CC BY
16
V Евразийский гематологический форум
КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ
ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РЕЦИДИВОВ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА У ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ ОТМЕНЫ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗ
С.А. Смирнихина1, ЕЮ. Челышева2, А.В. Лавров13, И.В. Мозговой3, Э.П. Адильгереева1, О.А. Шухов2, А.Г. Туркина2, С.И. Куцев13
1 ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва, Российская Федерация
2 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
3 ФГБОУ «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
Введение. Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — онкогематоло-гическое заболевание, развивающееся в результате реципрокной транслокации (9;22) с образованием химерного гена BCR/ABL. Тар-гетная терапия позволяет добиться глубокой молекулярной ремиссии у 50-76 % пациентов, однако, согласно современным рекомендациям, терапия ХМЛ остается пожизненной, несмотря на то что в ряде исследований уже показана возможность безопасного ведения ремиссии без терапии (РБТ). Установлено, что примерно у 50 % пациентов при отмене терапии развивается молекулярный рецидив (МР). В настоящее время ведется активный поиск прогностических факторов повышения вероятности успешной отмены лечения.
Цель. Поиск и оценка прогностической значимости молеку-лярно-генетических маркеров, обладающих предиктивным значением в исходе отмены ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) у пациентов с ХМЛ.
Материалы и методы. На первом этапе проведено полноэк-зомное секвенирование (PGM Ion Torrent, Life Technologies) образцов ДНК, выделенных из периферической крови 6 больных ХМЛ с глубоким молекулярным ответом (МО), под которым подразумевали уровень BCR/ABL < 0,01 % IS. После отмены терапии ИТК у 3 из 6 больных развился МР (потеря большого молекулярного ответа [БМО] или уровень BCR/ABL > 0,1 % IS), у остальных 3 больных сохранялся глубокий МО при сроке наблюдения минимум 2 года. На втором этапе была проведена верификация полученных результатов секвенированием по Сэнгеру на выборке из 27 пациентов с хронической фазой ХМЛ, из которых 22 были участниками клинического исследования метода наблюдения без терапии в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ. Группы риска по Sokal на момент диагноза низкая/промежуточная/высокая были у 17/8/2 пациентов соответственно. Терапия до прекращения лечения: имати-ниб (п = 17) и нилотиниб (п = 10). Лечение в анамнезе интерфероном имело место у 4 из 27 больных. Медиана длительности терапии последним ИТК составила 6 лет (диапазон 3-15 лет). До прекращения лечения у всех пациентов глубокий МО сохранялся 1 год и более.
Результаты. По результатам полноэкзомного секвенирования отобрано 4 маркера, связанных с рецидивом: rs1800440 (в гене CYP1B1), rs67925233 (ALPK2), rs839 (IRF1) и отсутствие rs34006803 (PARP9). На втором этапе была проведена верификация полученных маркеров в дополнительной группе пациентов. Потеря БМО (развитие МР) после отмены ИТК зарегистрирована у 14 (52 %) из 27 больных при медиане наблюдения 3 мес. (диапазон 1-13 мес.), терапия возобновлена у всех 14 больных. У 13 (48 %) больных продолжено наблюдение без лечения при медиане наблюдения 9 мес. (диапазон 6-31 мес.). Пациенты, в геноме которых присутствовало 3 или 4 маркера, сохраняли РБТ в 33,3 % (4 из 12) случаев, тогда как пациенты с 2 и менее маркерами — в 60 % (9 из 15). Таким образом, выявлена тенденция уменьшения доли пациентов
PROGNOSTIC GENETIC MARKERS OF RELAPSES IN PATIENTS WITH CHRONIC MYELOID LEUKEMIA AFTER WITHDRAWAL OF TYROSINE KINASE INHIBITORS
SA Smirnikhina1, EYu Chelysheva2, AVLavrov13, IVMozgovoi3, EP Adil'gereeva1, OA Shukhov2, AG Turkina2, SI Kutsev13
1 Research Center for Medical Genetics, Moscow, Russian Federation
2 National Medical Hematology Research Center, Moscow, Russian Federation
3 NI Pirogov Russian National Research University, Moscow, Russian Federation
Background. Chronic myeloid leukemia (CML) is an oncohema-tological disease that develops as a result of reciprocal translocation (9;22) with the formation of a chimeric BCR/ABL gene. Targeted therapy achieves deep molecular remission in 50-76 % of patients. However, according to current recommendations, CML therapy remains lifelong, despite the fact that a number of studies have already shown the possibility of safe remission without therapy (RWT). It was discovered that approximately 50 % of patients develop a molecular relapse with the cessation of therapy. Currently, there is an active search for prognostic factors to increase the likelihood of successful treatment cessation.
Aim. Search and estimation of prognostic significance of molecular-genetic markers having a predictive value in the outcome of withdrawal of tyrosine kinase inhibitors (TKI) in patients with CML.
Materials & Methods. In the first stage, we conducted whole genome sequencing (via PGM Ion Torrent, Life Technologies) of DNA samples isolated from the peripheral blood of 6 patients with deep molecular response (MR), or BCR/ABL level < 0.01 % IS. After the withdrawal of the ITK therapy, 3 out of 6 patients developed a molecular relapse (loss of a major molecular response [MMR] or BCR/ABL level > 0.1 % IS); the remaining 3 patients retained a deep MR during a follow-up period of at least 2 years. In the second stage, the results were verified by the Sanger sequencing in a sample of 27 patients with the chronic phase of CML, of which 22 were participants in a clinical study of the observation method without therapy in the National Medical Hematology Research Center. Risk groups by the Sokal score at the time of diagnosis were low/intermediate/high in 17/8/2 patients, respectively. The treatment before the discontinuation of therapy consisted of: imatinib (n = 17) and nilotinib (n = 10). Four of 27 patients had had interferon therapy. The median duration of therapy with the last TKI was 6 years (range 3-15 years). Before the cessation of treatment, all patients retained deep MR for 1 year or more.
Results. Based on the results of the whole genome sequencing,
4 markers associated with relapsing were selected: rs1800440 (in the CYP1B1 gene), rs67925233 (ALPK2), rs839 (IRF1) and absence of rs34006803 (PARP9). At the second stage, these markers were verified in another group of patients. MMR loss (development of a molecular relapse) after the discontinuation of TKIs was registered in 14 (52 %) of 27 patients with the median follow-up period of 3 months (range 1-13 months); the therapy was resumed in all 14 patients. 13 (48 %) patients stayed under observation without treatment with the median follow-up period of 9 months (range 6-31 months). Patients with 3 or 4 markers in the genome retained RWT in 33.3 % (4 of 12) of cases, while patients with two or less markers retained RWT in 60 % (9 of 15) of cases. Thus, the proportion of patients with RWT tends to decrease with an increase in the number of the above-described genetic markers. The cohorts were comparable in terms of the Sokal risk group stratification and the duration of the last TKI therapy. However, the sample size was too small to detect a statistically significant correlation, and further research is required.
http://bloodjournal.ru/ V Евразийский гематологический форум 581
с РБТ при повышении числа выше описанных генетических маркеров. Когорты были сопоставимы по группе риска по шкале Бока! и длительности приема последнего ИТК. Однако объем выборки небольшой, что пока не позволяет обнаружить статистически значимую корреляцию, поэтому требуется продолжение исследования.
Выводы. В работе показано снижение вероятности сохранения РБТ при ХМЛ после отмены ИТК при наличии в генотипе пациентов одновременно 3 или 4 маркеров: наличие ^1800440, ^67925233, гб839 и отсутствие гб34006803.
Конфликты интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Источники финансирования. Работа не имела спонсорской поддержки.
Conclusions. The research shows a decrease in the probability of RWT preservation in CML patients after the discontinuation of TKIs in the presence of 3 or 4 markers in the patients' genotype: the presence of rs1800440, rs67925233, rs839 and the absence of rs34006803. Conflicts of interest. The authors declare no conflicts of interest. Funding. The study received no external funding.
ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИЕЙ И ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ ТРОМБОЦИТЕМИЕЙ ЦЕПЭГИНТЕРФЕРОНОМ А-2В
И.Н. Суборцева, Е.А. Гилязитдинова, Т.И. Колошейнова, М.В. Калинина, Е.И. Пустовая, А.О. Абдуллаев, А.Б. Судариков, А.Л. Меликян
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
Введение. В доступной литературе много сообщений об эффективности терапии миелопролиферативных заболеваний (МПЗ) пегилированным интерфероном-а.
Цель. Оценить эффективность и безопасность цепэгинтерфе-рона а-2Ь у пациентов с истинной полицитемией (ИП) и эссенциаль-ной тромбоцитемией (ЭТ).
Материалы и методы. С 28.01 по 15.12.2016 в исследование включено 17 пациентов с РЬ|-негативными МПЗ (15 — с ИП, 2 — с ЭТ). Возраст составил 24-62 года, было 10 мужчин и 7 женщин. Сравнительная характеристика гематологических показателей у больных ИП представлена в таблице.
Показатель Мужчины Женщины
Эритроциты, *1012/л 5,18-7,1 5,57-7,7
Гемоглобин, г/л 150-190 154-187
Гематокрит, % 44-60,7 51-59,2
Тромбоциты, х109/л 343-1165 415-927
Лейкоциты, *109/л 5,94-14 9,2-16,8
Число тромбоцитов у 2 больных ЭТ было 629 и 1315 * 109/л соответственно. Мутация JAK2V617F выявлена в 100 % наблюдений. Ал-лельная нагрузка — 4,5-81 %. Спленомегалия выявлена у 10 больных, нормальные размеры селезенки — у 7. Дозировка препарата в зависимости от массы тела пациента — 100-160 мкг. Симптоматическая терапия: ацетилсалициловая кислота — 10 больных, дипи-ридамол/пентоксифиллин — 4, клопидогрел + ацетилсалициловая кислота — 2, не проводилась — 1 пациент, кровопускания — 5.
Результаты. Предварительная оценка эффективности терапии проведена у 10 больных (6 мес. терапии). Полный гематологический ответ получен у 8 больных, частичный — у 2. Полный клинический ответ достигнут у 4 пациентов, частичный (сохраняется спленомегалия) — у 6. У всех больных отсутствует потребность в проведении кровопусканий. Молекулярный ответ оценен как снижение аллель-ной нагрузки JAK2V617F (п = 7) и отсутствие динамики (п = 3). Гематологические нежелательные явления: 5 больных — лейкопения 1-11
PRELIMINARY RESULTS OF A STUDY EVALUATING THE EFFICACY AND SAFETY OF CEPEGINTERFERON A-2B THERAPY OF PATIENTS WITH POLYCYTHEMIA VERA AND ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA
IN Subortseva, EA Gilyazitdinova, Tl Kolosheinova, MV Kalinina, EI Pustovaya, AO Abdullaev, AB Sudarikov, AL Melikyan
National Medical Hematology Research Center, Moscow, Russian Federation
Background. The existing studies report on the efficacy of the therapy of myeloproliferative diseases (MPD) with pegylated interferon-a.
Aim. To evaluate the efficacy and safety of cepeginterferon a-2b in patients with polycythemia vera (PV) and essential thrombocythemia (ET).
Materials & Methods. From January 28 to December 15, 2016, 17 Ph-negative MPD patients (15 patients with IP, 2 patients with ET) participated in the research. The age range was 24-62 years; 10 patients were male, 7 were female. The comparative characteristics of hematological parameters in patients with PV are presented in the table.
Parameter Male Female
Erythrocytes, *1012/L 5.18-7.1 5.57-7.7
Hemoglobin, g/L 150-190 154-187
Hematocrit, % 44-60.7 51-59.2
Thrombocytes, *109/L 343-1165 415-927
Leukocytes, *109/L 5.94-14 9.2-16.8
The number of platelets in 2 patients with ET was 629 and 1315 * 109/L, respectively. The JAK2V617F mutation was detected in 100 % of cases. The allelic load was 4.5-81.0 %. Splenomegaly was detected in 10 patients; the normal size of the spleen was observed in 7 patients. The dosage of the drug, depending on the patient's body weight, was 100-160 pg. The patients received the following symptomatic therapy: acetylsalicylic acid was administered to 10 patients, dipyridamole/pentoxifylline was administered to 4 patients, clopidogrel + acetylsalicylic acid were administered to 2 patients, 1 patient received no therapy, and 5 patients were treated with bloodletting.
Results. A preliminary evaluation of the treatment efficacy was performed in 10 patients (after 6 months of therapy). A complete hematologic response was achieved in 8 patients, a partial response was achieved in 2 patients. A complete clinical response was achieved in 4 patients, a partial clinical response (with splenomegaly remaining) was achieved in 6 patients. Phlebotomy was not necessary for any patients. The molecular response was estimated as a decrease in the JAK2V617F allelic load (n = 7) and lack of dynamics (n = 3). Hematological adverse
