^ 2ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет»; Россия, 634050 Томск,

•■ч пр-т Ленина, 36

Й

Контакты: Матвей Михайлович Цыганов TsyganovMM@yandex.ru

Q

Известно, что иммунная система играет одну из основных ролей в развитии онкологии. Это подтверждается и тем, что пациенты с врожденным или приобретенным иммунодефицитом имеют более высокие риски развития рака. На сегодняшний день выделяют несколько видов иммунотерапии, каждый из которых имеет свой механизм действия. 1.« В этом обзоре представлены данные клинических исследований основных вариантов лечения, в основе которых

с» лежат механизмы иммунотерапии, такие как клеточная иммунотерапия, применение антител и цитокинов, комбини-

О рованная иммунотерапия (с использованием чекпойнт-ингибиторов). Приведенные сведения свидетельствуют

о положительной тенденции этого способа лечения у больных с онкологическими заболеваниями.

О

Ключевые слова: иммунотерапия, клеточная иммунотерапия, цитокины, ингибиторы контрольных точек, прогноз, О эффективность лечения

о. о;

Для цитирования: Гаптулбарова К.А., Цыганов М.М., Ибрагимова М.К. и др. Эффективность иммунотерапии при разных злокачественных новообразованиях: обзор литературы. Успехи молекулярной онкологии 2021;8(4):8-20. DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-4-8-20.

Ш

о

^

¡3

g K.A. Gaptulbarova1,2, M.M. Tsyganov1, M.K. Ibragimova12, A.M. Pevzner12, L.V. Spirina1, N.V. Litviakov1

Efficiency in different immunotherapy of cancer: literature review

Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences; 5 Kooperativny Ln., Tomsk 634009, Russia;

2 National Research Tomsk State University; 36prospect Lenina, Tomsk 634050, Russia

Contacts: Matvey MikhaiLovich Tsyganov TsyganovMM@yandex.ru

It is known that the immune system pLays one of the main roLes in the development of oncology. This is confirmed by the fact that patients with congenital or acquired immunodeficiency have a higher risk of developing cancer. To date, there are several types of immunotherapy, each of which has its own mechanism of action. This review presents data from clinical studies of the main treatment options using immunotherapy mechanisms, such as ceLLular immunotherapy, the use of antibodies and cytokines, and combination immunotherapy (using checkpoint inhibitors). These data indicate a positive trend of this method of treatment in patients with cancer.

Key words: immunotherapy, ceLLuLar immunotherapy, cytokines, checkpoint inhibitors, prognosis, treatment efficacy

For citation: GaptuLbarova K.A., Tsyganov M.M., Ibragimova M.K. et aL. Efficiency in different immunotherapy of cancer: Literature review. Uspekhi moLekuLyarnoy onkoLogii = Advances in MoLecuLar OncoLogy 2021;8(4):8-20. (In Russ.). DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-4-8-20.

ВВЕДЕНИЕ

Довольно давно известно, что иммунная система человека может играть большую роль в развитии

опухолей. Было установлено, что пациенты с врожденным или приобретенным иммунодефицитом имеют более высокие риски развития рака. Несмотря на это,

системный иммунодефицит как причина развития опухолей — довольно редкое явление. В среднем в мире регистрируется 1 случай данного заболевания на 100 тыс. человек [1].

Впервые случаи, когда опухолевые образования подвергались полной или частичной регрессии после инфекционных заболеваний, были описаны в конце XVII — начале XVIII в. в Египте, но попытки лечения рака непосредственно путем стимуляции иммунной системы начались только во 2-й половине XVIII в. Более 135 лет назад немецкие врачи W Busch и F. Fehleisen независимо друг от друга заметили регрессию опухолей после инфекционного заболевания рожи. После этого, в 1868 г., W Busch впервые намеренно инфицировал рожистым воспалением больного раком и зарегистрировал уменьшение размера новообразований [2]. В 1882 г. F. Fehleisen идентифицировал Streptococcus pyogenes как возбудителя рожи [3]. Следующие попытки стимуляции иммунной системы человека для лечения онкологических заболеваний в 1891 г. осуществил американский хирург WB. Coley [4]. Он также был убежден, что наличие тяжелой инфекции может вызывать регрессию опухоли. Проведенные им эксперименты показали, что привитые онкологическому больному инактивированные бактерии не вызывали инфекционное заболевание, но развивались все признаки воспаления, организм начинал бороться, и опухоль исчезала. Интересно, что в экспериментах in vitro бактериальные штаммы никак не воздействовали на опухолевые клетки. Исходя из этого был сделан важный вывод, что инфекция не воздействует на новообразование, а активирует иммунитет пациента, что проводит к регрессии опухолевого узла [5]. L.J. Old одним из первых применил на мышиной модели вакцину BCG (Bacillus Calmette-Guerin), которая является ослабленным штаммом Mycobacterium bovis [6]. Дальнейшее клиническое использование данной вакцины при лечении больных раком мочевого пузыря показало весьма обнадеживающие результаты [7].

На основании этого также стали предполагать, что вирусные инфекции могут оказывать иммуностимулирующее действие и, как следствие, влиять на лечение опухоли. В 1904 г. G. Dock описал клинический случай: у пациентки с острым лейкозом наблюдалась временная ремиссия после перенесенной инфекции гриппа [8]. Далее сообщалось о многих других случаях, когда спонтанные ремиссии и регрессии опухолей происходили в условиях естественно приобретенных вирусных инфекций [9, 10]. Таким образом, были найдены достаточно веские аргументы в пользу стимуляции иммунной системы онкологических больных с целью улучшения результатов лечения, вплоть до полной регрессии опухоли.

За последние несколько десятилетий был достигнут огромный прогресс в понимании того, как опухолевые клетки взаимодействует с иммунной системой [11]. Несомненным преимуществом иммунотерапии является ее универсальность, поскольку она работает даже в тех случаях, когда неэффективны другие виды лечения.

При этом иммунопрепараты могут усиливать основную терапию, существенно повышая шансы на объективный ответ на лечение. В отличие от химиотерапии, в ходе которой применяются препараты, воздействующие на многие клетки организма, иммунотерапия представляет собой некий аналог таргетной терапии, когда у препарата есть определенная мишень. В связи с этим реже возникают побочные эффекты. И, наконец, иммунотерапия позволяет стимулировать врожденный иммунитет организма, что обеспечивает долгосрочный эффект и помогает снизить риск развития рецидива.

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУНОТЕРАПИИ

На сегодняшний день условно выделяют несколько видов иммунотерапии, каждый из которых имеет определенный механизм действия. Иммунотерапия опухолей может быть разделена на активную, пассивную или гибридную (одновременно активную и пассивную). Активная иммунотерапия стимулирует иммунную систему пациента на атаку опухолевых клеток путем воздействия на опухолевые антигены, а пассивная усиливает существующие противоопухолевые реакции и предполагает использование моноклональных антител, лимфоцитов, цитокинов и т.д. [12]. В зависимости от способа воздействия иммунотерапию разделяют на клеточную, комбинированную, иммунотерапию антителами и цитокинами.

Клеточная иммунотерапия. Одним из типов клеточной иммунотерапии является иммунотерапия дендритными клетками (ДК), которые представляют собой антигенпрезентирующие клетки (АПК) [13, 14]. Такое лечение запускает противоопухолевые реакции посредством переноса опухолевых антигенов в лимфатические узлы, что активирует их, заставляя атаковать опухолевые клетки с помощью активированных Т-клеток [15]. Презентация антигенов в лимфатических узлах происходит благодаря главному комплексу гистосовместимости (major histocompatibility complex, ГКГ) через рецептор Т-клеток [16]. Однако антигенных комплексных взаимодействий посредством рецептора Т-клеток не хватает для активации этих клеток. Поэтому необходимы другие костимулирующие сигналы, такие как CD80, CD86 и CD28 [17]. После активации несколькими сигналами Т-клетки, особенно CD8+-Т-клетки, играющие основную роль в противоопухолевом иммунном ответе, активируются и начинают размножаться. В результате активированные эффекторные Т-клетки выходят из лимфатических узлов и, взаимодействуя с рецепторами Т-клеток, PD-1 (рецептор программируемой клеточной гибели 1, programmed cell death 1) и PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной гибели 1, programmed death-ligand 1), влияют на первичную опухоль [17].

Для того чтобы индуцировать ДК, можно провести вакцинацию аутологичными лизатами опухолей или короткими пептидами [18]. В некоторых случаях возможно применение дополнительных высокоиммуногенных

о

УЗ

о ^

о

о ^

о о;

о

Uj

о

>-ч §

Q

£

о ^

о

äe *

о

о *

о. §

äe

Uj

о g

О

УЗ

о ^

о

о ^

о о;

о

Uj

о

«•ч

S3 §

Q

£

О ^

О

SC *

о

о *

о. §

se

Uj

о

^

2 1=

веществ для усиления иммунного и противоопухолевого ответа [19]. Еще один способ активации заключается в выделении ДК из крови пациента и индукции их вне организма с последующим введением полученной «вакцины» в организм пациента.

Одним из активаторов ДК может быть лучевая терапия, после воздействия которой на первичный опухолевый узел умирающие опухолевые клетки начинают активно экспрессировать ассоциированные с повреждениями молекулярные паттерны (damage-associated molecular pattern, DAMP), кальретикулин, аденозин-трифосфат, белок HMGB1, ИНФ 1-го типа, нуклеиновые кислоты, аннексин A1 и т.д. [15]. В результате облученные клетки опухоли высвобождают большое количество опухолевых антигенов. Далее АПК, такие как ДК и фагоцитарные клетки, взаимодействуют с появившимися антигенами опухоли, а затем мигрируют в лимфатические узлы.

В последние годы в клиническую практику внедряются новые методы адаптивной клеточной терапии с использованием Т-клеток, которые наделяются специфической активностью посредством модификации химерными антигенными рецепторами (chimeric antigen receptor T cells, CAR-T cells) [20], в результате чего индуцируется иммунный ответ против опухолевых клеток. Данный вид клеточной иммунотерапии носит название CAR-T-терапии (CAR-T cell therapy). Химерные антигенные рецепторы наделяют T-клетки антигенспеци-фическим распознаванием, повышенной активацией и пролиферацией независимо от главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) [21]. Как и в случае клеточной иммунотерапии ДК, процесс получения модифицированных CAR-Т-клеток предполагает забор Т-кле-ток из крови пациента. Затем проводится процесс включения в Т-клетки гена, кодирующего специфические рецепторы антигена, и осуществляется продукция CAR на поверхности клеток. Заключительным этапом является культивирование и введение аутологичных CAR-Т-клеток обратно в организм больного.

Большинство исследований в данной области посвящены раку крови. Первыми одобренными модифицированными CAR-Т-клетками являются клетки, нацеленные на антиген CD19, присутствующий при остром лимфобластном лейкозе, диффузной В-крупноклеточной лимфоме и др. [22]. В настоящее время существуют CAR-Т-клетки, содержащие 2 костимулирующие молекулы, такие как CD28+ и CD134+ (0X40) или CD28+ и CD137+ (4—1BB), которые связаны с повышенной продукцией цитокинов и литической активностью по отношению к опухоли [21, 23]. Несмотря на успехи применения данной стратегии при гемобластозах, нацеливание CAR-T-клеток на солидные опухоли является более сложным процессом в связи с особенностями гистопатологической структуры, высокой внутриопухолевой гетерогенностью, дефицитом специфических антигенов, иммуносупрес-сивной средой солидных новообразований. Кроме того, целевые антигены гематологических злокачественных

новообразований, как правило, однотипны, а антигены, экспрессируемые на солидных опухолях, гетерогенны и различаются не только у опухолей разного гистологического варианта, но и у метастазов и первичного опухолевого узла [21]. Еще одним существенным недостатком CAR-T-терапии является то, что используются аутоло-гичные клетки и препараты CAR-Т-лимфоцитов могут применяться только у их донора — больного раком. Это резко увеличивает стоимость такой терапии.

Иммунотерапия антителами. Препараты, содержащие моноклональные антитела, довольно широко применяются в современной онкологии. Каждое антитело имеет конкретную мишень на опухолевой клетке [24]. При этом гибель этой клетки может быть обусловлена несколькими механизмами: прямым действием антитела (посредством блокады рецептора или агонистичес-кой активности, индукции апоптоза, доставки лекарственного средства или цитотоксического агента); иммуноопосредованным механизмом уничтожения опухолевых клеток (комплемент-зависимая цитоток-сичность (complement dependent cytotoxicity), антитело-зависимая клеточная цитотоксичность (antibody-dependent cellular cytotoxicity) и регуляция функции T-клеток; специфическое воздействие антител на сосудистую сеть опухоли и строму [25].

Прямое действие на опухолевые клетки проявляется в связывании антитела с рецептором, находящимся на поверхности опухолевой клетки. В результате этого его активация приводит к апоптозу. Также может происходить ингибирование рецептора, что приводит к блокированию димеризации, активации киназы, передаче сигналов и т.п. В конечном счете это вызывает гибель клеток.

Комплемент-зависимая цитотоксичность является механизмом лизиса клеток-мишеней посредством связывания антитела с клеткой и активации системы комплемента с формированием мембраноатакующего комплекса. При этом механизм действия антителозависимой клеточной цитотоксичности заключается в активизации антителом Т-клеток, опосредованной перекрестной презентации антигена ДК и подавлении рецепторов, инги-бирующих Т-клетки, например CTLA-4 (Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4) и PD-1 [25]. Кроме того, возможно действие моноклональных антител через NK-клетки (natural killer cells). В этом случае антитела образуются в области антигенсвязывающего фрагмента (antigen-binding fragment, Fab) и области Fc (fragment crystallizable region, Fc region), которые распознаются клетками иммунной системы через поверхностные рецепторы Fc. NK-клетки встречают покрытые антителами клетки, Fc-области последних взаимодействуют с их Fc-рецепторами, высвобождая перфорин и гранзим B, чтобы уничтожить опухолевую клетку [26, 27].

Иммунотерапия цитокинами. Цитокины могут продуцировать практически все клетки организма, но наиболее широкий их спектр вырабатывают иммуноком-петентные клетки [28]. Цитокины имеют большой функциональный интерфейс и контролируют все

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

основные клеточные процессы: пролиферацию, диф-ференцировку, эффекторные функции и выживание лейкоцитов. Это своего рода язык межклеточного общения [29—31]. В последние годы ряд цитокинов, включая интерлейкин 2 (ИЛ-2), ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-21, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимули-рующий фактор (colony stimulating factor 2) и интерферон а (ИНФа), показали высокую противоопухолевую эффективность [31, 32]. Интерферон продемонстрировал высокую результативность у больных волосатоклеточ-ным лейкозом, саркомой Капоши, ассоциированной с синдромом приобретенного иммунного дефицита, фолликулярной лимфомой, хроническим миелоидным лейкозом и злокачественной меланомой. Ранее для лечения рака почки активно использовали ИНФ [33]. Интерлейкин 2 применяют при лечении злокачественной меланомы и почечно-клеточного рака [34].

Стимуляция иммунной системы ИНФ 1-го типа (ИНФа и ИНФр) осуществляется через рецепторы IFNAR1 и IFNAR2 [35], которые передают сигналы через связанные с ними тирозинкиназные проводящие пути Tyk2 и JAK1 с последующим инициированием множественных каскадов фосфорилирования STAT1 и STAT2 (транскрипционных факторов) [36, 37]. Возбуждение молекул ГКГ в опухолевых клетках обеспечивает созревание ДК [38]. Происходит активация цитотоксических Т-лимфоцитов, NK-клеток и макрофагов [39]. Кроме того, IFN 1-го типа оказывают дополнительное цитостатическое и апоптотическое действие на опухолевые клетки, а также антиангио-генное действие на новообразование сосудов опухоли [28]. В частности, было показано, что применение IFNa-2b в дополнение к тремелимумабу (монокло-нальное антитело против CTLA-4) увеличивает частоту объективного ответа у больных меланомой IV стадии). Частота полных и частичных регрессий составляет 24 % (9 из 37 пациентов) [40]. Аналогичный результат был продемонстрирован для пациентов с колоректаль-ным раком: применение ИНФа в комбинации с им-муногенной вакциной p53-SLP показало наличие хорошего ответа на проводимое лечение [41].

Система ИЛ-2 действует также через тирозинкиназные проводящие пути JAK1 и JAK3 и активаторы транскрипции (STAT) [42]. Интерлейкин выступает фактором роста Т-клеток во время инициации иммунного ответа и играет решающую роль в прекращении клеточных ответов для поддержания собственной толерантности [43, 44].

Комбинированная иммунотерапия: ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (чекпойнт-ингибиторы). Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, также известные как чекпойнт-ингибиторы (checkpoint inhibitors), — группа современных иммуноонко-логических препаратов, механизм действия которых направлен на блокирование ключевых точек иммунитета, в частности, на антиген цитотоксического CTLA-4 и PD-1, а также его лиганды (PD-L1 и PD-L2) [45, 46].

Было установлено, что комбинация различных имму-нотерапевтических средств, таких как ингибиторы PD-1 и CTLA-4, может усиливать противоопухолевый ответ [47]. Разработка ингибиторов контрольных точек иммунного ответа была впервые рассмотрена J.P. Allison и соавт. [48]. Они описали критическую функцию CTLA-4 как негативного регулятора активации Т-кле-ток [49].

Рецептор CTLA-4 (CD152) представляет собой мембранный белок, имеющий сходную структуру с CD28 (костимуляторным рецептором на поверхности Т-кле-ток), и служит ключевым элементом в процессе активации эффекторных Т-лимфоцитов. CTLA-4 подавляет дальнейшую активацию цитотоксических Т-клеток, конкурируя со стимулирующим лигандом CD28 за ли-гирование с CD80 и CD86 на АПК, предотвращая 2-й сигнал, необходимый для активации Т-клеток [48]. Помимо подавления доставки 2-го сигнала с помощью АПК в последние годы были открыты дополнительные механизмы CTLA-4. Т-регуляторные клетки конститутивно экспрессируют CTLA-4 и могут напрямую удалять стимулирующие лиганды CD80 и CD86 с поверхности активированных АПК посредством трансэндоцитоза. Было также показано, что CTLA-4 способствует подвижности Т-клеток, препятствуя образованию микрокластеров. Это приводит к сокращению времени пребывания АПК^-клеток и может индуцировать опосредованную индоламин-2,3-диоксигеназой (indoleamine-2,3-dioxygenase, IDO) иммуносупрессию [49, 50]. Кроме того, CTLA-4 ведет к подавлению нижестоящих путей PI3K (фосфоинозитид-3-киназа)/Akt (а серин/треониновая протеинкиназа), циклина D3, CDK4/CDK6 и NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), изменяя дифференцировку Т-клеток [49, 51, 52]. Антагонистические антитела к CTLA-4, включая ипилимумаб, заставляют CD80 и CD86 предпочтительно связываться с CD28, глобально повышая активацию Т-клеток.

Моноклональные антитела к PD-1/PD-L1 также используются в современной иммунотерапии солидных опухолей. Рецептор PD-1 (CD279) — мембранный белок, представляющий собой один из коингибирующих рецепторов и экспрессирующийся на поверхности антиген-стимулированных Т-клеток [53]. Впервые их обнаружили Y Ishida и T. Honjo и соавт. из Киотского университета в начале 1990-х годов [54]. Доклинические данные, которые были получены в последующие годы, установили центральную роль PD-1/PD-L1 в подавлении опосредованных Т-клетками иммунных ответов. Аналогично CTLA-4 экспрессия гена PD-1 увеличивается в активированных Т-клетках. Однако в отличие от CTLA-4 действие PD-1 направлено на опухолевое микроокружение и способствует снижению Т-клеточного эффекторного ответа [55]. В дополнение к своему взаимодействию с PD-1 PD-L1 также имеет сродство и к CD80, который, в свою очередь, участвует в активации Т-лимфоцитов за счет взаимодействия с CD28 [54, 56]. PD-L2 также

о

УЗ

о ^

о

о ^

о о;

о

Uj

о

>-ч §

Q

£

о ^

о

se *

о

о *

о. §

se

Uj

о g

О

УЗ

о ^

о

о ^

о о;

о

ш ^

о

«•ч

й §

са

£

о ^

о *

о

о *

о. §

о

¡5 1=

связывает PD-1 и экспрессируется исключительно на АПК, тогда как PD-L1 может экспрессироваться опухолевыми, эпителиальными клетками, ДК, макрофагами и фибробластами, а также истощенными Т-клетками. Когда PD-1 лигируется с PD-L1 или РБ-L2, нижестоящая передача сигналов и активация TCR (Т-клеточного рецептора) подавляются. Экспрессия повышается в условиях присутствия ИНФу, вероятно, происходящего из инфильтрирующих опухоль эффекторных Т-клеток.

В настоящее время основными современными препаратами с механизмом ингибирования контрольных точек иммунного ответа являются анти-PD-1 -препараты (ниволумаб [57] и пембролизумаб [58—60]), анти-РБ-L1-препараты (атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб [61, 62]) и анти-СТЬЛ-4-препараты (ипилимумаб и треме-лимумаб [63]).

Широко исследуемым иммунопрепаратом является атезолизумаб (тецентрик), который представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, блокирующее путь запрограммированной клеточной гибели, ингибирующее связывание с РБ-1 и при этом

восстанавливающее опухолеспецифический Т-клеточ-ный иммунитет [64]. Из 112 пациенток, включенных в исследование, 19 получали атезолизумаб в качестве терапии 1-й линии (1-я группа), а 93 пациенткам его назначили после по меньшей мере 2 линий предшествующей химиотерапии (2-я группа). В результате было показано, что 1- и 2-летняя общая выживаемость больных 1-й группы составила соответственно 63 и 47 %, а 2-й группы — 37 и 18 % соответственно. Важно отметить, что у пациенток с объективным ответом на лечение медиана выживаемости без прогрессирования составила 21,1 мес [64]. Другое исследование показало лучшие результаты лечения у больных, получавших комбинированное лечение ниволумабом и ипилимумабом, по сравнению с больными, которым проводили монотерапию ипилимумабом. Тем не менее медиана выживаемости без прогрессирования в 1-й группе составила всего 4,4 мес [65].

Важно отметить, что у некоторых пациентов наблюдается резистентность к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. В этом случае частоту ответа на лечение можно повысить с помощью комбинированного применения чекпойнт-ингибиторов и противоопухолевой терапии (например, стимулировать инфильтрацию Т-клеток в опухоли). Кроме того, показано, что такие методы лечения, как лучевая терапия, иммуногенная химиотерапия, использование препаратов, направленных на сосудистую сеть, и другие могут улучшить эффективность имму-нопрепаратов [66].

Клинические исследования иммунотерапии злокачественных новообразований. В обзоре были рассмотрены исследования, описывающие применение иммунотерапии при лечении различных злокачественных новообразований.

В таблице обобщены данные 26 исследований влияния иммунотерапии на результаты лечения и исход злокачественных новообразований различных локализаций за период с 1995 по 2019 г., полученные за последние 25 лет (см. таблицу). Полученные данные сильно варьируют.

Независимо от локализации опухоли и применяемой иммунотерапии частота пациентов с полной регрессией опухоли составила 7,4 %, с частичной регрессией — 21,4 %. Всего исследованы 4385 пациентов. В 7 работах были оценены показатели выживаемости без прогрессирования у больных с наличием объективного ответа. Медиана выживаемости без прогрессирования данных пациентов составила 14,5 мес, а всех обследованных пациентов во всех работах составила всего 10,4 мес. В 9 исследованиях была изучена эффективность иммунотерапии у больных с метастатической меланомой. В основном при лечении применялись цитокины, в 3 случаях — ингибиторы контрольных точек. Частота объективного ответа у таких пациентов составила 10,8 %. Выживаемость без прогрессирования изменялась в пределах 3—77,3 мес (медиана 22,9 мес). Полная и частичная регрессия у больных с метастатическим почечно-клеточным раком наблюдалась в 13,7 % случаев (медиана выживаемости — 20,5 мес).

Важно отметить, что иммунотерапия не обладает выраженной цитотоксической активностью по отношению к нормальным клеткам органов и тканей (печени, легких, почек, мышечной ткани и др.), что, в свою очередь, снижает уровень риска развития побочных эффектов от проводимого лечения [92]. Тем не менее в некоторых случаях обратной стороной такой эффективной терапии является риск возникновения опасных для жизни нежелательных явлений, в первую очередь гиперцитокинемии опухоли (цитокинового шторма) [93, 94].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Иммунотерапия различных видов рака в настоящее время становится самостоятельным видом терапии. В отличие от стандартных тактик лечения применение иммунотерапии и ее комбинации с другими (иммунными или стандартными) методами является ведущим направлением и лучшим вариантом и позволяет увеличить эффективность терапии онкологических больных. Нет ничего более мощного и целевого, чем антигенспе-цифический иммунитет.

Использование различных механизмов, связанных с модификацией иммунного ответа, имеет отражение в существующих подходах к лекарственной терапии, долгое время существовавших изолированно и принятых в качестве дополнительных противоопухолевых средств для отдельных видов опухолей. В настоящее время, данные подходы становятся самостоятельным направлением лечения новообразований различных локализаций, а иммунопрепараты — препаратами выбора. Продолжительное время (до распространения

Клинические исследования эффективности иммунотерапии

Clinical trials assessing the efficacy of immunotherapy

Источник Год издания Локализация опухоли Препарат (вакцина) Объективный ответ на лечение Общее число пациентов, абс. Медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов с ПР и ЧР на лечение / у всех пациентов, мес

Total number of patients, abs. Median progression-free survival in patients with CR and PR to treatment / in all patients, months

ИР, абс. (%) CR, abs. (%) 4P, абс. (%) PR, abs. (%)

[67] 1995 Метастатический почечно-клеточный рак Metastatic renal cell carcinoma Интерлейкин 2 Interleukin 2 32 (14,0) - 225 19,0/—

[68] 1998 Метастатическая меланома Metastatic melanoma Интерлейкин 2 Interleukin 2 12(6,6) 15 (8,2) 182 10,6/77,3

Рак почки Kidney cancer Интерлейкин 2 Interleukin 2 21(9,3) 22(9,7) 227 14,3/70,8

[69] 1998 Метастатическая глиобластома Metastatic glioblastoma Лимфокин-активированные клетки + рекомбинантный интерлейкин 2 Lymphokine-activated cells + recombinant interleukin 2 - - 13 -/9,3

[70] 1999 Метастатическая меланома Metastatic melanoma Интерлейкин 2 Interleukin 2 17(6,0) 26(10,0) 270 -/30,0

[71] 2000 Метастатический рак пищевода Metastatic esophageal cancer Мононуклеарные клетки периферической крови Peripheral blood mononuclear cells 1 (9,0)/ 3 (27,2) 11 14,5/-

[72] 2001 Метастатический рак мочевого пузыря Metastatic bladder cancer Аутологичные дендритные клетки пациентов, активированные антигеном MAGE-A3 MAGE-A3-activated autologous dendritic cells 1 (3,6) 2(7,1) 28 2,0/6,5

[73] 2003 Метастатический колоректальный рак Metastatic colorectal cancer Фторурацил/лейковорин + низкая доза бевацизумаба Fluorouracil/leucovorin + low dose of bevacizumab 14 (40) - 35 -/9,0

Фторурацил/лейковорин + высокая доза бевацизумаба Fluorouracil/leucovorin + high dose of bevacizumab 8(24) - 33 -/7,2

Продолжение таблицы Continuation of table

Источник

Reference I

[74]

[75]

[76]

[77]

2004

2007

2007

2007

[78]

2009

[79]

[80]

2012

2016

Метастатический колоректальный рак Metastatic colorectal cancer

Метастатическая меланома Metastatic melanoma

Метастатический колоректальный рак Metastatic colorectal cancer

Метастатический рак желудка Metastatic gastric cancer

Метастатический рак желудка Metastatic gastric cancer

Метастатическая меланома Metastatic melanoma

Немелкоклеточный рак легкого IIIB—IV Stage IIIB-IV non-small-cell lung cancer

Препарат (i

Drug/vaccine

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Болюсный 5-фторурацил и лейковорин + бевацизумаб Pole 5-fluorouracil and leucovorin + bevacizumab

Интерлейкин 21 Interleukin 21

Оксалиплатин, фторурацил и лейковорин + бевацизумаб Oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin + bevacizumab

Монотерапия бевацизумабом Bevacizumab monotherapy

Лапатиниб Lapatinib

Панитумумаб + оксалиплатин/ бевацизумаб Panitumumab + oxaliplatin/ bevacizumab

Оксалиплатин/бевацизумаб Oxaliplatin/bevacizumab

Панитумумаб + иринотекан/ бевацизумаб Panitumumab + irinotecan/ bevacizumab

Иринотекан/бевацизумаб Irinotecan/bevacizumab

Интерлейкин 21 Interleukin 21

Ниволумаб Nivolumab

Объе]

m ответ на лечение

Objective response to treatmen

15(3,7)

5(1,7) 2(0,7)/

2(0,5)

4(8,0)/

165 (41,0)

1 (3,4)

60 (21,0)

19(7,9) 5(10,9)

190 (46,0)

194 (47,0)

49 (43,0)

46 (40,0) 9(22,5)

8(15,0)

Общее число пациентов, абс.

Медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов с ИР и ЧР на лечение / у всех пациентов, мес

Total number Median progression-free survival of patients, in patients with C-R and PR to abs. treatment / in all patients,

months

402

29

286

243 46

413

410

115

115 40

52

-/10,6

-/3,0

-/7,3

-/2,7 -/2,0

-/10,0

-/11,4

-/10,1

-/11,7 -/5,3

-/3,6

Продолжение таблицы Continuation of table

Источник

Reference I

[81] [82]

[83]

2016 2017

2017

[84]

2017

[85]

2017

Метастатическая меланома Metastatic melanoma

Метастатическая меланома Metastatic melanoma

Метастатический трижды негативный рак молочной

железы Metastatic triple-negative breast cancer

Метастатический почечно-клеточный рак Metastatic renal cell carcinoma

Рак кишечника Colon cancer

Рак желудка Gastric cancer

Рак поджелудочной железы Pancreatic cancer

Рак пищевода Esophageal cancer

Препарат (вакцина)

Drug/vaccine

Ипилимумаб Ipilimumab

Интерлейкин 2 Interleukin 2

Ниволумаб Nivolumab

Ниволумаб + ипилимумаб (в дозе 3 мг/кг и 1 мг/кг) Nivolumab + ipilimumab (3 mg/kg and 1 mg/kg, respectively)

Ниволумаб+ипилимумаб (в дозе 1 мг/кг и 3 мг/кг) Nivolumab + ipilimumab (1 mg/kg and 3 mg/kg, respectively)

Адоптивная клеточная иммунотерапия активированными

лимфоцитами Adoptive cellular immunotherapy with activated lymphocytes

19(8,0)

13(26)

5(10,6)

24(10,0)

13 (26)

14 (29,7)

19 (40,4)

1 (4,8)

Общее число пациентов, абс.

475 237

50

47

47

13 2 4

2

Медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов с ПР и ЧР на лечение / у всех пациентов, мес

Total number Median progression-free survival of patients, in patients with CR and PR to abs. treatment / in all patients,

months

-/48,3 88,9/-

-/9,0

-/7,7

-/9,4

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

-/-

-/-

-P

-/-

Метастатический 2QJ7 почечно-клеточный рак

Metastatic renal cell carcinoma чно-клеточный рак

Ниволумаб Nivolumab

31 (20,0)

153

-/28,1

Окончание таблицы End of labte

Источник

Год издания

[87]

[88]

2017

2018

[89]

2019

[90]

2019

[91]

[зация опу

Локализация опухоли

Tumor location

2019

Метастатическая меланома Metastatic melanoma

Метастатический трижды негативный рак молочной

железы Metastatic triple-negative breast cancer

Метастатическая меланома Metastatic melanoma

Почечно-клеточный рак Renal cell carcinoma

Метастатический почечно-

клеточный рак Metastatic renal cell carcinoma чно-клеточный рак

Метастатическая меланома Metastatic melanoma

Метастатический почечно-

клеточный рак Metastatic renal cell carcinoma

Препарат (вакцина)

Drug/vaccine

Объективный ответ на лечение

Objective response to treatme

Ниволумаб Nivolumab

Ипилимумаб Nivolumab

Пембролизумаб Pembrolizumab

Интерлейкин 2 Interleutín 2

Облученная вакцина против аутологичных опухолевых клеток + CpG-B и ГМ-КСФ +

CpG-B и ИНФа Vaccination with irradiated autologous tumor cells + CpG-B and GM-CSF + CpG-B and IFN-a

Ниволумаб Nivolumab

Ниволумаб Nivolumab

3(3,6)

4(10,0) 2(11,8)

2(13,3)

2(1,9) 1 (2,9)

16(19)

5(12,5) 2(11,8)

1(6,7)

32 (29,9) 9(26,5)

22(17,1)

Общее число пациентов, абс.

Total number of patients, abs.

452

453

84

40

17

15

107

34

Медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов с ПР и ЧР на лечение / у всех пациентов, мес

Median progression-free survival in patients with C-R and PR to treatment / in all patients, months

-/12,0 -/12,0

-/2Д

12,0-48,0/12,0-24,0 24,0/24,0

6,8/144,0

-/22,9 -/12,9

-/19,1

чно-клеточныи рак

Немелкоклеточный рак тт _

легкого Ниволумаб _

„ „, . Nivolumab

Non-small-cell lung carcinoma

Примечание. ПР — полная регрессия; ЧР — частичная регрессия; CpG-B — олигодезоксинуклеотид CpG класса В; ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониести-мулирующий фактор; ИНФа — интерферон а.

Note. Complete regression; PR —partial regression; CpG-B — class В of CpG oligodeoxymicleotide; GM-CSF — granulocyte-macrophage colony stimulating factor; INF a — interferon a.

таргетной терапии) иммунотерапия цитокинами была перспективным методом лечения диссеминированного рака почки. Клеточная иммунотерапия широко применяется при гематологических онкологических заболеваниях. Иммунотерапия антителами, трансформированная в дальнейшем в терапию чекпойнт-ин-гибиторами, в настоящее время занимает отдельную нишу. Можно предположить, что с учетом универсальности действия данных препаратов они могут быть использованы для лечения опухолей различного происхождения.

Однако применение современных подходов иммунотерапии без определения молекулярных маркеров, предсказывающих их эффективность, не позволяет существенно повысить показатели общей,

безметастатической и безрецидивной выживаемости. Представленные разнородные данные ряда исследований служат тому доказательством: общее число объективных ответов на лечение не превышает 40 %. В настоящее время ведется поиск предиктивных маркеров иммунотерапии, их связи с видом лечения, а также методов исследования и алгоритмов оценки уровня эффективности терапии.

Для решения данной проблемы необходимы широкомасштабные молекулярно-генетические и им-муногистохимические исследования. Такие междисциплинарные исследования позволят не только расширить фундаментальные представления об иммунной системе, но и сформировать подходы к персонализированному назначению иммунотерапии.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Oiseth S.J., Aziz M.S. Cancer immunotherapy: a brief review

of the history, possibilities, and challenges ahead. J Cancer Metastasis Treat 2017;3(10):250-61. DOI: 10.20517/23944722.2017.41.

2. Busch W Aus der Sitzung der medicinischen Section vom 13 November 1867. Berl Klin Wochenschr 1868;5:137.

3. Fehleisen F. Ueber die Züchtung der Erysipelkokken auf künstlichem Nährboden und ihre Übertragbarkeit auf den Menschen. Dtsch Med Wochenschr. 1882;8(31):553-4.

4. Coley WB. II. Contribution to the knowledge of sarcoma. Annals of surgery 1891;14(3):199.

5. Пронько Д. Прицел на раковые мишени. Наука и инновации 2017;3(169):29-31. [Pron'ko D. Aiming at cancer targets. Science and innovation = Nauka i innovacii 2017;3(169):29-31. (In Russ.)].

6. Old L.J., Clarke D.A.,Benacerraf B. Effect of Bacillus Calmette-Guerin infection

on transplanted tumours in the mouse. Nature 1959;184(4682):291-2. DOI: 10.1038/184291a0.

7. Morales A., Eidinger D., Bruce A. Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. J Urol 1976;116(2):180-2. DOI: 10.1016/S0022-5347(17)58737-6.

8. Dock G. The influence of complicating diseases upon leukaemia. The American J Med Sci (1827-1924) 1904;127(4):563.

9. Kelly E., Russell S.J. History of oncolytic viruses: genesis to genetic engineering. Mol Ther 2007;15(4):651-9.

DOI: 10.1038/sj.mt.6300108.

10. Ring C.J. Cytolytic viruses as potential anticancer agents. J Gen Virol 2002;83(3):491-502. DOI: https://doi.org/10.1099/0022-1317-83-3-491.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

11. Yang Y. Cancer immunotherapy: harnessing the immune system to battle cancer. J Clin Invest 2015;125(9):3335-7. DOI: 10.1172/ JCI83871.

12. Komeev K.V., Atretkhany K.-S.N., Drutskaya M.S. et al. TLR-signaling and proinflammatory cytokines as drivers of tumorigenesis. Cytokine 2017;89(1):127-35. DOI: 10.1016/j. cyto.2016.01.021.

13. Kranz L.M., Diken M., Haas H., et al. Systemic RNA delivery to dendritic cells exploits antiviral defence for cancer immunotherapy. Nature 2016;534(7607):396-401. DOI: 10.1038/ nature18300.

14. Riddell S.R. Progress in cancer vaccines by enhanced self-presentation. Procof Natl Acad Sci USA 2001;98(16):8933-5. DOI: 10.1073/pnas.171326398.

15. Kroemer G., Galluzzi L., Kepp O., Zitvogel L. Immunogenic cell death in cancer therapy. Annu Rev Immunol 2013;31(1):51-72. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032712-100008.

16. Apetoh L., Ghiringhelli F., Tesniere A. et al. The interaction between HMGB1

and TLR4 dictates the outcome

of anticancer chemotherapy

and radiotherapy. Immunol

Rev2007;220(1):47-59.

DOI: 10.1111/j.1600-065X.2007.00573.x.

17. Tabi Z., Spary L.K., Coleman S. et al. Resistance of CD45RA- T cells

to apoptosis and functional impairment, and activation of tumor-antigen specific T Cells during radiation therapy of prostate cancer. J Immunol 2010;185(2):1330-9. DOI: 10.4049/jimmunol.1000488.

18. Hirayama M., Nishimura Y. The present status and future prospects of peptide-based cancer vaccines. International immunology 2016;28(7):319-28. DOI: 10.1093/intimm/ dxw027.

19. Dastmalchi F., Karachi A., Mitchell D., Rahman M. Dendritic Cell therapy eLS 2018;1(1):1-27.

DOI: 10.1002/9780470015902.a0024243.

20. Jensen T.I., Axelgaard E., Bak R.O. Therapeutic gene editing in haematological disorders with CRISPR/Cas9. British J

Haematol 2019;185(5):821-35. DOI: 10.1111/bjh.15851.

21. Киселевский М.В., Чикилева И.О., Ситдикова С.М. и др. Перспективы применения генетически модифицированных лимфоцитов с химерным Т-кле-точным рецептором (CAR-T-клеток) для терапии солидных опухолей. Иммунология 2019;40(4):48-55. [Kiselevskij M.V., Chikileva I.O., Sitdikova S.M. et al. Prospects for the use of genetically modified lymphocytes

with a chimeric T-cell receptor (CART cells) for the therapy of solid tumors. Immunologija = Immunology 2019;40(4):48-55. (In Russ.)]. DOI: 10.24411/0206-4952-2019-14006.

22. Schultz L., Mackall C. Driving CAR T cell translation forward. Sci Transl Med 2019;11(481):eaaw2127. DOI: 10.1126/ scitranslmed.aaw2127.

23. Maus M.V., Haas A.R., Beatty G.L. et al. T cells expressing chimeric antigen receptors can cause anaphylaxis in humans. Cancer Immunol Res 2013;1(1):26-31. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0006.

24. Ryman J.T., Meibohm B. Pharmacokinetics of monoclonal antibodies. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2017;6(9):576-88. DOI: 10.1002/ psp4.12224.

25. Scott A.M., Wolchok J.D., Old L.J. Antibody therapy of cancer. Nat Rev Cancer 2012;12(4):278-87. DOI: 10.1038/ nrc3236.

26. Weiner L.M., Surana R., Wang S. Monoclonal antibodies: versatile platforms for cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol 2010;10(5):317-27.

DOI: 10.1038/nri2744.

27. Seidel U.J.E., Schlegel P., Lang P. Natural killer cell mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity in tumor immunotherapy with therapeutic antibodies. Frontiers in immunology 2013;4(76):1-8. DOI: 10.3389/ fimmu.2013.00076.

О

4t

УЗ

Ci ^

Ci

о ^

о о;

о

Uj

о

>-ч

Ö §

Q

S

£ Ci

«s; о ie ï о

'S

Ci *

o. §

ic

Uj

о §

О

УЗ

о ^

о

о ^

о о;

о

LU ^

О

«•ч

S3 §

Q

S

£

О ^

О

ic о

о *

о. §

ie

LU

«s;

о

^

s

is 1=

28. Lee S., Margolin K., Cytokines in cancer immunotherapy. Cancers 2011;3(4):3856— 93. DOI: 10.3390/cancers3043856.

29. Goldstein D., Laszlo J. The role

of interferon in cancer therapy: a current perspective. CA Cancer J Clin 1988;38(5):258-77. DOI: 10.3322/ canjclin.38.5.258.

30. Nicholas C., Lesinski G.B. Immunomodulatory cytokines

as therapeutic agents for melanoma. Immunotherapy 2011;3(5):673-90. DOI: 10.2217/imt.11.45.

31. Ardolino M., Hsu J., Raulet D.H. Cytokine treatment in cancer immunotherapy. Oncotarget 2015;6(23):19346-7.

DOI: 10.18632/oncotarget.5095.

32. Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer 2004;4(1):11-22. DOI: 10.1038/ nrc1252.

33. Dunn G.P., Koebel C.M., Schreiber R.D. Interferons, immunity and cancer immunoediting. Nat Rev Immunol 2006;6(11):836-48. DOI: 10.1038/nri1961.

34. Coventry B.J., Ashdown M.L. The 20th anniversary of interleukin-2 therapy: bimodal role explaining longstanding random induction of complete clinical responses. Cancer Manag Res 2012;4(1):215-21. DOI: 10.2147/CMAR. S33979.

35. Constantinescu S.N., Croze E., Wang C.

et al. Role of interferon alpha/beta receptor chain 1 in the structure and transmembrane signaling of the interferon alpha/beta receptor complex. Proceedings of the Nat Acad Sci 1994;91(20):9602-6. DOI: 10.1073/pnas.91.20.9602.

36. Katze M., He Y., Gale M. Viruses and interferon: a fight for supremacy. Nat Rev Immunol 2002;2(1):675-87. DOI: 10.1038/nri888.

37. Müller L., Aigner P., Stoiber D. Type I interferons and natural killer cell regulation in cancer. Front Immunol 2017;8(304):1- 11. DOI: 10.3389/ fimmu.2017.00304. eCollection 2017.

38. Trepiakas R., Pedersen A.E., Met Ö., Svane I.M. Addition of interferon-alpha to a standard maturation cocktail induces CD38 up-regulation and increases dendritic cell function. Vaccine 2009;27(16):2213-9. DOI: 10.1016/j.vaccine.2009.02.015.

39. Siegal F.P., Kadowaki N., Shodell M. et al. The nature of the principal type 1 interferon-producing cells in human blood. Science 1999;284(5421):1835-7.

DOI: 10.1126/science.284.5421.1835.

40. Tarhini A.A., Cherian J., Moschos S.J. et al. Safety and efficacy of combination immunotherapy with interferon alfa-2b and tremelimumab in patients with stage IV melanoma. J Clin Oncol 2012;30(3):322-8. DOI: 10.1200/JCO.2011.37.5394.

41. Zeestraten E.C., Speetjens F.M., Welters M.J. et al. Addition of interferon a to the p53 SLP vaccine results in increased

production of interferon y in vaccinated colorectal cancer patients: a phase I/II clinical trial. Int J Cancer 2013;132(7):1581-91. DOI: 10.1002/ ijc.27819.

42. Wang X., Rickert M., Garcia K.C. Structure of the quaternary complex of Interleukin-2 with Its a, p, and y receptors. Science 2005;310(5751):1159-63. DOI: 10.1126/science.1117893.

43. Boyman O., Sprent J. The role

of interleukin-2 during homeostasis and activation of the immune system. Nat Rev Immunol 2012;12(3):180-90. DOI: 10.1038/nri3156.

44. Waldmann TA. Cytokines in cancer immunotherapy. Cold Spring Harb Perspect Biol 2018;10(12):a028472. DOI: 10.1101/ cshperspect.a028472.

45. Lazer D., Pentland A.S., Adamic L. et al. Life in the network: the coming age

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

of computational social science. Science 2009;323(5915):721-3. DOI: 10.1126/ science.1167742.

46. Chen D.S., Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39(1):1-10.

DOI: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.

47. Ott P.A., Hodi F.S., Kaufman H.L. et al. Combination immunotherapy: a road map. J Immunother Cancer 2017;5(1):1—15. DOI: 10.1186/s40425-017-0218-5.

48. Krummel M.F., Allison J.P. CD28 and CTLA-4 have opposing effects

on the response of T cells to stimulation. J Exp Med 1995;182(2):459-65. DOI: 10.1084/jem.182.2.459.

49. Wilky B.A., Immune checkpoint inhibitors: the linchpins of modern immunotherapy. Immunol Rev 2019;290(1):6-23.

DOI: 10.1111/imr.12766.

50. Schneider H., Smith X., Liu H. et al. CTLA-4 disrupts ZAP70 microcluster formation with reduced T cell/APC dwell times and calcium mobilization. Eur J Immunol 2008;38(1):40-7. DOI: 10.1002/ eji.200737423.

51. Kubsch S., Graulich E., Knop J., Steinbrink K. Suppressor activity of anergic T cells induced by IL-10-treated human dendritic cells: association with IL-2-

and CTLA-4-dependent G1 arrest of the cell cycle regulated by p27Kip1. Eur J Immunol 2003;33(7):198897. DOI: 10.1002/eji.200323600.

52. Olsson C., Riebeck K., Dohlsten M., Michaelsson E. CTLA-4 ligation suppresses CD28-induced NF-kB and AP-1 activity in mouse T cell blasts. J Biol Chem 1999;274(20):14400-5. DOI: 10.1074/ jbc.274.20.14400.

53. Ishida Y., Agata Y., Shibahara K., Honjo T., Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J 1992;11(11):3887-95. DOI: 10.1002/j.1460-2075.1992. tb05481.x.

54. Okazaki T., Honjo T. PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application. Int Immunol 2007;19(7):813-24. DOI: 10.1093/intimm/dxm057.

55. Riella L.V., Paterson A.M., Sharpe A.H., Chandraker A. Role of the PD-1 Pathway in the Immune Response. Am J Transplant 2012;12(10):2575-87.

DOI: 10.1111/j.1600-6143.2012.04224.x.

56. Park J.J., Omiya R., Matsumura Y. et al. B7-H1/CD80 interaction is required for the induction and maintenance

of peripheral T-cell tolerance. Blood 2010;116(8):1291-8. DOI: 10.1182/ blood-2010-01-265975.

57. Topalian S.L., Hodi F.S., Brahmer J.R.

et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. New Engl J Med 2012;366(26):2443-54. DOI: 10.1056/NEJMoa1200690.

58. Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A. et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, singlearm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18(3):312-22. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7.

59. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med2018;378(14):1277-90. DOI: 10.1056/ NEJMoa1712126.

60. Patnaik A., Kang S.P., Rasco D. et al. Phase I study of pembrolizumab (MK-3475; anti-PD-1 monoclonal antibody)

in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2015;21(19):4286-93. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2607.

61. Motzer R.J., Penkov K., Haanen J. et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380(12):1103-15.

DOI: 10.1056/NEJMoa1816047.

62. Brahmer J.R., Tykodi S.S., Chow L.Q. et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012;366(26):2455-65. DOI: 10.1056/ NEJMoa1200694.

63. Powles T., O'Donnell P.H., Massard C. et al. Efficacy and safety of durvalumab

in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: updated results from a phase 1/2 open-label study. JAMA Oncol 2017;3(9):1-10. DOI: 10.1001/ jamaoncol.2017.2411.

64. Schmid P., Cruz C., Braiteh F.S. et al. Atezolizumab in metastatic TNBC (mTNBC): long-term clinical outcomes and biomarker analyses. AACR 2017;77(13):1. DOI: 10.1158/1538-7445. AM2017-2986.

65. Postow M.A., Chesney J., Pavlick A.C. et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;372(21):2006-17.

DOI: 10.1056/NEJMoa1414428.

66. Pfirschke C., Engblom C., Rickelt S., Cortez-Retamozo V. et al., Immunogenic chemotherapy sensitizes tumors to checkpoint blockade therapy. Immunity 2016;44(2):343-54. DOI: 10.1016/j. immuni.2015.11.024.

67. Fyfe G., Fisher R.I., Rosenberg S.A. et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol 1995;13(3):688-96. DOI: 10.1200/ JCO.1995.13.3.688.

68. Rosenberg S.A., Yang J.C., White D.E., Steinberg S.M. Durability of complete responses in patients with metastatic cancer treated with high-dose interleukin-2: identification of the antigens mediating response. Ann Surg 1998;228(3):307-19. DOI: 10.1097/00000658-199809000-00004.

69. Merchant R.E., Grant A.J., Merchant L.H., Young H.F. Adoptive immunotherapy for recurrent glioblastoma multiforme using lymphokine activated killer cells and recombinant interleukin-2. Cancer 1988;62(4):665-71. DOI: 10.1002/1097-0142(19880815)62:4<665:: AID-CNCR2820620403>3.0.CO;2-O.

70. Atkins M.B., Lotze M.T., Dutcher J.P.

et al. High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 1999;17(7):2105. DOI: 10.1200/ JCO.1999.17.7.2105.

71. Toh U., Yamana H., Sueyoshi S. et al. Locoregional cellular immunotherapy

for patients with advanced esophageal cancer. Clin Cancer Res 2000;6(12):4663-73.

72. Nishiyama T., Tachibana M., Horiguchi Y. et al. Immunotherapy of bladder cancer using autologous dendritic cells pulsed with human lymphocyte antigen-A24-specific MAGE-3 peptide. Clin Cancer Res 2001;7(1):23-31.

73. Kabbinavar F., Hurwitz H.I., Fehrenbacher L. et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients

with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21(1):60-5. DOI: 10.1200/ JCO.2003.10.066.

74. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335-42. DOI: 10.1056/ NEJMoa032691.

75. Davis I.D., Skrumsager B.K., Cebon J.

et al. An open-label, two-arm, phase I trial of recombinant human interleukin-21 in patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res 2007;13(12):3630-6. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0410.

76. Giantonio B.J., Catalano P.J., Meropol N.J. et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin,

fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007;25(12):1539-44. DOI: 10.1200/jc0.2006.09.6305.

77. Iqbal S., Goldman B., Lenz H. et al. S0413: a phase II SWOG study of GW572016 (lapatinib) as first line therapy in patients (pts) with advanced

or metastatic gastric cancer. J Clin Oncol 2007;25(18_suppl):4621. DOI: 10.1200/ jco.2007.25.18_suppl.4621.

78. Hecht J.R., Mitchell E., Chidiac T. et al. A randomized phase IIIB trial

of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27(5):672-80. DOI: 10.1200/JCO.2008.19.8135.

79. Petrella T.M., Tozer R., Belanger K. et al. Interleukin-21 has activity in patients with metastatic melanoma: a phase II study. J Clin Oncol 2012;30(27):3396-401. DOI: 10.1200/JCO.2011.40.0655.

80. Gettinger S., Rizvi N.A., Chow L.Q. et al. Nivolumab monotherapy for first-line treatment of advanced non small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2016;34(25):2980-7. DOI: 10.1200/Jœ.2016.66.9929.

81. Eggermont A.M., Chiarion-Sileni V., Grob J.J. et al. Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy. N Engl J Med 2016;375(19):1845-55. DOI: 10.1056/NEJMoa1611299.

82. Davar D., Ding F., Saul M. et al. Highdose interleukin-2 (HD IL-2) for advanced melanoma: a single center experience from the University of Pittsburgh Cancer Institute. J Immunother Cancer 2017;5(74):1-10. DOI: 10.1186/s40425-017-0279-5.

83. Kok M., Horlings H., van de Vijver K.

et al. LBA14Adaptive phase II randomized non-comparative trial of nivolumab after induction treatment in triple negative breast cancer: TONIC-trial. Ann Oncol 2017;28(suppl_5):1.

84. Hammers H.J., Plimack E.R., Infante J.R. et al. Safety and efficacy of nivolumab

in combination with ipilimumab in metastatic renal cell carcinoma: the CheckMate 016 study. J Clin Oncol 2017;35(34):3851-8. DOI: 10.1200/ JCO.2016.72.1985.

85. Абакушина Е.В., Пасова И.А., Почу-ев Т.П. и др. Адоптивная иммунотерапия активированными лимфоцитами в комплексной терапии пациентов

с раком желудочно-кишечного тракта. Российский биотерапевтический журнал 2017;16(S1):3. [Abakushina E.V., Pasova I.A., Pochuev T.P. et al. Adoptive immunotherapy with activated lymphocytes in the complex therapy of patients with gastrointestinal cancer. Rossijskij bioterapevticheskij zhurnal =

Russian Biotherapeutic Journal 2G17;16(S1):3. (In Russ.)].

86. Escudier B., Motzer R.J., Sharma P. et al. Treatment beyond progression in patients with advanced renal cell carcinoma treated with nivolumab in CheckMate G25. Eur Urol 2G17;72(3):368-76. DOI: 1G.1G16/j. eururo.2G17.G3.G37.

87. Weber J., Mandala M., Del Vecchio M. et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med 2G17;77(19):1824-35. DOI: 1G.1G56/ NEJMoa17G9G3G.

88. Adams S., Loi S., Toppmeyer D.L. et al. KEYNOTE-G86 cohort B: Pembrolizumab monotherapy for PD-Ll—positive, previously untreated, metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). AACR 2G18;78(4):1. DOI: 1G.1158/1538-7445. SABCS17-PD6-1G.

89. Buchbinder E.I., Dutcher J.P.,

Daniels G.A. et al. Therapy with high-dose Interleukin-2 (HD IL-2) in metastatic melanoma and renal cell carcinoma following PD1 or PDL1 inhibition. J Immunother Cancer 2G19;7(1):1-7. DOI: 1G.1186/s4G425-G19-G522-3. 9G. Koster B.D., Santegoets S.J., Harting J. et al. Correction to: Autologous tumor cell vaccination combined with systemic CpG-B and IFN- promotes immune activation and induces clinical responses in patients with metastatic renal cell carcinoma: a phase II trial. Cancer Immunol Immunotherap 2G19;68(6):1G37. DOI: 1G.1GG7/sGG262-G19-G2328-6.

91. Topalian S.L., Hodi F.S., Brahmer J.R. et al. Five-year survival and correlates among patients with advanced melanoma, renal cell carcinoma,

or non-small cell lung cancer treated with nivolumab. JAMA Oncol 2G19;5(1G):1411-2G. DOI: 1G.1GG1/ jamaoncol.2G19.2187.

92. Боробова Е.А., Жеравин А.А. ^ту-ральные киллеры в иммунотерапии онкологических заболеваний. Сибирский онкологический журнал 2G18;17(6):97— 1G3. [Borobova E.A., Zheravin A.A. Natural killers in immunotherapy

of oncological diseases. Sibirskij onkologicheskij zhurnal = Siberian Journal of Oncology 2G18;17(6):97-1G3. (In Russ.)]. DOI: 1G.21294/1814-4861-2G18-17-6-97-1G4.

93. Davila M.L., Riviere I., Wang X. et al. Efficacy and toxicity management

of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Medi 2G14;6(224):224-5. DOI: 1G.1126/ scitranslmed.3GG8226.

94. Xu Y., Zhang M., Ramos C.A. et al. Closely related T-memory stem cells correlate with in vivo expansion of CAR. CD19-T cells and are preserved by IL-7 and IL-15. Blood 2G14;123(24):375G-9. DOI: 1G.1182/blood-2G14-G1-552174.

О

4t

УЗ

Ci ^

о

о ^

о о;

о

Uj

о

>-ч §

Q

S

£ Ci

«s; о ic ï Ci

'S

Ci *

o. §

ie

Uj

о §

_ ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ том 8 / vol. 8

Вклад авторов

^ К.А. Гаптулбарова: написание текста статьи;

® М.М. Цыганов: редактирование статьи;

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

^ М.К. Ибрагимова, А.М. Певзнер: сбор и обработка материала;

4 Л.В. Спирина, Н.В. Литвяков: разработка концепции и дизайна исследования.

** Autrors' contributions

K.A. Gaptulbarova: article writing;

VO M.M. Tsyganov: article editing;

2 M.K. Ibragimova, A.M. Pevzner: collection and processing of material;

О L.V. Spirina, N.V. Litvyakov: development of the concept and design of the study. <5

О ORCID авторов / ORCID ofauthors

Qi К.А. Гаптулбарова / K.A. Gaptulbarova: https://orcid.org/0000-0003-1091-7528

2 М.М. Цыганов / M.M. Tsyganov: https://orcid.org/0000-0001-7419-4512

g М.К. Ибрагимова / M.K. Ibragimova: https://orcid.org/0000-0001-8815-2786

^ А.М. Певзнер / A.M. Pevzner: https://orcid.org/0000-0002-9657-9058

О

Л.В. Спирина / L.V. Spirina: https://orcid.org/0000-0002-5269-736X ^ Н.В. Литвяков / N.V. Litviakov: https://orcid.org/0000-0002-0714-8927

•"4 Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. JQ Conflict of interest. The authors declare no conflict of interests.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

^ Financing. The study was performed without external funding. Q

S

5

о ^

о se ï о

'S

о *

о. §

Se

LU ^

о

^

s

a g

Статья поступила: 27.09.2021. Принята к публикации: 19.11.2021. Article submitted: 27.09.2021. Accepted for publication: 19.11.2021.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.