CC BY
281
РОЛЬ ГЛИКОПРОТЕИНА-Р В РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ В КАРДИОЛОГИИ
А.В. Щулькин*, Е.Н. Якушева, Н.М. Попова
Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова.
390000, Рязань, ул. Высоковольтная, 9
На основе анализа данных литературы показана роль гликопротеина-Р, белка-транспортера, в рациональной фармакотерапии в кардиологии на примере его субстратов - дигоксина, антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов. Определение полиморфизма С3435Т гена множественной лекарственной устойчивости (MDR1)1 кодирующего гликопротеин-В при проведении фармакотерапии дигоксином, антитромбоцитарными препаратами (клопидогрелом, тикагрелолом, прасугрелом) и антикоагулянтами (дабигатрана этексилатом, ривароксабаном, эдоксабаном) не является целесообразным в рутинной практике. Клиническое значение для эффективности и безопасности фармакотерапии имеют межлекарственные взаимодействия при совместном назначении указанных лекарственных средств с субстратами, индукторами и ингибиторами гликопротеина-Р.
Ключевые слова: гликопротеин-Р, АВСВ1 белок, полиморфизм гена МЭК 1, сердечные гликозиды, антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2013;9(6):701-707
The role of P-glycoprotein in rational pharmacotherapy in cardiology
A.V. Shulkin*, E.N. Yakusheva, N.M. Popova
Ryazan State Ivan Petrovich Pavlov Medical University. Vysokovoltnaya ul. 9, Ryazan, 390000 Russia
On the basis of the analysis of published data the role of P-glycoprotein, carrier protein, in rational pharmacotherapy in cardiology was shown on the example of its substrates -digoxin, antiplatelet agents and anticoagulants. Determination of C3435T polymorphism of multidrug resistance gene (MDR1), encoding P-glycoprotein, in pharmacotherapy with digoxin, antiplatelet drugs (clopidogrel tikagrelol, prasugrel) and anticoagulants (dabigatran etexilate, rivaroxaban, edoxaban) is not feasible in routine practice. Drug interactions have clinical implications for the efficacy and safety of pharmacotherapy in coadministration of these drugs with P-glycoprotein substrates, inducers and inhibitors. Key words: P-glycoprotein, ABCB1 protein, polymorphisms of the MDR1 gene, cardiac glycosides, antiplatelet agents, anticoagulants.
Ration Pharmacother Cardiol 2013;9(6):701-707
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): alekseyshulkin@rambler.ru
Введение
Растворенные молекулы, в том числе и лекарственные вещества, проникают через биологические мембраны не только посредством пассивной диффузии, но и с помощью транспортных систем, связанных с переносчиками. Одной из основных групп переносчиков является суперсемейство АТФ-связывающих кассетных (ATP-binding cassette) транспортеров (ABC-транспортеров), к которому относятся более ста белков, обнаруженных у многих живых организмов - от бактерий до человека.
У человека идентифицировано 48 АВС-транспортеров, которые на основе гомологии их последовательности и доменной организации разделены на 7 подсемейств [1 ].
Важнейшим представителем суперсемейства ABC-транспортеров, участвующим в переносе ксенобиотиков, является гликопротеин-Р (Pgp) (от англ. permeability - проницаемость) или ABCB1 белок. Гликопротеин-Р (Pgp) представляет собой крупный трансмембранный белок с молекулярной массой 170 кДа, состоящий из 1280 аминокислотных остатков, сгруппированных в 2 гомологичные половины. Каждая половина содержит большой гидрофобный домен, состоящий из 3 пар мембранносвязанных альфа-петель, и один консервативный ци-
Сведения об авторах:
Щулькин Алексей Владимирович - к.м.н., ассистент кафедры фармакологии с курсом фармации и фармакотерапии факультета дополнительного профессионального образования РязГМУ Якушева Елена Николаевна - д.м.н, доцент, заведующая той же кафедрой
Попова Наталья Михайловна - к.м.н., ассистент той же кафедры
топлазматический домен, в котором находится АТФ-свя-зывающий сайт. Обе части белка-транспортера соединены между собой с помощью подвижного линкерно-го полипептида, обеспечивающего точное пространственное взаимодействие двух половин [1].
Впервые Pgp был выявлен в 1976 г Juliano R.L. и Ling V в опухолевых клетках яичника [2]. В настоящее время данный белок-транспортер обнаружен во многих органах и тканях человека и животных. В печени он локализован на поверхности гепатоцитов, обращенной к желчным протокам, и на апикальной поверхности малых билиарных протоков, в тонком и толстом кишечнике - на апикальной поверхности эпителиальных клеток, в почках - на мембране проксимальных канальцев, в поджелудочной железе - на апикальной поверхности малых протоков. Также Pgp обнаружен в эндотелиоцитах ги-стогематических барьеров (гематоэнцефалического, ге-матоовариального, гематотестикулярного и гематопла-центарного), в клетках иммунной системы - зрелых макрофагах, клетках-киллерах, Т- и В-лимфоцитах, моноцитах, в эпителиальных клетках коры надпочечников [3,4].
Учитывая особенности локализации белка-транспортера, принято считать, что Pgp играет важную роль в фармакокинетике лекарственных препаратов. Локализуясь в кишечном эпителии, Pgp осуществляет эффлюкс лекарственных веществ - его субстратов - в просвет кишечника, тем самым снижая их всасывание. В гепатоцитах и почечном эпителии он опосредует выведение ксенобиотиков в просвет желчных капилляров и почечных канальцев, соответственно, а в гистогематических барьерах
обеспечивает их непроницаемость для липофильных веществ [5].
Pgp - белок-переносчик с широкой субстратной специфичностью, транспортирующий липофильные ксенобиотики в диапазоне масс от 300 до 2000 Дальтон. К его субстратам относятся органические катионы, слабые органические основания, некоторые органические анионы и незаряженные соединения, в том числе полипептиды и их производные [3].
Pgp кодируется генами MDR (multidrug resistance gene), которые включают у человека два гена - MDR1 и MDR2. Ген MDR1 вовлечен в механизмы развития лекарственной устойчивости [6]. Он располагается на 7 хромосоме, диапазон p21-21.1, распространяется более чем на 100 kb, содержит 28 экзонов [7]. Системный скрининг гена MDR1 выявил более 20 замен одного нуклеотида на другой, так называемых полиморфизмов одного нуклеотида (single nucleotide polymorphisms, SNP), минимум 6 из которых локализованы в кодирующих участках гена MDR1 [8].
На сегодняшний день описан только один полиморфизм, связанный с изменением функционирования Pgp. Это «молчащая» (не приводящая к замене аминокислоты) мутация в экзоне 26 в позиции 3435 (С3435Т)
- замена цитозинового нуклеотида на тимидиновый в промоторной зоне гена MDR1 [9]. Впервые она была исследована Hoffmeyer S. и др., которые показали, что у гомозигот по аллелю СС экспрессия гена MDR1 в тонком кишечнике более чем в 2 раза превышала экспрессию у гомозигот ТТ (р=0,056) [10], что свидетельствовало о более высокой активности Pgp у лиц с генотипом СС.
Функциональная активность Pgp может изменяться (повышаться или снижаться) под воздействием ряда лекарственных веществ. При совместном применении субстратов Pgp с его ингибиторами концентрация субстратов в плазме крови повышается, что может привести к развитию нежелательных лекарственных реакций. И, наоборот, совместный прием субстратов и индукторов белка-транспортера приводит к снижению концентрации субстратов в крови, и, как следствие, к уменьшению их терапевтической эффективности [11-14]. Перечень субстратов, индукторов и ингибиторов Pgp, имеющих клиническое значение в кардиологии представлен в табл. 1.
Учитывая существенную роль Pgp в возникновении межлекарственных взаимодействий, FDA (Food and Drug Administration - Администрация по контролю пищевых продуктов и лекарств) рекомендует тестировать новые лекарственные препараты на принадлежность к субстратам, ингибиторам и индукторам данного белка транспортера [16]. Субстратами Pgp являются и лекарственные препараты, широко используемые в кардиологии. Они также способны изменять функциональную активность белка-транспортера.
Таблица 1. Субстраты и ингибиторы гпикопротеина-P, применяемые в кардиологии [по 15 в собственной модификации]
Лекарственное Субстрат средство гликопротеина Ингибитор -P гликопротеина-P
Антиаритмические средства
Амиодарон ++
Верапамил x ++
Дигоксин x
Дронедарон ++
Пропафенон +
Хинидин x ++
Антикоагулянты
Апиксабан x
Варфарин x +
Дабигатран x
Ривароксабан x
Эдоксабан x
Антигипертензивные средства
Аллискирен x
Дилтиазем x +
Каптоприл +
Карведилол ++
Лозартан x +
Нифедипин +
Пропранолол x +
Резерпин +
Талинолол x +
Телмисартан +
Фелодипин +
Антитромбоцитарные средства
Дипиридамол +
Клопидогрел x
Тикагрелол x +
Оитины
Аторвастатин x ++
Ловастатин x
Другие средства
Ранолазин +
х субстрат Pgp; + ингибитор Pgp; ++ сильный ингибитор Pgp
Сердечные гликозиды: дигоксин
Сердечные гликозиды применяются в терапии сердечной недостаточности более 200 лет. В противоположность бета-адреноблокаторам и ингибиторам АПФ, улучшающим выживаемость пациентов с сердечной недостаточностью, сердечные гликозиды не оказывают влияние на прогноз [17]. Тем не менее, они по-прежнему широко назначаются врачами при фибрилляции предсердий. Наиболее часто применяемым гликозидом является дигоксин. При попадании в организм человека он
подвергается лишь незначительному метаболизму в печени, а его выведение осуществляется, в основном, Рдр. Учитывая данные обстоятельства, было высказано предположение, что при назначении дигоксина пациентам с разной активностью Рдр имеются существенные различия в фармакокинетике препарата.
В исследовании НоАтеуег Б. и др. впервые было показано, что у гомозигот ТТ по гену MDR1 наблюдается повышенный уровень дигоксина в плазме крови по сравнению с гомозиготами СС как до, так и после введения индуктора Рдр рифампицина (Стах 2,2 нг/мл против 1,6 нг/мл; р=0,006; п=7; площадь под кривой «концентрация-время» (АиС) 28,6 нгхмл-1хч против 57,3 нгхмл-1хч; р=0,053; п=8) [18].
В дальнейшем последовал целый ряд работ, в которых как подтверждались, так и опровергались данные результаты. В мета-анализе Ва1гат Chowbay и др., включавшем 8 исследований, посвященных изучению ассоциации полиморфных маркеров С3435Т гена MDR1, не было выявлено существенных различий в значениях АиС0-4ч дигоксина между лицами с генотипами СС и СТ, ТТ или (СТ+ТТ) [СС-СТ: -0,04 нгхмл-1хч, 95% доверительный интервал (ДИ): -0,86-0,77; СС-ТТ: 0,50 нгх мл-1 хч, 95% ДИ: -0,08-1,08; СС-(СТ+ТТ): 0,12 нгх мл-1хч, 95% ДИ: -0,68-0,91) [19]. Значения АиС0-24ч у добровольцев с генотипами СС и СТ, ТТ или (СТ+ТТ) также существенно не отличались (^-ТС: -1,06 нгхмл-1хч, 95% ДИ: -4,70-2,58; CC-CT: 0,60 нгхмл-1 хч, 95% ДИ: -2,03-3,24; CC-(CT+TT): -0,41 нгхмл-1хч, 95% ДИ: -3,22-2,40). Однако Стах дигоксина у лиц с генотипом СС была достоверно ниже данного показателя у носителей генотипа ТТ (К-ТС: -0,31 нгхмл-1, 95% ДИ: -0,59-0,02). Отсутствие динамики АиС0_,ч дигоксина по данным мета-анализа свидетельствует о том, что активность Рдр существенным образом не зависит от генотипа по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 [19].
При проведении субпопуляционного анализа в рамках цитируемого мета-анализа было выявлено, что у пациентов европеоидной расы с генотипом СС по сравнению с лицами с генотипом ТТ отмечалось достоверное снижение АиС0-4ч дигоксина (К-ТС: -0,73 нгх мл-1 хч, 95% ДИ: -1,41--0,06), АиС0-24ч (-2,92 нгхмл-1 хч, 95% ДИ: -5,04--0,80) и максимальной концентрации (Стах) (-0,40 нгхмл-1хч, 95% ДИ: -0,66--0,14). В субпопуляции японских добровольцев у лиц с генотипом СС установлен более высокий уровень АиС0-4ч по сравнению с индивидуумами с генотипом ТТ (ГС-П': 0,72 нгхмл-1хч, 95% ДИ: 0,24-1,19) [19]. Таким образом, у европейцев активность Рдр была выше у носителей генотипа СС, а у японцев - у носителей генотипа ТТ, что может объясняться наличием других полиморфизмов гена MDR1, имеющих клиническое значение [20].
Следует отметить, что активность Pgp является насыщаемой при повышении количества его субстрата в просвете кишечника. Дигоксин обычно применяют в дозах 0,125-1 мг, при этом его концентрация в просвете кишечника не превышает 10 мкмоль/л, что значительно ниже насыщающей концентрации препарата (58 мкмоль/л), полученной на клетках линии Сасо-2 или клетках толстой кишки человека [21]. При наличии у индивидуума какого-либо полиморфизма гена MDR1 активность Pgp может снизиться, но насыщающая концентрация будет значительно выше количества дигоксина в кишечнике, и всасывание препарата не будет лимитироваться функционированием белка-транспортера. Учитывая вышеизложенное, определение полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 перед началом фармакотерапии дигоксином на данный момент не является целесообразным.
Дигоксин назначается пациентам на длительное время, иногда пожизненно. Поэтому совместно с ним пациенты часто принимают и другие лекарственные препараты, что делает необходимым прогнозирование межлекарственных взаимодействий для предотвращения развития гликозидной интоксикации. В ряде исследований оценивались межлекарственные взаимодействия дигоксина с участием Pgp.
В исследовании Kurzawski M. и др. на 77 пациентах европеоидной расы с застойной сердечной недостаточностью, разделенных на 2 группы (n=15 и n=16), исследовалась фармакокинетика дигоксина (введение per os 7 дней в дозе 0,25 мг/д). Пациенты из первой группы не принимали препараты, ингибирующие Pgp, а больные второй группы принимали ингибиторы белка-транспортера (спиронолактон, карведилол, верапамил, фамотидин, амиодарон, пропафенон, аторвастатин, симвастатин, преднизолон) в течение 7 дней. У пациентов, получавших и не получавших ингибиторы Pgp, были выявлены существенные различия С^ дигоксина: 0,868±0,348 нг/мл против 0,524±0,281 нг/мл (р<0,002) [22].
В работе Greiner B. и др. на 8-ми здоровых добровольцах исследовалась фармакокинетика дигоксина (введение per os и в/в в дозе 1 мг) и определялась экспрессия Pgp в биоптате 1 2-перстной кишки до и после приема индуктора Pgp рифампина (600 мг/д в течение
10 дней). После приема рифампина отмечалось снижение С^ и AUC дигоксина, более выраженное при пе-роральном введении препарата, чем при внутривенном. Почечный клиренс и период полувыведения дигоксина на фоне приема рифампина существенно не изменялись. Использование рифампина также привело к трехкратному увеличению экспрессии Pgp в кишечнике, что коррелировало с уменьшением AUC дигоксина после пе-рорального приема [23]. На основании полученных результатов можно предположить, что взаимодействие
дигоксина и рифампина происходит в основном за счет тканеспецифичной индукции Рдр на уровне кишечника, вследствие чего происходит уменьшение всасывания гликозида.
В популяционном исследовании, включавшем 231257 пациентов старше 65 лет из баз данных медико-санитарной помощи в Онтарио (Канада) [24], в течение 7 лет (с 1.01.1994 по 31.1 2.2000 г.г.) исследовалась зависимость развития интоксикации дигоксином на фоне приема кларитромицина (ингибитора Рдр) и цефурок-сима (препарата сравнения, не влияющего на функциональную активность белка-транспортера). Медиана возраста добровольцев составила 77,4 (71,5; 83,4) года, женщины составляли 54%. В общей сложности 1051 пациент был госпитализирован вследствие развития гли-козидной интоксикации. Медиана приема дигоксина у этих больных равнялась 1,1 (0,2; 3,0) года, медиана продолжительности пребывания в стационаре - 5 (3;8) дней, 33 пациента (3%) умерли в стационаре. На фоне приема кларитромицина вероятность развития интоксикации дигоксином увеличилась [отношение шансов (ОШ) 13,6; 95% ДИ: 8,8-20,8], а достоверной связи между приемом цефуроксима и наступлением гликозидной интоксикации выявлено не было (ОШ 2,0; 95% ДИ: 0,66,4). В целом, если бы пациентам совместно с дигоксином не назначался кларитромицин, около 2,3% госпитализаций по поводу гликозидной интоксикации можно было бы предотвратить [24].
Таким образом, при назначении дигоксина, препарата с узким терапевтическим действием, для безопасности фармакотерапии важно учитывать совместное применение индукторов и ингибиторов Рдр.
Антитромбоцитарные препараты: кпопидогреп, тикагрепоп, прасугреп
Клопидогрел является одним из наиболее часто назначаемых антитромбоцитарных препаратов в кардиологии. В сочетании с ацетилсалициловой кислотой он показан всем больным в острый период инфаркта миокарда, а также пациентам со стабильной стенокардией при непереносимости ацетилсалициловой кислоты [25,26]. Всасывание клопидогрела в желудочно-кишечном тракте лимитируется функционированием Рдр. Большая часть всосавшегося клопидогрела (85%) подвергается гидролизу до неактивных метаболитов. Препарат является пролекарством, около 1 5% клопидогрела в два этапа окисляется печеночной системой цитохрома Р450 с образованием активных метаболитов [27], которые связываются и необратимо блокируют рецептор тромбоцитов к АДФ-P2Y12. Блокируя этот рецептор, клопидогрел препятствует дегрануляции тромбоцитов, ингибирует конверсию GP ПЬ/Ша рецепторов, которые связывают фиб-роген и тромбоциты, и, таким образом, подавляет их агрегацию [28].
По данным мета-анализа у пациентов, подвергнутых чрезкожным коронарным вмешательствам (ЧКВ), резистентность к клопидогрелу встречается в 21% случаев (95% ДИ: 1 7-25) [29]. Как правило, в основе развития резистентности к препарату лежит полиморфизм гена цитохрома Р450 2С19, осуществляющего активацию клопидогрела. Однако биодоступность препарата во многом определяется функционированием Рдр в кишечнике.
На 60 пациентах с ишемической болезнью сердца, перенесших ЧКВ, исследовалась корреляция между Стах, АиС клопидогрела и его активного метаболита после однократного приема нагрузочной дозы 300, 600 или 900 мг и полиморфным маркером С3435Т гена MDR1. В дозах 300 мг и 600 мг Стах и АиС клопидогрела и его метаболита были ниже у пациентов с генотипом ТТ по сравнению с лицами с генотипами СТ и СС. Так, после введения нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг Стах препарата и активного метаболита у лиц с генотипом ТТ составили 13,3±5,2 нг/мл и 2,5±1,2 нг/мл, соответственно, а у носителей (СТ+СС) - 49,7±41,6 нг/мл (р=0,001 по сравнению с генотипом ТТ) и 6,6±3,6 нг/мл (р=0,011 по сравнению с генотипом ТТ), соответственно. Значения АиС у носителей генотипа ТТ для клопидогрела составила 1 502±463 нг/млхмин, для метаболита - 209±99 нг/млхмин, а у лиц с генотипами (СТ+СС) АиС клопидогрела и метаболита были 7057±5443 нг/млхмин (р=0,0006 по сравнению с генотипом ТТ) и 744±541 нг/млхмин (р=0,01 1 по сравнению с генотипом ТТ), соответственно [30]. Таким образом, у носителей генотипа ТТ активность Рдр в кишечнике превышала активность белка-транспортера у лиц с генотипами СС и СТ. У больных, принимавших клопидогрел в дозе 900 мг, достоверных различий фармакокинетических параметров препарата у добровольцев с разными генотипами выявлено не было, что может быть обусловлено более высокой насыщающей концентрацией клопидогрела в просвете кишечника.
На 2208 пациентах с острым инфарктом миокарда, получавших клопидогрел, была изучена ассоциация полиморфных маркеров гена MDR1 с риском смерти от любой причины, нефатальным инсультом или инфарктом миокарда в течение одного года. Во время периода наблюдения летальный исход развился у 225 пациентов, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт - у 94 пациентов. При этом больные с генотипом ТТ имели повышенный риск развития кардиоваскулярных событий в течение 1 года по сравнению с пациентами с диким генотипом СС (15,5% против 10,7%; ОШ 1,72; 95% ДИ: 1,20-2,47) [31].
В результате мета-анализа 12 исследований было показано, что полиморфизм С3435Т гена MDR1 у пациентов, принимавших клопидогрел в дозе 300 мг, связан с риском развития ранних главных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (аллель Т против аллеля С:
ОШ 1,34; 95% ДИ: 1,10-1,62; р=0,003; 71"-^: ОШ 1,77; 95% ДИ: 1,19-2,63; р=0,005; (^+70-^: ОШ 1,48; 95% ДИ: 1,06-2,06; р=0,02) и риском долгосрочных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (аллель Т против С: ОШ 1,28; 95% ДИ: 1,10-1,48; р=0,001; 7^0 ОШ 1,59; 95% ДИ: 1,19-2,13; р=0,002; (^+70^0 ОШ 1,39; 95% ДИ: 1,08-1,79; р=0,01) [32]. Установлена также зависимость между генотипом пациентов по полиморфному маркеру С3435Т и сокращением кровотечений на фоне приема клопи-догрела (ГГ-^: ОШ 0,51; 95% ДИ: 0,40-0,66; р<0,00001). При этом связь между полиморфизмом С3435Т, активностью тромбоцитов и риском других неблагоприятных клинических исходов у пациентов, получавших клопидогрел, была незначительной.
Таким образом, по данным приведенных исследований эффективность терапии клопидогрелом зависела от генотипа пациента по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1, что обусловлено различной активностью Рдр в кишечнике, определяющей биодоступность препарата. Следует также отметить, что в Рекомендациях европейского общества кардиологов по лечению острого коронарного синдрома (ОКС) без подъема БТ указывается на существование выраженной вариабельности фармакодинамики клопидогрела у пациентов, которая зависит, в том числе, и от полиморфизма гена MDR1 [33].
Следует отметить, что в ряде исследований были получены противоположные данные [34]. Так, при изучении зависимости частоты тромбозов стентов и АДФ-ин-дуцированной агрегации тромбоцитов от полиморфизма С3435Т гена MDR1 у 1 525 пациентов, получавших клопидогрел, достоверных ассоциаций выявлено не было (р=0,89 и р=0,73, соответственно) [35].
При проведении мета-анализа 6 исследований (п=101 53) по изучению ассоциации полиморфизма С3435Т гена MDR1 с риском общих повторных ишемических событий у пациентов, принимавших клопи-догрел, не было установлено статистически значимой зависимости для всех генотипов (ОШ 1,13; 95% ДИ: 0,78-1,64; р=0,51 /ОШ 1,15; 95% ДИ: 0,99-1,33; р=0,07/ОШ 1,19, 95% ДИ: 0,81-1,76; р=0,37, соответственно). Статистически значимой связи между полиморфизмом С3435Т гена MDR1 и тромбозом стента (ОШ 0,79; 95% ДИ: 0,47-1,32; р=0,37) или кровотечением также выявлено не было (ОШ 0,98; 95% ДИ: 0,79-1,21; р=0,82) [36]. При этом значимая связь была установлена между полиморфизмом С3435Т гена MDR1 и риском краткосрочных повторных ишемических событий (ОШ 1,55; 95% ДИ: 1,09-2,20; р=0,01/ОШ 1,41; 95% ДИ: 1,06-1,87; р=0,02/ОШ 1,77; 95% ДИ: 1,19-2,63; р=0,005, соответственно).
Индивидуальные особенности фармакотерапии новым антагонистом рецепторов P2Y12 тикагрелолом изучены не так подробно, как клопидогрелом. Установлено,
что тикагрелол является субстратом и ингибитором Pgp [15]. В двойном слепом перекрестном исследовании на 20 здоровых добровольцах оценивались фармакокинетические параметры тикагрелола и дигоксина после совместного введения дигоксина (0,25 мг 2 р/д в течение первых 6 дней и 0,25 мг 1 р/д с У по 14 сут) и тикагрелола (400 мг/сут) или плацебо в течение 16 дней. Применение комбинации тикагрелола и дигоксина приводило к увеличению Cmax последнего в плазме крови на У5% (с 1,8 нг/мл до 3,0 нг/мл; ОШ 1 ,У5; 95% ДИ 1,52-2,01), минимальной концентрации - на 31% (с 0,5 нг/мл до 0,У нг/мл; ОШ 1,31; 95% ДИ 1,13-1,52), AUC - на 28% (с 16,8 нгжч/мл до 21 нгжч/мл; ОШ 1,28; 95% ДИ 1,1 2-1,46) по сравнению с применением тикагрелола совместно с плацебо. Почечный клиренс дигоксина не зависел от сопутствующего назначения тикагрелола, а дигоксин, в свою очередь, не влиял на фармакокинетические параметры тигакрелола и его активного метаболита AR-C1 24910XX [3У].
В генетическом исследовании, включенном в клиническое испытание тикагрелола PLATO (n=10285), не было установлено взаимосвязи между полиморфизмом C3435Т гена MDR1 с первичной конечной точкой (общая сердечно-сосудистая смертность, инфаркт миокарда или инсульт) или любым типом крупного кровотечения в течение 1 2 мес лечения тикагрелолом [38]. Таким образом, эффективность терапии тикагрелолом не зависит от полиморфизма гена MDR1.
В настоящее время показано, что тиенопиридин третьего поколения (прасугрел) не является субстратом Pgp и не влияет на его функциональную активность, несмотря на структурное сходство с клопидогрелом [39].
Учитывая вышеизложенное, на данный момент определение полиморфизма C3435Т гена MDR1 в рутинной практике перед назначением антитромбоцитарных препаратов (клопидогрела, тикагрелола, прасугрела) не является целесообразным.
Антикоагулянты: дабигатрана этексилат, ривароксабан, эдоксабан
В настоящее время ведущие позиции в терапии тромбозов, тромбэмболий и неклапанной фибриля-ции предсердий занимают пероральные антикоагулянты прямого действия. Дабигатрана этексилат является прямым селективным ингибитором тромбина. После введения per os препарат быстро конвертируется эстеразами плазмы крови в активный метаболит [40]. Максимальная концентрация дабигатрана дозозависима и наблюдается через 1,5 ч по^е перо-рального приема.
Дабигатрана этексилат (но не его активный метаболит) является субстратом Pgp, который лимитирует всасывание препарата в кишечнике. Дабигатран не влияет на функциональную активность белка-транспортера,
что было показано при совместном применении антикоагулянта и дигоксина [41].
При проведении генотипирования 2944 пациентов, включенных в исследование RELY, была установлена ассоциация полиморфизма С3435Т гена MDR1 с пиком концентрации дабигатрана (p<9x10-8) [42].
Выявлен ряд межлекарственных взаимодействий, которые развиваются вследствие приема дабигатрана этек-силата с ингибиторами или индукторами Pgp. Установлено, что концентрация дабигатрана в плазме крови повышается примерно в 1,5 раза при его приеме через час после введения амиодарона и верапамила [43]. Показано, что такие ингибиторы белка транспортера, как кетоконазол, верапамил, кларитромицин, хинидин и амиодарон значительно увеличивают AUC дабигатрана, однако не влияют на степень всасывания, максимальную концентрацию, время достижения максимальной концентрации и период полувыведения препарата [44]. Следует отметить, что хинидин (один из самых мощных ингибиторов Pgp) противопоказан для использования в комбинации с дабигатрана этексилатом [43]. При совместном приеме дабигатрана этексилата с индуктором Pgp - рифам-пицином AUC дабигатрана значительно снижается [44].
В исследовании на 139 пациентах с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимавших дабигатрана этексилат, изучалась зависимость уровня активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и значения шкалы риска кровотечений HAS-BLED от возраста, функции почек, пола, дозы дабигатрана, и сопутствующего назначения ингибиторов Pgp. За время наблюдения (в среднем 1 20 дней) был зарегистрирован
I эпизод бессимптомного инфаркта мозга. Тяжелых внутренних кровотечений выявлено не было, однако у
II пациентов отмечались незначительные геморрагические осложнения. При проведении многофакторного анализа были установлены значимые связи между риском развития кровотечения, уровнем АЧТВ и клиренсом креатинина, дозой дабигатрана и сопутствующим применением ингибиторов Pgp [45,46].
Снижение функции почек и применение дабигатра-на совместно с ингибиторами Pgp - два основных фактора, которые могут привести к увеличению концентрации препарата в плазме крови [15]. При использовании дабигатрана этексилата в комбинации с дронедароном или кетоконазолом у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) следует уменьшить дозу антикоагулянта до 75 мг 1 р/д, а применение указанной комбинации при тяжелой (клиренс креатинина 1 5-30 мл/мин) или терминальной (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) почечной недостаточности не рекомендовано [47].
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора свертывания крови - является субстратом Pgp, но не влияет на его функциональную активность, оце-
ненную по фармакокинетике маркерного субстрата белка-транспортера дигоксина [48]. Ривароксабан не рекомендуется назначать пациентам совместно с ингибиторами ВИЧ-протеазы и противогрибковыми средствами из группы азолов, так как они являются сильными ингибиторами Pgp [49]. Показано, что совместное введение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг 1 р/д) привело к повышению AUC ривароксабана в 3,6 раза, Стэх -в 1,7 раза, а также к значительному усилению его фармакологического эффекта и потенциального риска кровотечения. Аналогичные результаты наблюдались при совместном приеме ривароксабана и ритонавира (600 мг
2 р/д): AUC увеличилась в 2,5 раза, а Cmax - в 1,6 раз [49]. Следует также избегать комбинирования ривароксабана с индукторами Pgp (например, рифампицином), поскольку при этом усиливается риск возникновения тромбозов [1 5].
Другой пероральный антикоагулянт - эдоксабан также является субстратом Pgp. На 48 пациентах в возрасте от 18 до 45 лет исследовалась фармакокинетика эдоксаба-на и дигоксина при их совместном назначении. Первая группа добровольцев (n=24) получала эдоксабан 1 р/д в течение 7 дней (n=24), а вторая (n=24) - дигоксин по 0,25 мг 2 р/д в течение 2 дней, а затем - 1 р/д в течение 5 дней, после чего все пациенты принимали одновременно оба препарата курсом 7 дней. Установлено, что AUC и Стэх дигоксина при совместном назначении с эдоксабаном увеличились на 8,3% и 28%, соответственно, а параметры фармакокинетики эдоксабана достоверно не изменились [50]. Полученные результаты свидетельствует о том, что эдоксабан является ингибитором Pgp.
При проведении исследований у пациентов, принимающих эдоксабан в дозе 60 мг 1 р/д совместно с хи-нидином 300 мг (n=42), верапамилом 240 мг (n=34), аторвастатином 80 мг (n=32) или дронедароном 400 мг (n=34) выявлено увеличение AUC эдоксабана по сравнению с изолированным назначением антикоагулянта: при введении с хинидином - на 76,7%, с верапамилом
- на 52,7%, с амиодароном - на 39,8%, с дронедароном - на 84,5% [51]. По данным Ruff C.T. и др. дозу эдоксабана следует уменьшить на 50% у пациентов, принимающих лекарственные средства - ингибиторы Pgp, используемые в кардиологии, а препараты, ингибирующие белок-транспортер и не применяемые в кардиологии, рекомендуется исключить из терапии [52].
Целесообразно отметить, что согласно практическим рекомендациям европейской Ассоциации кардиологов у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий при назначении новых пероральных антикоагулянтов (ривароксабана, апиксабана, эдоксабана, дабигатрана этаксилата) для контроля эффективности и безопасности необходимо учитывать функционирование Pgp, в частности, при их совместном применении с индукторами и ингибиторами белка-транспортера [53].
Заключение
Анализ приведенных данных позволяет заключить, что определение полиморфизма C3435T гена MDR1 при проведении фармакотерапии дигоксином, антитромбоци-тарными препаратами (клопидогрелом, тикагрелолом, прасугрелом) и антикоагулянтами (дабигатрана этекси-латом, ривароксабаном, эдоксабаном) не является целесообразным в рутинной практике. Однако клиническое
Литература
1. Li Y Yuan H, Yang K, et al. The structure and function of P-glycoprotein. Curr Med Chem 2010;17(8):786-800.
2. Juliano RL, Ling V. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell nutans. Biochem Biophis Acta 1976;455(1 ):1 55-62.
3. Sharom FJ. The P-glycoprotein multidrug transporter. Essays Biochem 2011 ;50:161-78.
4. Lee CY Lai TY Wu YM, et al. Gene Expression of P-glycoprotein and Cytochrome P450 3A4 in Peripheral Blood Mononuclear Cells and Correlation With Expression in Liver. Transplant Proc 2010;42(3):834-6.
5. Choi YH, Yu AM. ABC transporters in Multidrug Resistance and Pharmacokinetics, and Strategies for Drug Development. Curr Pharm Des 2013. [Epub ahead of print].
6. Hudachek SF, Gustafson DL. Incorporation of ABCB1 -mediated transport into a physiologically-based pharmacokinetic model of docetaxel in mice. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2013;40(4):437-49.
7. Callen DF, Baker E, Simmers RN, et al. Localization of the human multiple drug resistance gene, MDR1, to 7q21.1. Hum Genet 1987;77:142-4.
8. Database of single nucleotide polymorphisms (SNPs) NCBI. (www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/ GeneGt.cgi?geneID=5243).
9. Zhou SF. Structure, function and regulation of P-glycoprotein and its clinical relevance in drug disposition. Xenobiot 2008;8(7-8):802-32.
10. Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O, et al. Functional polymorphisms of the human multidrug-resis-tance gene: Multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Nat Acad Sci 2000;97(7):3473-8.
11. Kukes VG, Grachev SV, Sychev DA, Ramenskaya GV. Metabolism of drugs. Scientific bases of personal medicine: A guide for medical practitiones. Moscow: GEOTAR-Media; 2008. Russian (Кукес В.Г Грачев С.В, Сычев Д.А., Раменская СВ. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы пер-сонализованной медицины: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008.)
12. Yakusheva EN, Chernyh IV, Birukova AS. The influence of finasteride on the function activity of P-gly-coprotein. Rossiyskiy Mediko-Biologicheskiy Vestnik Imeni Akademika I.P Pavlova 2012;(4):46-50. Russian (Якушева Е.Н., Черных И.В., Бирюкова А.С. Влияние финастерида на функциональную активность гликопротеина-P в эксперименте. Российский Медико-Биологический Вестник Имени Академика И.П. Павлова 2012;(4):46-50).
13. Yakusheva EN, Chernyh IV. Characteristic of P-glycoprotein as transporter of drugs. Rossiyskiy Mediko-Biologicheskiy Vestnik Imeni Akademika I.P Pavlova 2011;(3):142-8. Russian (Якушева Е.Н., Черных И.В. Характеристика гликопротеина-P как белка-транспортера лекарственных веществ. Российский Медико-Биологический Вестник Имени Академика И.П. Павлова 2011 ;(3):142-8).
14. Biriukova AS, Yakusheva EN, Schulkin AV, Nikiforova LV. The influence of L—thyroxine on the function а^^ of P-glycoprotein. Rossiyskiy Mediko-Biologicheskiy Vestnik Imeni Akademika I.P Pavlova 2011 ;(4):49-53. Russian (Бирюкова А.С., Якушева Е.Н., Щулькин А.В., Никифорова Л.В. Влияние тироксина на функциональную активность гликопротеина-Р в эксперименте. Российский Медико-Биологический Вестник Имени Академика И.П. Павлова 2011;(4):49-53).
15. Wessler DJ, Grip LT, Mendell J, Giugliano RP The P-Glycoprotein Transport System and Cardiovascular Drugs. JACC 2013;61(25):2495-502.
16. U.S. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluationand Research. Guidance for industry: drug interaction studiesdstudy design, data analysis, implications for dosing, and labeling recommendations. Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulato-ryInformation/Guidances/ucm292362.pdf.
17. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525-33.
18. Hoffmeyer S., Burk O., von Richter O. et al. Functional polymorphisms of the human multidrug-re-sistance gene: Multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Nat Acad Sci 2000;97(7):3473-8.
19. Balram C., Huihua Li, Machin D. et al. Meta-analysis of the influence of MDR1 C3435T polymorphism on digoxin pharmacokinetics and MDR1 gene expression. Br J Clin Pharm 2005; 60(2):1 59-71.
20. Johne A, Kopke K, Gerloff T, et al. Modulation of steady-state kinetics of digoxin by haplotypes of the P-glycoprotein MDR1 gene. Clin Pharmacol Ther 2002;72:584-94.
21. Stephens RH, O'Neill CA, Warhurst A, et al. Kinetic profiling of P-glycoprotein-mediated drug efflux in rat and human intestinal epithelia. J Pharmacol Exp Ther 2001;296:584-91.
22. Kurzawski M, Bartnicka L, Florczak M, et al. Impact of ABCB1 (MDR1) gene polymorphism and P-glycoprotein inhibitors on digoxin serum concentration in congestive heart failure patients. Pharmacol Rep 2007;59(1 ):107-1 1.
23. Greiner B, Eichelbaum M, Fritz P, et al. The role of intestinal P-glycoprotein in the interaction of digoxin and rifampin. J Clin Invest 1999;104(2):147-53.
24. Juurlink DN, Mamdani M, Kopp A. Drug-Drug Interactions Among Elderly Patients Hospitalized for Drug Toxicity, JAMA 2003;289(1 3):1 652-8.
25. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2008;29(23):2909-45.
значение для эффективности и безопасности фармакотерапии имеют межлекарственные взаимодействия при совместном назначении указанных лекарственных средств с субстратами, индукторами и ингибиторами Pgp.
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
26. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart . 2006;27(1 1 ):1341 -81.
27. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009;360:354-62.
28. Sugunaraj JP, Palaniswamy C, Selvaraj DR, et al. Clopidogrel resistance. Am J Ther 2010;17:210-5.
29. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, et al. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J 2007;1 54:221 -31.
30. Taubert D, von Beckerath N, Grimberg G, et al. Impact of P-glycoprotein on clopidogrel absorption. Clin Pharmacol Ther 2006;80(5):486-501.
31. Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2009;360:363-75.
32. Su J, Xu J, Li X, et al. ABCB1 C3435T Polymorphism and Response to Clopidogrel Treatment in Coronary Artery Disease (CAD) Patients: A Meta-Analysis. PLoS ONE 2012;7(10): e46366.
33. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2011 ;32(23):2999-3054.
34. Kim IS, Jeong YH, Park Y et al. Interaction analysis between genetic polymorphisms and pharmacodynamic effect in patients treated with adjunctive cilostazol to dual antiplatelet therapy: results of the ACCEL-TRIPLE (Accelerated Platelet Inhibition by Triple Antiplatelet Therapy According to Gene Polymorphism) study, Br J Clin Pharmacol 2012 ;73(4):629-40.
35. Jaitner J, Morath T, Byrne RA, et al. No association of ABCB1 C3435T genotype with clopidogrel response or risk of stent thrombosis in patients undergoing coronary stenting. Circ Ca rd i ova sc Interv 2012;5(1 ):82-8.
36. Luo M, Li J, Xu X, Sun X, Sheng W. ABCB1 C3435T polymorphism and risk of adverse clinical events in clopidogrel treated patients: a meta-analysis. Thromb Res 2012;129(6):754-9
37. Teng R, Butler K. A pharmacokinetic interaction study of ticagrelor and digoxin in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 2013;69(10):1 801-8.
38. Wallentin L, James S, Storey RF, et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet 2010;376:1320-8.
39. Small DS, Farid NA, Payne CD, et al. Atorvastatin coadministration may increase digoxin concentrations by inhibition of intestinal P-glycoprotein-mediated secretion. J Clin Pharmacol 2000;40:91 -8.
40. Eisert WG, Hauel N, Stangier J, et al. Dabigatran: An Oral Novel Potent Reversible Nonpeptide Inhibitor of Thrombin. ATVB 2010;30:1 885-9.
41. Stangier J, Clemens A. Pharmacology, pharmacokinetics and pharmacodynamics of dabigatran etex-ilate an oral direct thrombin inhibitor. Clin Appl Thromb/Hemost 2009;15:9-16.
42. Pare G, Eriksson N, Lehr T, et al. Genetic Determinants of Dabigatran Plasma Levels and Their Relation to Bleeding. Circulation 2013;127:1404-12.
43. Pradaxa (dabigatran etexilate). Prescribing information. Available at: http://bidocs.boehringer-in-gelheim.com/BIWebAccess/ViewServlet.ser?docBase=renetnt&folderPath=/Prescribing%20In-formation/PIs/Pradaxa/Pradaxa.pdf
44. Walenga JM, Adiguzel C. Drug and dietary interactions of the new and emerging oral anticoagulants. Int J Clin Pract 2010;64:956-67.
45. Hartter S, Sennewald R, Nehmiz G, et al. Oral bioavailability of dabigatran etexilate (Pradaxa®) after co-medication with verapamil in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2013;75(4):1053-62.
46. Kawabata M, Yokoyama Y Sasano T, et al. Bleeding events and activated partial thromboplastin time with dabigatran in clinical practice. J Cardiol 2013;62(2):121 -6.
47. Douketis JD. Pharmacologic properties of the new oral anticoagulants: a clinician-oriented review with a focus on perioperative management. Curr Pharm Des 2010;16:3436-41
48. Kubitza D, Becka M, Roth A, Mueck W. Absence of clinically relevant interactions between riva roxa-ban - an oral, direct Factor Xa inhibitor--and digoxin or atorvastatin in healthy subjects. J Int Med Res 2012;40(5):1688-707.
49. ^relto® (rivaroxaban). Summary of product characteristics. Available at: http://www.xarelto.com/en/in-formation-on-xa relto/summary-of-product-characteristics/.
50. Mendell J, Noveck RJ, Shi M. Pharmacokinetics of the direct factor Xa inhibitor edoxaban and digox-inadministered alone and in combination. J Cardiovasc Pharmacol 2012;60(4):335-41
51. Mendell J, Zahir H, Matsushima N, et al. Drug-Drug Interaction Studies of Cardiovascular Drugs Involving P-Glycoprotein, an Efflux Transporter, on the Pharmacokinetics of Edoxaban, an Oral Factor Xa Inhibitor, Am J Cardiovasc Drugs 2013;13(5):331 -42
52. Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM, et al. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: design and rationale for the Effective Antico-agulationWith Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis.In Myocardial Infarctior Study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J 2010;160:635-41.
53. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013;1 5:625-651.
Поступила: 25.1 1.201 3 Принята в печать: 06.1 2.201 3
