CC BY
61
presented, considering the mechanism of thyroid hormone effect on the heart and vessels, the state of neuro-humoral systems, influence on hemodynamics, interrelation of the thyroid gland hyperfunction and the rhythm disturbance, the course of ischemic heart disease and changes in cardio-vascular system in subclinical hyperthyroidism.
ЛИТЕРАТУРА
1. Быстрова T.B., Трошина E.A., Абдулхабирова Ф.М. Состояние сердечно-сосудистой системы при стбклини-ческом тиреотоксикозе // Кардиология. — 2006. — № 1.
— С.68-72.
2. Васина Л.В., Митрейкин В.Д, Петрищев П.П. Гемоста-тические свойства эндотелия ДЗТ // Проблемы эндокринологии. — 2003. — № 5. — С.39-41.
3. Джанашия П.Х., Селиванова Г.Б. Артериальная гипертензия при тиреотоксикозе: вопросы нейрогумораль-ной активации, гемодинамических и метаболических изменений // Росс. кардиолог. журнал. — 2004. — № 1/45). — С.73-79.
4. Йен П.М., Чин У.У. Молекулярные механизмы внутриядерного действия тиреоидных гормонов. В кн.: Болезни щитовидной железы / Под ред. Л.И. Бравермана. — М.: Медицина, 2000. — С.1-2, 18.
5. Панченкова Л.А., Трошина E.A., Юркова T.E. и др. Тире-оидный статус и сердечно-сосудистая система // Росс. мед. вести. — 2000. — № 1. — С.18-25.
6. Хмельницкий O.K., Ступина А. С. Функциональная морфология эндокринной системы при атеросклерозе и старении. — Л., 1989.
7. Шустов С.Б., Яковлев В.А., Яковлев В.В. Особенности гемодинамики при нарушениях функции щитовидной железы // Клиническая медицина. — 2000. — № 8. — С.61-65.
8. Biondi В., Fazio S., Cuocolo A. et al. Impaired cardiac reserve and exercise capacity in patients receiving long term thyrotropin — suppressive therapy with thyroxine //J. Clin. Endocrinol. and Metabolism. — 1996. — Vol. 81. — Р4224-4228.
9. Biondi B., Palmeri E.A, Fazio S. et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism affects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patients // J. Clin. Endocrinol. and Metabolism. — 2000. — Vol. 85. — Р4701-4705.
10. Braverman L.E., Eber O., Langsteger W. Heart and thyroid.
— Wien, 1994. — P. 16-21, 203.
11. Bruin (de) T. W, van Barlingen H., van Linde-Sibenius M. et. al. Lipoprotein (a) and apolipoprotein В plasma concentration in hypothyroid, euthyroid and hyperthyroid subjects // J. Clin. Endocrinol. and Metabolism. — 1993. — Vol. 176. — P. 121-126.
12. Cachefo A., Boucher Ph., Vidon C. et al. Hepatic Lipogene-sis and Cholesterol Synthesis in Hyperthyroid Patients // J. Clin. Endocrinol. and Metabolism. — 2001. — Vol. 86. — №
11. — P5353-5357.
13. Cesareo R., Tarabuso A., Di Beneditto M. et al. Plasmatic endotelin-1 levels in hyperthyroid patients before and after antithyroid therapy // Minerva Endocrinol. — 2000. — Vol.
25, № 3. — P1-3.
14. Ching G.W., Franklyn J.A., Stallard T.J. et al. Cardiac hypertrophy as a result of long-term thyroxine therapy and thy-
rotoxicosis // Heart. — 1996. — Vol. 75, № 4. — P.363-368.
15. Dazai Y., Katoh I., Yoshida R. Direct effect of thyroid hormone on left ventricular myocardial relaxation // Jap. Cir-culat. J. — 1992. — Vol. 56, №° 4. — P.334-342.
16. Diekman M.J., Anghelescu N., Endert E. et al. Changes in plasma low-density lipoprotein and high-density lipoprotein cholesterol in nypo- and hyperthyroid patients are related to changes in free thyroxine, not to polymorphism in LDL receptor on cholesterol ester transfer protein genes // J. Clin. Endocrinol. and Metabolism. — 2000. — Vol. 85. — P. 1857-1862.
17. Fazio S., Biondi B., Carella C. et al. Diastolic dysfunction in patients on thyroid stimulating hormone supressive therapy with levothyroxine: beneficial effect of beta-blockade //J. Clin. Endocrinol. and Metabolism. — 1995. — Vol. 80, № 7.
— P.2222-2226.
18. Fukuyama K., Ichiki T., Takeda K et al. Downregulation of
19
neinduced adipocite lypolisis in human hyperthyroidism // J. Clin. Endocrinol. and Metabolism. — 1997. — Vol. 82, №
1. — P. 159-166.
20. Khanna C.M., Dubey Y.S., Shankar R., Kaur G. Effects of long-term thyroid hormone supressive treatment on the cardiac functions // Indian Heart J. — 1997. — Vol.49, № 3. — P.289-292.
21. Klein I., Ojama K. Thyroid hormone and cardiovascular system // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344. — P.501-509.
22. Kobori H., Hayashi M., Saruta T. Thyroid hormone stimulates rennin gene expression through the thyroid hormone response element // Hypertension. — 2001. — vol. 37. — P.99.
23. Koutras D.A. Subclinical hyperthyroidism // Thyroid. — 1999. — Vol. 9. — P. 311-315.
24. Punzengruber C., Weissel M. Influence of L-thyroxine on cardiac function in athyreotic thyroid cancer patients - an echocardiographic study // Klin.wschr. — 1998. — Vol. 66, № 16. — P.729-735.
25. Ronnefarth G., KaufE., Deschner F., Forberger M. Euthyroid goitre in puberty — harmless disease? //Klin. Pediatr.
— 1996. — Vol. 208. — P.77-82.
26. Satio I., Satura T. Hypertension in thyroid disorders // En-docr. metab. din. North Amer. — 1994. — Vol. 23, № 2. — P.379-386.
27. Tsatsoulis A., Johnson E. O. Kalogera S. H. et al. The effect of thyrotoxicosis on adrenocorticalreserv // Eur. J. endocrinol.
— 2000. — Vol. 142, Iss., № 3. — P.231-235.
28. Tunbridge W.M., Evered D. C., Hall R. et al. The spectrum of thyroid disease in a community; the Whickham survey // Clin. Endocrinol. — 1977. — Vol. 7. — P481.
29. Vanderpump M., Ahlguist J., Franklyn J.A., Clayton R.N. Consensus statement practice and auditmeasures in the management of hypothyroidism and hyperthyroidism // Brit. Med. J. — 1996. — Vol. 313. — P.539-544.
© МОРГУН А.В. - 2007
ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Р-ГЛИКОПРОТЕИНА В РАЗВИТИИ ХИМИОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
А.В. Моргун
(Красноярская государственная медицинская академия, ректор — д.м.н., проф. И.П. Артюхов)
Резюме. В обзоре рассматриваются строение, функции, расположение в клетках белка Р-гликопротеина. Описаны механизмы развития лекарственной устойчивости, обусловленной этим белком, при онкогематологических заболеваниях. Показана роль Р-гликопротеина как маркера лекарственной резистентности при гематологических и онкологических заболеваниях у детей и взрослых. Обозначены возможности снижения химиорезистентности путем воздействия на Р-гликопротеин.
Ключевые слова: Р-гликопротеин, лекарственная резистентность, дети, опухоль.
Одна из важнейших особенностей всех живых сис-
действие ряда лекарственных веществ — одна из при-
тем — спос°бн°сть адаптироваться к изменениям внеш- чин опухолевой прогрессии. Именно лекарственной
неЙ средЫ. Проявлением такой пластичности является устойчивости отводится особое место в развитии реци-
развитие в опухолевых клетках устойчивости к лекар- дивов и метастазов опухолей. Несмотря на достижения
ственным препаратам. Лекарственная устойчивость — в области разработки химиопрепаратов, число рециди-
сохранение клетками жизнеспособности в ответ на воз- вов злокачественнЫх новообразований у детей остает-
ся по-прежнему достаточно высоким (7-35%). Причинами могут быть различные механизмы, способствующие развитию лекарственной устойчивости в клетках опухолей [2]. Один из механизмов — это развитие резистентности к апоптогенным стимулам, что может быть связано с гиперэкспрессией генов, ответственных за экструзию цитостатиков из клетки (табл. 1) и/или с мутациями генов, ответственный за апоптоз [4]. Известно, что некоторые из белков лекарственной устойчивости модулируют чувствительность клеток к индукторам апоптоза [8].
Ген МВЯ-1, принадлежит к семейству МБЯ, расположен на участке хромосомы 7 (я21-я23) и кодирует транспортный белок — Р-гликопротеин (Pgp), который является трансмембранным АТФ-зависимым насосом [28,40].
Семейство МБЯ включает два гена человека (МБК1 и МБК2) и три гена грызунов (тс1г1, тс1г2, тсСгЗ) [23,25,42,46]. В гене имеется две области промоторов. Один промотор функционирует в нормальный тканях, в то время как активность второго встречается в ткани опухолей, устойчивык к лекарственной терапии [50]. Доказано, что лишь один ген человека (МДК1) и два гена грызунов имеют отношение к развитию химиорезистентности. Введение в клетки гена МЛЯ2 к лекарственной устойчивости не приводило. В целом, к развитию химиорезистентности клеток приводит:
1) изменение экспрессии гена МБК1,
2) увеличение дозы гена — амплификация участка генома, содержащего ген МБК1 и еще пять или шесть сцепленных с ним генов [11],
3) стабилизация мРНК МБК1,
4) регуляция на уровне синтеза и процессинга белка.
Развитие лекарственной устойчивости может формироваться в ответ на воздействие любых химиопрепаратов. При этом ген МБК1 активируется в ответ на внеклеточные сигналы. Некоторые авторы указывают на накопление иРНК МБК1 и функционирующего Pgp после однократного кратковременного воздействия ле-карственнык веществ на культивируемые клетки [6]. В активации указанного процесса участвуют многочисленные механизмы проведения внутриклеточных сигналов, которые не уникальны для регуляции данного гена, а обеспечивают защитные реакции клетки на различные виды стресса и осуществляется на многих уровнях.
Итак, основным белком — продуктом гена МБК1, является Р-гликопротеин (Pgp, Р-170). При исследовании строения Р-гликопротеина установлено, что этот белок с молекулярной массой 170 кДа состоит из 1280
аминокислот, имеет 2 АТФ-связывающих участка и 12 трансмембранных доменов, образующих в мембране поры, через которые осуществляется экструзия цито-токсических веществ из клетки [18]. Иммуноцитохимически показано, что Pgp экспрессируется на поверхности цитоплазматической мембраны, на мембранах комплекса Гольджи и эндоплазматического ретикулума [18,51].
Белок Pgp представитель суперсемейства ABC-транспортеров (ATP-binding cassette), к которому относятся более сотни транспортный белков, обнаруженных Таблица 1 у разных организмов — от бактерий до человека [12,23,44]. Белки этого суперсемейства транспортируют самые разнообразные субстраты — от неорганических ионов до полисахаридов и белков. Для всех этих транспортеров характерна общая доменная организация в клетках и высокая консервативность. При гиперэкспрессии бактериального транспортера, клетки приобретают устойчивость к химиопрепаратам, которая блокируется ингибиторами активности Pgp. Предполагается наличие множественных сайтов, связывающих лекарственные препараты — это одно из возможный объяснений тому, как один белок транспортирует различные вещества. Молекула цитостатика, связываясь с соответствующим сайтом Pgp внутри липидного бислоя плазматической мембраны, благодаря энергии, полученной в результате гидролиза АТФ, выводится наружу. Лекарственные препараты в большей степени связываются с мембранами резистентных клеток, чем чувствительный. Экспериментально показано, что препараты связываются в геле с белком с молекулярной массой 170 кДа. Обнаружено что меченые лекарства, например, винбластин и флуоресцентные красители, являющиеся субстратами Pgp, гораздо быстрее выводятся из клеток гиперэкспрессирующих этот антиген [43,52].
Транспортная функция Pgp — основной, но не единственный механизм развития лекарственной устойчивости, обеспечивающий долговременное выживание клеток в присутствии веществ, различных по структуре и биологическому действию. Исследования последних лет показывают, что P-гликопротеин препятствует гибели клетки, сопровождающейся активацией каспаз. В клетках экспрессирующих Pgp, выявлено не только снижение продукции активной формы каспазы-3, но и резкое подавление его протеолитической активности — способности расщеплять поли(АДФ-рибозил) -полимеразу, участвующую в репарации поврежденной ДНК. Подавление активности указанного белка с помощью разный ингибиторов (верапамил, ловастатин, нефиди-пин) ведет к восстановлению функциональной активности каспазы-3 и гибели клетки под влиянием цитос-татиков в резистентных линиях клеток. Так как АТФ является необходимым фактором для активации кас-пазы-9, то снижение внутриклеточного пула АТФ препятствует активации каспазы-9 и гибели клетки. Возможно, Pgp подавляет апоптоз, снижая уровень внутриклеточного АТФ [28]. Есть работы, показывающие,
Участники реализации лекарственной резистентности
Транспортные гены Белки ответственные за развитие резистентности Гены, ответственные за апоптоз
MDR-1 P-glycoprotein р53
BCRP Breast cancer resistance protein BCL-2
LRP Lung resistance-related protein Rb
MRP Multidrug resistance-associated protein, р50/УВ-1
VMAT Vesicular monoamine transporter
что лейкемические линии клеток, экспрессирующие ген МБЮ, в отличие от их родительских МД^1-нега-тивных линий, резистентны к воздействию индукторов Рав-опосредованного апоптоза (рекомбинантный РавЬ и гамма-радиация). Отмечается подавление расщепления поли(АДФ-рибозил)-полимеразы и апоптоза в таких клетках, после воздействия на них РавЬ и цитоста-тиков. Некоторые авторы сообщают о том, что повышенная резистентность к апоптозу в Pgp-позитивных линиях клеток, связана не только со снижением захвата и повышением экструзии цитостатиков из клеток, но и со снижением экспрессии Рав-рецепторов на их поверхности, отсутствием повышения экспрессии Рав-лиганда в ответ на воздействие химиопрепаратов [32]. Однако другие авторы не подтверждают такие выводы [19,20].
Одним из стимулов, запускающих рецептор-опос-редованный апоптоз, является фактор некроза опухоли (ФНО). В Рgp+ клетках отмечается резистентность к рекомбинантному ФНО. Чувствительность таких клеток к ФНО восстанавливалась под воздействием моно-клональнык антител к Р-гликопротеину. Еще один механизм защиты клеток от повреждающих веществ заключается в инактивации проникших внутрь клетки соединений путем защелачивания среды [28].
Высокий уровень экспрессии Р-гликопротеина установлен во многих тканях млекопитающих: коре надпочечников, печени, поджелудочной железе, кишечнике, почках, эндотелий капилляров головного мозга и яичников, на СБ34+ гемопоэтических клетках, МК и СБ8+ Т-лимфоцитах [24,48,49]. Степень экспрессии гена МБЮ и Pgp в этих тканях различается в десятки раз, от очень низкого, неопределимого уровня (клетки эпидермиса, пневмоциты) до высокого (клетки коры надпочечника, слизистая кишечника) [48]. Разная степень экспрессии P-гликопротеина относится к клеткам системы кроветворения. В нормальном костном мозге стволовые клетки и ранние предшественники, несущие антиген СБ34, экспрессируют функционально активный Pgp [13]. Затем, по мере созревания клеток миело-идного ряда, постепенно снижается экспрессия этого белка и его функциональная активность [14,31]. В настоящее время предполагается, что основная функция Рgp — защита клеток от различные ксенобиотиков, выведения эндогенных метаболитов и участие в секреции гормонов. Большое количество Pgp+ клеток обнаружено в гематоэнцефалическом барьере, в сосудистой стенке половых органов, железах внутренней секреции [27,33] Доказана защитная функция этого белка от токсических воздействий в кишечнике, головном мозге, плаценте, плоде [33,45].
Более изученным является вопрос о роли Р-гликопротеина в транс -формированных клетках. Так, установлено, что многие опухолевые клетки имеют повышенную экспрессию МБК1 и Pgp. Известно, что активность Pgp определяет резистентность опухолевых клеток ко многим противоопухолевым лекарствам также как и другим веществам
— флуоресцентным красителям, бромистому этидию, пуромицину,
грамицидину Д, продуктам метаболизма клетки, цито-кинам, стероидным гормонам, пептидам. Антрацикли-новые антибиотики (адриамицин, даунорубицин), алкалоиды (винкристин, винбластин), таксаны (таксол, таксотер), митоксантрон, ингибиторы топоизомераз (этопозид) являются противоопухолевыми препаратами, устойчивость к которым обусловлена Pgp-опосредованным механизмом [21,34,39,40,44,47,53]. Кроме этого, предполагается возможность непосредственной регуляции активности Pgp его субстратами [12].
Высокую экспрессию Pgp обнаруживают при карциноме толстой кишки, карциноме почек, гепатоме, раке надпочечников, феохромоцитоме. Для некоторых гемобластозов — острого миелолейкоза, хронического лимфолейкоза, Т-клеточных лимфом — устойчивость к проводимой химиотерапии определяется типом клеток, из которых возникло новообразование. Увеличение количества мРНК МБК1 и Pgp служит фактором устойчивости многих типов опухолей к лечению [6,8,10,30,37,38].
Наиболее хорошо исследована Pgp-опосредованная химиорезистентность при гемобластозах. При остром миелолейкозе в 30-50% случаев обнаруживаются Pgp+ клетки, чаще после проведения курсов химиотерапии у больных, не поддающихся лечению [24,28]. У боль-ны1х с гиперэкспрессией этого белка вышвлено снижение числа полных ремиссий, ответа на индукционную химиотерапию и выживаемости, по сравнению с больными, опухолевые клетки которых не экспрессировали данный белок [30,31]. Подобные данные были получены в отношении нейробластом у детей, опухоли молочной железы, некоторых острых лимфопролифе-ративнык заболеваний [1,3,5,27,37]. Есть исследования, указывающие на связь между уровнем P-гликопротеина и исходом солиднык опухолей, повышение экспрессии Рgp является плохим прогностическим фактором, по крайней мере, при некоторых видах опухолей [9,15,16,26].
Таким образом, определение уровня Pgp может помочь в прогнозировании исхода некоторых онкозаболеваний. Однако другие авторы указывают, что показатели выраженности экспрессии указанного белка не имеют значения для прогноза заболевания [29]. В качестве доводов в пользу роли приобретенной лекарственной устойчивости в терапии свидетельствует увеличение гиперэкспрессии Pgp после проведения курсов лечения [15,16].
В настоящее время накапливаются данные о возможности снятия или снижения лекарственной устойчивости в клетках, путем воздействия на Р-гликопро-
Таблица 2
Вещества снижающие лекарственную резистентность
Класс препаратов Наименование препарата
Блокаторы кальциевык каналов Верапамил, ловастатин, нефидипин
Антиаритмические Амиодарон
Гипотензивные Резерпин
Иммунодепрессанты Рапамицин, циклоспорин А
Гормоны Прогестерон, тамоксифен
Антипсихотические Фенотиазин
Ингибиторы ВИЧ-протеаз Ритонавир, индинавир
Антибиотики Цефалоспорины
теин [17,22,28,41,50]. В ходе исследований резистентности к химиопрепаратам, обусловленной Pgp, установлено снижение резистентности клеток к цитотоксичес-ким агентам под воздействием веществ, называемых модуляторами лекарственной устойчивости [7,35,36]. Все эти препараты, сходные по химической структуре, относятся к классу мембраноактивных липофильных агентов (табл. 2). Одним из возможный механизмов реверсии лекарственной устойчивости является конкуренция с цитотоксическими агентами за связывание с Р-гликопротеином. Однако все блокаторы Pgp тестировались лишь в опытах in vitro с использованием культур клеток. При этом дозы используемык модуляторов зачастую на порядок выше допустимых для человека. Клинические испытания показали, что для большинства модификаторов Pgp не удается получить в крови больнык концентрации, необходимые для преодоления лекарственной устойчивости, так как повышение дозы дает тяжелые осложнения [7]. Возникают побочные эф-
фекты, характерные для передозировки препаратами. Наряду с этим блокирующий эффект проявляется в нормальных тканях и органах с нарушением нормального функционирование организма. Кроме этого, последующие попытки воздействовать на резистентность, в случае ее развития, после использования таких модуляторов, являются заметно менее эффективными.
Таким образом, белки, ответственные за развитие химиорезистентности, встречаются в опухолях и нормальных клетках и тканях, Р-гликопротеин является одним из факторов химиорезистентности, обладающим разными механизмами развития лекарственной устойчивости. Прогностическое значение указанного белка при онкологических заболеваниях не однозначное, исследований роли Р-гликопротеина при онкопатологии в детской популяции крайне мало. Имеется возможность преодоления химиорезистентности путем влияния на Р-гликопротеин, однако работы носят экспериментальный характер.
PROGNOSTIC IMPORTANCE OF P-GLYCOPROTEIN IN DEVELOPMENT OF CHEMICAL
RESISTANCE IN ONCOLOGICAL DISEASES
A.V. Morgun (Krasnoyarsk State Medical Academy)
In the review of functions, an arrangement in cells (cages) of fiber P- glycoprotein are considered. Mechanisms of development of the medicinal stability caused by this fiber are described. Role of P-glycoprotein as marker of medicinal resistance is shown in haematological and oncological diseases in children and adults. Opportunities of decrease of chemical resistance are designated by influence on P- glycoprotein.
ЛИТЕРАТУРА
1. Астрелина T.A., Осипова Е.Ю., Румянцев С.А. и др. Анализ чувствительности лейкемических клеток к химиопрепаратам при остром лимфобластном лейкозе у детей по результатам МТТ -теста ex vivo / / Гематол. и трансфузиол. — 2002. — № 4. — С. 14-17.
2. Владимирская Е.Б., Кисляк Н. С., РумянцевА.Г. Причины и пути преодоления лекарственной резистентности при лейкозах и лимфомах у детей // Гематол. и трансфузиол.
— 1998. — Т. 43№ 6. — С.3.
3. Иванова А.А. Механизмы антилейкемического действия и возможные пути развития резистентности при использовании глюкокортикоидов в терапии острых лейкозов (обзор литературы) // Гематол. и трансфузиол.
— 2000. — Т. 45, №. 2 — С.12-15.
4. Ставровская А.А. Опухолевая клетка в обороне // Сорос. образоват. жур. — 2001. — № 7. — С. 17-23.
5. Фролова О.И., Быкова Т.В., Стюф И.Ю. и др.
Прогностическое значение экспрессии генов с-тус и mdr-1 у больнык хроническим миелолейкозом // В сб.: «Биологические основы терапии
онкогематологических заболеваний у детей». — М., 1999. — С.14.
6. Abolhoda A., Wilson A.E., Ross H. et al. Rapid activation of MDR1 gene expression in human metastatic sarcoma after in vivo exposure to doxorubicin // Clin. Cancer Res. — 1999.
— Vol. 5. — P.3352-3356.
7. Alvarez M., Robey R., Sandor V. et al. Using the national cancer institute anticancer drug screen to assess the effect of MRP expression on drug sensitivity profiles // Mol. Pharmacol. — 1998. — Vol. 54. — P.802-8I4.
8. Arceci R.J. Clinical significance of P-glycoprotein in multidrug resistance malignancies // Bloods — 1993. — Vol. 81. — P2215-2222.
9. Baldini N., Scotlandi K., Barbanti-Brodano G. Expression of P-Glycoprotein in High-Grade Osteosarcomas in Relation to Clinical Outcome // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 333.
— P. 1380-1385.
10. Boekhorst P.A., de Leeuw K, Schoester et al. Predominance of functional multidrug resistance (MDR-1) phenotype in CD34+ acute myeloid leukemia cells / // Blood. — 1993. — Vol. 82. — P. 3157-3162.
11. Borst P., Evers R., et al. The multidrug resistance protein family // Biochim. Biophys. Acta. — 1999. — Vol. 1461, №
2. — P.347-357.
12. Bosch I., Jackson G.R., Croop J.M. et al. Expression of Drosophila melanogaster P-glycoproteins is associated with ATP channel activity // Am. X Physiol. Cell Physiol. — 1996. — Vol. 271. — P. 1527-1538.
13. Bunting K.D. ABC transportars as phenotypic marcars and functional regulators of stem cells // Stem Cells. — 2002. — Vol. 20. — P. 11-20.
14. Bunting K.D., Galipeau J., Topham D. et al. Transduction of murine bone marrow cells with an MDR1 vector enables ex vivo stem cell expansion, but these expanded grafts cause a myeloproliferative syndrome in transplanted mice // Blood.
— 1998. — Vol. 92. — P.2269-2279.
15. Chan H.S., Grogan T.M., Haddad G. et al. P-glycoprotein expression: critical determinant in the response to osteosarcoma chemotherapy // J. Natl. Cancer Inst. — 1997. — Vol.
— 89. — P. 1706-1715.
16. Chan H.S., Thorner P.S., Haddad G. et al. Immunohis-tochemical detection of P-glycoprotein: prognostic correlation in soft tissue sarcoma of childhood // J. Clin. Oncol.
— 1990. — Vol. 8. — P689-704.
17. Chaudhary P.M., Roninson I.B. Induction of multidrug resistance in human cells by transient exposure to different chemotherapeutic drugs // J. Natl. Cancer Inst. — 1993. — Vol. 85. — P632-639.
18. Chen C.J., Chin J.E., Ueda K. et al. Internal duplication and homology with bacterial transport proteins in the mdr1 (P-glycoprotein) gene from multidrug-resistant human cells // Cell. — 1986. — Vol. 47. — P381-389.
19. Cullen K, Davey R., Davey M. The drug resistance proteins, multidrug resistance-associated protein and P-glycoprotein, do not confer resistance to Fas-induced cell death // Cytometry. — 2001. — Vol. 3. — P189-194.
20. Cullen K. V., Davey R.A., Davey M. W. Drug resistance does not correlate with resistance to Fas-mediated apoptosis // Leuk. Res. — 2001. — Vol. 25. — P.69-75.
21. Dalton W.S., Grogan T.M., Rybski J.A. et al. Immunohis-tochemical detection and quantitation of P-glycoprotein in multiple drug-resistant human myeloma cells: association with level of drug resistance and drug accumulation // Blood.
— 1989. — Vol. 73. — P.747-752.
22. Damiano J.S., Cress A.E., Hazlehurst L.A. et al. Cell adhesion mediated drug resistance (cam-dr): role of integrins and resistance to apoptosis in human myeloma cell lines // Blood.
— 1999. — Vol. 93. — P1658-1667.
23. Deuchars K.L., Du R.P., Naik M. et al. Expression of hamster P-glycoprotein and multidrug resistance in DNA-mediated transformants of mouse LTA cells // Mol. Cell. Biol.
— 1987. — Vol. 7. — P718-724.
24. Drenou B., Fardel D, Amiot L. et al. Detection of P-glyco-protein activity on normal and leucemic CD 34+ cells // Leuc. Res. — 1993. — Vol. 17. — P. 1031-1035.
25. Endicott J.A., Juranka P.F., Sarangi F. et al. Simultaneous expression of two P-glycoprotein genes in drug-sensitive
Chinese hamster ovary cells // Mol. Cell. Biol. — 1987. — Vol. 7. — P.4075-4081.
26. Gerlach J.H., Bell D.R., Karakousis C. et al. P-glycoprotein in human sarcoma: evidence for multidrug resistance // J. Clin. Oncol. — 1987. — Vol. 5. — P. 1452—1460.
27. Hendrikse N.H., de Vries E.G.E., Eriks-Fluks L. et al. A New in vivo method to study P-glycoprotein transport in tumors and the blood-brain barrier // Cancer Res. — 1999. — Vol. 59. — P.2411-2416.
28. Johnstone R. W., Cretney E., Smyth M.J. P-glycoprotein protects leukemia cells against caspase-independent cell dea
— PJ075-1085.
29. Kuttesch J.F., Parham D.M., Luo X. et al. P-glycoprotein expression at diagnosis may not be a primary mechanism of therapeutic failure in childhood rhabdomyosarcoma // J. Clin. Oncol. — 1996. — Vol. 14. — P.886-900.
30. Leith C.P., Kopecky K.L., Godwin J. et al. Acute myeloid leukemia in the elderly: assessment of multidrug resistance (MDR1) and cytogenetics distinguishes biologic subgroups with remarkably distinct responses to standard chemotherapy. A Southwest Oncology Group study // Blood. — 1997.
— Vol. 89. — P.3323-3329.
31. List A.F., Spier C.S., Grogan T.M. et al. Overexpression of the major vault transporter protein lung-resistance protein predicts treatment outcome in acute myeloid leukemia // Blood. — 1996. — Vol. 87. — P.2464-2469.
32. Los M., Herr I., Friesen C. et al. Cross-resistance of CD95-and drug-induced apoptosis as a consequence of deficient activation of caspases (ICE/CED-3 proteases) // Blood. — 1997. — Vol. 90. — P.3118-3129.
33. Mayer U., Wagenaar E., Dorobek B. et al. Full blockade of intestinal P-glycoprotein and extensive inhibition of blood— brain barrier P-glycoprotein by oral treatment of mice with psc833 // J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 100. — P.2430-2436.
34. McCaffery P.J., Tan A.S., Berridge M.V. Polymorphic glycoprotein-1 on mouse platelets: possible role of Pgp-1 and Lfa-1 in antibody-dependent platelet cytotoxicity involving complement // Blood. — 1987. — Vol. 69. — P.211-218.
35. Norgaard J.M., Hokland P. Biology of multiple drug resistance in acute leukemia // Int. J. Hematol. — 2000. — Vol. 72. — P.290-297.
36. Pearce H.L., Safa Ahmad R.,Bach N.J. et al. Essential Features of the P-glycoprotein Pharmacophore as defined by a series ofreserpine // PNAS. — 1989. — Vol. 86. — P.5128-5132.
37. Pirker R., Wallner J., Geissler K. et al. MDR-1 gene expression and treatment outcome in acute myeloid leukemia // J. Natl. Cancer inst. — 1991. — Vol. 83. — Р.708-712.
38. Poeta Del G., Stasi R., Aronica G. et al. Clinical relevance of P-glycoprotein expression in de novo acute myeloid leukemia // Blood. — 1996. — Vol. 87. — P. 1997-2004.
39. Politi P.M., Arnold S.T., Felsted R.L. et al. P-glycoprotein-independent mechanism of resistance to VP-16 in multidrug-resistant tumor cell lines: pharmacokinetic and pho-
toaffinity labeling studies // Mol. Pharmacol. — 1990. Vol.
37. — P.790-796.
40. Putman M., van Veen H.W., Konings W.N. Molecular properties of bacterial multidrug transporters // Microbiol. mol. biol. rev. — 2000. — Vol. 64. — P.672-693.
41. Raghu G, Park S. W., Roninson I.B. et al. Monoclonal antibodies against P-glycoprotein, an MDR1 gene product, inhibit interleukin-2 release from PHA-activated lymphocytes // Exp. hematol. — 1996. — Vol. 24 — P. 1258-1264.
42. Robinson L.J., Roberts W.K., Ling T.T. et al. Human MDR 1 protein overexpression delays the apoptotic cascade in Chinese hamster ovary fibroblasts // Biochemistry. — 1997. — Vol. 36 — P. 11169-11178.
43. Rosenberg M.F., Callaghan R., Ford R.C. et al. Structure of the multidrug resistance p-glycoprotein to 2.5nm resolution determined by electron microscopy and image analysis // J. Biol. Chem. — 1997. — Vol. 272. — P. 10685-10694.
44. Sarkadi B., Homolya L., SzakScs G. et al. Human Multidrug Resistance ABCB and ABCG Transporters: Participation in a Chemoimmunity Defense System // Physiol. Rev. — 2006.
— Vol. 86. — P. 1179-1236.
45. Schinkel A.H., Els Wagenaar U.M., Mol C.A.A.M. et al. Normal viability and altered pharmacokinetics in mice lacking mdr1-type (drug-transporting) P-glycoproteins // Proc. natl. acad. sci — 1997. — Vol. 94. — P4028-4033.
46. Shen D. W., Fojo A., Roninson I.B. et al. Multidrug resistance of DNA-mediated transformants is linked to transfer of the human mdr1 gene // Mol. cell. Biol. — 1986. — Vol. 6. — P.4039-4045.
47. Simon S.M., Schindler M. Cell biological bechanisms of multidrug resistance in tumors // PNAS. — 1994. — Vol. 91. — P3497-3504.
48. Stavrovskaya A.A. Review: cellular mechanisms of multidrug resistance of tumor cells // Biochem. (Moscow). — 2000. — № 1. — P95-106.
49. Thiebaut F., Tsuruo T., Hamada H. et al. Cellular localization of the multidrug-resistance gene product P-glycopro-tein in normal human tissues // PNAS. — 1987. — Vol. 84. — P.7735-7738.
50. Ueda K., Pastan I., Gottesman M.M. Isolation and sequence of the promoter region of the human multidrug- resistance (P-glycoprotein) gene // J. biol. chem. — 1987. — Vol. 262.
51. Willingham M.C., Richert N.D., Cornwell M.M. et al. Immu-nocitocemical localization of P170 at the plazma membrane of multidrug-resistant human cells // J. Histochem. Cy-tochem. — 1987. — Vol. 35. — P. 1451-1456.
52. Woods G., Lund L.A., Naik M. et al. Resistance of multidrug-resistant lines to natural killer-like cell-mediated cytotoxicity // FASEB J. — 1988. — Vol. 2. — P2791-2796.
53. Zaman G.J.R., Flens M.J, van Leusden M.R. et al. The human multidrug resistence-associated protein MRP plasma membrane drug-efflux pump // PNAS. — 1994. — Vol. 91. — P.8822-8826.
caspase-dependent, but not h //Blood. — 1999. — Vol. 93.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
© БАЛАБИНА Н.М. - 2007
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИЕЙ
Н.М. Балабина
(Иркутский государственный медицинский университет, ректор — д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра поликлинической терапии и общей врачебной практики, зав. — д.м.н., проф. Н.М. Балабина)
Резюме. Статья посвящена исследованию распространенности артериальной гипертензии и особенностям ее течения у больных железодефицитной анемией (ЖДА). Установлено, что у лиц с ЖДА артериальная гипертензия достоверно чаше встречается, чем у лиц без железодефицитной анемии. У 56,1% больных с ЖДА диагностируется III стадия АГ, с наличием осложнений в виде хронической сердечной недостаточности (ХСН) — у 77,З%с больных. Выявление особенностей течения АГ у больных ЖДА позволило рекомендовать мероприятия, направленные на достижение контроля АГ.
Ключевые слова: железодефицитная анемия, артериальная гипертензия._______________________
По мнению ряда исследователей [1,3,6,8], дефицит сдвигам). На наш взгляд, именно эндоэкологические
железа в организме человека приводит к нарушениям сдвиги в организме больного с дефицитом железа мово внутренней среде организма (эндоэкологическим гут способствовать развитию сопутствующей сомати-
ческой патологии [2,4,7,9].
