CC BY
367
ОБЗОРЫ
УДК 612.398.145.3:615.065
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ Р-ГЛИКОПРОТЕИНА
С.В.Чубарова, А.Ю.Крапошина, Е.А.Собко, И.В.Демко, А.Б.Салмина
Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Жечезняка, 1
РЕЗЮМЕ
В обзоре литературы изложены современные представления о Р-гликопротеине (Pgp) - крупном трансмембранном белке, осуществляющем энергозависимый транспорт различных цитотокси-ческих веществ. Pgp принадлежит к семейству белков ABC-транспортеров и является продуктом гена MDR1. Pgp расположен на поверхности эпителиальных клеток тонкой и толстой кишки, панкреатического протока, в желчных канальцах печени, бронхов, в проксимальных канальцах почек и надпочечниках, а так же в эндотелиоцитах гистогематических барьеров (гематоэнцефаличе-ского, гематоовариального и гематотестикуляр-ного), плаценте. Его физиологическая роль заключается в защите клеток от различных токсических веществ и метаболитов. Pgp транспортирует множество структурно различных соединений. Учитывая, что большинство лекарств (глюкокортикостероиды, противоопухолевые препараты, макролиды, статины и т.д.) являются его субстратами, необходимо помнить о том, что степень активности Pgp может существенно отразиться на эффективности назначенной терапии. Ряд лекарственных препаратов оказывают различное влияние на активность Pgp, то есть могут являться его ингибиторами или его индукторами. При одновременном применении ингибиторов и лекарственных препаратов может отмечаться увеличение концентрации последних а, следовательно, увеличивается и риск развития нежелательных реакций. С другой стороны, терапия стандартными дозами лекарственных препаратов может оказаться недостаточно эффективной при совместном приеме индукторов
Pgp. Некоторые субстраты могут быть одновременно его ингибиторами. Pgp является одним из важнейших механизмов развития множественной лекарственной устойчивости.
Ключевые слова: Р-гликопротеин, множественная лекарственная устойчивость, транспортеры.
SUMMARY
PHYSIOLOGICAL AND CLINICAL ASPECTS OF P-GLYCOPROTEIN
S.V.Chubarova, A.Yu.Kraposhina, E.A.Sobko,
I.V.Demko, A.B.Salmina
Krasnoyarsk State Medical Academy, 1 Partizan Zheleznyak Str., Krasnoyarsk, 660022,
Russian Federation
Modern conceptions about P-glycoprotein (Pgp) which is a big transmembrane protein transporting a variety of cytotoxic substances are presented in the literature review. Pgp belongs to the protein family of ABC transporters and is a product of MDR1 gene. Pgp is located on the surface of epithelium of small and large intestine, pancreatic duct, in the bile canaliculuses of the liver, bronchi, in the renal and adrenal gland proximal ducts, as well as in the endothelial cells of his-tohematogenous barriers (blood-brain, blood-testicular and blood-ovarian barriers) and of placenta. The physiological role of Pgp is the protection of cells from different toxic substances and metabolites. It transports the variety of compounds. The level of Pgp activity may influence the efficiency of the therapy significantly because a lot of drugs (glucocorticos-teroids, anti tumor drugs, macrolides, statins, etc.) are the substrates of Pgp. A number of drugs can inhibit or induct the Pgp activity. At simultaneous application of Pgp inhibitors and drugs the concentration of the latter may increase and so the risk of unfavorable reactions also grows. On the other hand, the therapy by standard drugs doses may be not effective enough at combination with Pgp inductors as some of the substrates can inhibit it. Pgp is one of the most important mechanisms of multidrug resistance development.
Key words: P-glycoprotein, multidrug resistance, transporters.
Роли транспортных белков в последние годы уделяется большое внимание. Они имеют важное значение в регуляции абсорбции, распределения и экскреции многих веществ, в том числе и лекарственных препаратов [2]. Р-гликопротеин относится к белкам су-
персемейства ABC-транспортеров (от англ. adenosine triphosphate (ATP) binding cassette transporters), которые включают более 100 белков различных организмов -от бактерий до человека [5, 6]. Они подразделены на 7 подсемейств (от АВСА до ABCG) [2].
Известно более 40 генов, которые кодируют транспортные белки из большого семейства АВС-транспортеров [5]. Наиболее изучены белки подсемейства АВСВ1 (ATP-binding cassette sub-family В member 1). В это семейство входят белки, транспортирующие через экстра- и внутриклеточные мембраны весьма разные субстраты - от неорганических ионов до полисахаридов и белков, а также лекарственных препаратов. Чем больше токсинов поступает в клетку или образуется в ней, тем активней идёт транскрипция и трансляция генов, кодирующих эти белки. Транспортные белки участвуют в процессах репарации ДНК [19]. Для транслокации различных субстратов используется энергия АТФ (аденозинтри-фосфат) [24, 29]. Кодирует данные белки ген MDR1 (multidrug resistance 1). Ген MDR1 размером 209 тысяч пар нуклеотидов располагается на 7-й хромосоме (q21-q23) и содержит 29 интронов [2, 15]. Семейство MDR включает два гена человека (MDR1 и MDR2 ) и три гена грызунов (mdrl, mdr2, mdr3) [16]. Экспрессию данного гена изучали первоначально в опухолевых клетках с целью выяснения механизма их резистентности к цитостатикам [9]. По данным Schuetz и соавт. (1995) экспрессия гена MDR1 у мужчин в 2,4 раза выше, чем у женщин, что может определять зависимость фармакокинетики некоторых лекарственных средств от пола. По мнению L.W.Chinn именно мутации в генах транспортера ABC вызывают наследственные заболевания, такие как муковисцидоз.
Продуктом гена MDR1 является Р-гликопротеин (Pgp) (Р - начальная буква в слове «permeability» - проницаемость), который был открыт в 1976 году Juliano и Ling.
Строение Р-гликопротеина
Pgp - крупный трансмембранный белок с молекулярной массой -170 кДа (Pgp-170), состоит из 1280 аминокислот, имеет две одинаковые части, каждая из которых, включает шесть гидрофобных трансмембранных доменов, а также определяется 2 АТФ связывающих участка. Это позволяет считать, что молекула Pgp 12 раз пересекает плазматическую мембрану клетки. Электронно-микроскопическим методом установлено, что Pgp-170 можно представить в виде цилиндра диаметром 10 нм, с максимальной высотой 8 нм. Pgp-170 имеет центральную пору 5 нм. Эта пора образует в мембране камеру, которая открыта наружу и закрыта изнутри. Предполагается, что Pgp-170 распознает и выводит свои субстраты прежде, чем они достигнут цитоплазмы [2].
Роль Р-гликопротеина
Белок Pgp-170 осуществляет энергозависимый
транспорт против концентрационного градиента и защищает клетки от повреждающих цитотоксических веществ, обеспечивая эффлюкс последних из цитоплазмы, что является его основной физиологической ролью. В последнее время несколько изменились представления о механизме действия Pgp. Известно, что он не только переносит цитостатики через мембрану, а также изменяет pH клеток путем защелачива-ния среды, а также ингибирует апоптоз [7, 32]. Действительно, в клетках наблюдается повышение внутриклеточного уровня pH, сопровождающееся подавлением доксорубицин-зависимого апоптоза, что, вероятно, обусловлено не снижением концентрации препарата, а его иннактивацией [7]. Помимо этого, Pgp участвует в иммунорегуляции посредством транспорта интерлейкина 2 и интерферона через клеточную мембрану [30].
Локализация Р-гликопротеина
Pgp изначально изучался в опухолевых клетках как механизм резистентности опухолей к цитостатикам. Однако экспрессия Pgp обнаружена и в нормальных тканях организма человека. Известно, что он расположен на поверхности эпителиальных клеток, выстилающих тонкий и толстый кишечник, панкреатический проток, в мембране желчных канальцев печени, в проксимальных канальцах почек и в надпочечниках [4, 6, 10].
В легком Pgp обнаруживается с помощью антител на апикальной поверхности реснитчатого эпителия, но не отмечается в бокаловидных клетках, секретирую-щих слизь. Причем, большее количество белка регистрируется в трахее и главных бронхах, далее при уменьшении калибра дыхательных путей количество Pgp уменьшается и приобретает очаговый характер [20]. Информация о наличии Pgp в альвеолярном эпителии несколько противоречива. Так, по одним данным удалось выявить Pgp-170 в пневмоцитах I типа, а в пневмоцитах II типа белок отсутствовал [17]. Однако в другом, более раннем исследовании C.Cordon-Cardo (1990), его экспрессия не установлена. Кроме того, транспортер определяется на эндотелии сосудов легкого [20], а также в альвеолярных макрофагах.
Имеются данные о наличии этого белка в иммуно-компетентных клетках. Известно, что Pgp располагается в Т и В-лимфоцитах [36]. Причем его количество на Т-лимфоцитах отличается в различные возрастные периоды, а именно, с увеличением возраста отмечается выраженное снижение экспрессии на CD4 клетках, а на CD8 - незначительное, хотя максимальные величины регистрировались в пуповинной крови [26]. Этот факт может объяснять различные особенности иммунной системы у пожилых людей.
Также высокая экспрессия Pgp отмечается в эндотелиоцитах гистогематических барьеров (гематоэнцефалического, гематоовариального и гема-тотестикулярного) что, вероятнее всего, обусловлено его выделительной функцией различных веществ.
Имеются данные о наличии данного белка-транспортера в плаценте [21], особенно в первом триместре беременности, что, в свою очередь, обеспечивает защиту плода. Таким образом, Pgp является адаптационным механизмом, возникшим в процессе эволюции для защиты организма человека от ксенобиотиков. Основной функцией Pgp служит препятствие всасыванию ксенобиотиков, а при их попадании в организм - скорейшее выведение.
Необходимо также отметить, что ряд данных свидетельствует о гиперэкспрессии Pgp в ответ на температурное воздействие, а также об участии Pgp в защите клеток от теплового шока [5].
Субстраты, ингибиторы и индукторы Р-гликопротеина
Pgp транспортирует множество структурно различных соединений [37], в том числе и лекарственные препараты. Его субстратами являются сердечные гли-козиды, антагонисты кальция, статины, блокаторы Н1-гистаминновых рецепторов, макролиды,
фексофенадин, некоторые цитостатики, антиретровирусные препараты, стероидные гормоны, цитокины, продукты метаболизма клетки, антрациклины, эпиподофиллотоксины, таксаны [27]. Разнообразные субстраты Pgp объединяет следующее: все эти вещества липофильны, имеют небольшие размеры, ароматические кольца в химической структуре и несут положительный заряд [13].
Достаточно хорошо изучена роль Pgp в фармакокинетике на моделях животных, а именно «нокаутных» мышей линии С Г-1 с дефицитом данного переносчика (пкМ). Субстраты Pgp, такие как дигоксин, циклоспорин и винбластин больше всасывались в кровоток, также отмечалось угнетение выведения их в желчь и мочу, что приводило к повышению проникновения лекарственных средств через гистогематические барьеры [27].
В настоящее время имеются данные, что ряд лекарственных препаратов оказывают влияние на активность Р-гликопротеина, то есть могут являться его ингибиторами или индукторами. К препаратам, угнетающим активность белка-транспортера, относятся амиодарон, дипиридамол, верапамил, кетоконазол, хинидин, карведилол, макролиды, спиронолактон, прогестерон и др. Ингибиторы Pgp подавляют активность токсинвыводящего белка в 2-5 раз. При этом отмечается увеличение концентрации лекарственных средств-субстратов Pgp (за счет более полного всасывания и замедления выведения), а, следовательно, увеличивается и риск развития нежелательных лекарственных реакций [10].
Так, дигоксин в организме человека не подвергается метаболизму и экскретируется в неизмененном виде через почки и с желчью. Несколько клинических исследований показали, что при одновременном назначении ингибиторов Pgp (верапамил, амиодарон) и дигоксина, концентрация последнего в плазме
увеличивалась на 50-300%, что может являться причиной дигиталисной интоксикации [4, 10]. Еще одно исследование продемонстрировало значительное увеличение биодоступности субстрата-фексофенадина на фоне приема верапамила [3]. При одновременном приеме итраконазола и ингибитора ренина - алиски-рена, было зарегистрировано заметное повышение концентрации в плазме последнего, главным образом, за счет ингибирования Pgp в тонком кишечнике [35].
Кроме того, ингибиторы Pgp могут увеличивать проникновение некоторых лекарственных препаратов через гематоэнцефалический барьер. Например, хинидин способствует проникновению лоперамида в центральную нервную систему, более того, при этом отмечается не характерное для лоперамида морфиноподобное действие [9]. В экспериментальном исследовании на крысах показано, что уменьшение активности данного белка в гематоэнцефалическом барьере происходит при хроническом стрессе, а при длительном приеме антидепрессантов, наоборот, увеличивается [34].
К индукторам Pgp относятся морфин, дексамета-зон, зверобой продырявленный, рифампицин и др. [25]. Они повышают активность Pgp, что обеспечивает снижение концентрации субстратов в плазме крови (за счет угнетения всасывания и ускорения выведения) ,
а, следовательно, приводит к недостаточной эффективности лекарственных препаратов [27]. Так, некоторые химиотерапевтические противоопухолевые препараты (винкристин, доксорубицин, цисплатин, циклофосфа-мид и др.) в 10 и более раз усиливают синтез токсинвыводящих белковопухолевыми клетками. Применение дигоксина в стандартной дозе совместно с ри-фампицином может оказаться недостаточно эффективной терапией, так как последний повышает активность Pgp кишечника, тем самым, уменьшая биодоступность дигоксина [6]. Также в другом исследовании установлено, что после шестидневного приема рифампицина биодоступность фексофенадина снизилась на 47% [28]. Эти данные необходимо учитывать при назначении препаратов-индукторов или ингибиторов Pgp одновременно с препаратами, являющимися субстратами белка [11]. Следует отметить, что некоторые субстраты Pgp одновременно могут являться и ингибиторами [6, 10].
Множественная лекарственная устойчивость
Достаточно хорошо Pgp изучен в рамках феномена множественной лекарственной устойчивости. Несмотря на существенные успехи в области новых препаратов и подходов к лечению опухолей, химиотерапия во многих случаях остаётся малоэффективной. Множественная лекарственная устойчивость - невосприимчивость клеток ко многим антиопухоле-вым химиотерапевтическим препаратам разного химического строения и различного механизма действия [37]. Лекарственная устойчивость может быть: первичной и свойственной злокачественным клеткам до начала лечения, и вторичной, развивающейся в ответ
на введение лекарства. При вторичной лекарственной устойчивости положительная динамика, то есть уменьшение размеров опухоли, наблюдается в начале лечения, но в дальнейшем она исчезает. Такая резистентность, обусловленная гиперэкспрессией и высокой функциональной активностью Pgp, приводит к тому, что развитие резистентности к одному препарату природного происхождения (алкалоидам, антрацикли-нам, таксанам и др.) делает опухолевые клетки устойчивыми к ряду других противоопухолевых средств [7]. Так, при лечении, например, винкристином, может возникнуть устойчивость опухолевых клеток не только к самому винкристину, но и к другим препаратам, которые не сходны по структуре и функциям с использованным лекарством, таким как доксорубицин и это-позид. Причем было отмечено, что уровень транспортных белков существенно возрастал после терапии противоопухолевыми препаратами. Имеются данные, что появление множественной лекарственной устойчивости коррелирует с плохим прогнозом заболевания.
Повышение активности Pgp-170 отмечается при многих лимфопролиферативных заболеваниях, особенно при острой лимфобластной лейкемии, при лимфобластном кризе хронической миелоцитар-ной лейкемии, а также при формировании фенотипа множественной лекарственной устойчивости при множественной миеломе. Имеются сведения, что увеличение активности Pgp затрудняет лечение первичных и метастатических опухолей головного мозга [18].
Особенно важно учитывать роль транспортных белков в лечении острой миелоидной лейкемии, раке легкого, раке молочной железы [1] и колоректального рака [23, 33], так как именно эти заболевания чаще других сопровождаются развитием устойчивости опухолей. Также было выявлено, что в опухолевых клетках при раке предстательной железы отмечается увеличение активности транспортного белка [12].
В последнее время Pgp рассматривается как потенциальная мишень для новых схем противоопухолевой терапии, направленной на преодоление лекарственной резистентности. Использование веществ, ингибирующих или активирующих синтез Pgp, вероятно, повышает эффективность химиотерапии.
Имеются данные, которые показывают, что функция Pgp, как транспортера в гематоэнцефалическом барьере, снижается у пациентов с болезнью Альцгеймера, что тем самым способствует накоплению ами-лоида-Р в головном мозге [14].
При ревматоидном артрите и системной красной волчанке выявлено увеличение количества лимфоцитов, экспрессирующих Pgp, причем более высокая экспрессия этого белка отмечается у больных, длительно получавших в процессе заболевания базисные препараты [31] Так, в одном из исследований было показано, что у больных системной красной волчанкой с низким ответом на терапию глюкокортикостероидами было
гораздо больше CD4+ клеток, экспрессирующих Pgp [22]. У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника установлена взаимосвязь необходимости хирургического лечения вследствие неэффективности консервативных мероприятий, то есть нечувствительности к глюкокортикостероидам, и высокого уровня экспрессии Pgp [8]. При лечении бронхиальной астмы используются глюкокортикостероидные препараты, оказывающие выраженный противовоспалительный эффект, причем предпочтение отдается ингаляционным глюкокортикостероидам. Однако достижение контроля заболевания остается достаточно сложной проблемой. Необходимо отметить, что при обострении заболевания и при стероидозависимой бронхиальной астме используются системные глюкокортикостероиды. Известно, что транспорт глюкокортикостероидов в клетку является пассивным процессом за счёт их гидрофильности. Однако существует активный процесс выведения из клетки, опосредуемый АТФ-зависимым транспортным белком Pgp.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белки множественной лекарственной резистентности Pgp, MRP и BCRP как маркеры снижения эффективности тамоксифена при лечении рака молочной железы / Т.А.Богуш [и др.] // Опухоли жен. репродукт. системы. 2011. №1. С.8-18.
2. Ген множественной лекарственной устойчивости (MDR1) - маркер терапевтической резистентности и степени тяжести заболевания / Ж.А.Миронова [и др.] // Рос. аллергол. журн. 2010. №3. С.9-13.
3. Новиков А.Г., Логунова З.В., Потекаев Н.Н. Фек-софенадин в терапии хронической идиопатической крапивницы // Клин, дерматол. и венерол.. 2003. №2. С.53-54.
4. Остроумова О.Д., Ватутина А.М., Зыкова А.А. Лекарственное взаимодействие: существуют ли «идеальные» лекарственные препараты для использования в условиях полипрагмазии // Рус. мед. журн. 2003. Т. 11, №21. С.43-50.
5. Пупышев А.Б. Внутриклеточный везикулярный транспорт в клетках печени и множественная лекарственная устойчивость // Биол. мембраны. 2007. Т.24, №4. С.275-291.
6. Оценка функциональной активности Р-гликопро-теина путем измерения фармакокинетических параметров его субстрата фексофенадина / Г.В.Раменская [и др.] //Клин, фармакокинетика. 2005. №2. С. 18-
23.
7. Свирновский А.И., Пасюков В.В. Молекулярные основы феномена химио- и радиорезистентности при опухолевых процессах // Мед. новости. 2007. №11. С.7-19.
8. Секачева М.И. Проблемы терапии воспалительных заболеваний кишечника и пути их решения // Consilium Medicum. 2004. Т.6, №2. С.3-6.
9. Значение полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин Р, для индивидуализации фармако-
терапии / Д.А.Сычев [и др.] // Клин, фармакол. и терапия. 2005. Т.14, №1. С.92-96.
10. Ташенова А.И. Транспортная система гликопро-теина-Р и фармакокинетика лекарственных средств // Биомедицина. 2010. №4. С.24-32.
11. Федосеев Г.Б., Зинакова М.К., Ровкина Е.И. Клинические испытания препарата Фексадин (фексо-фенадин) // Иммунология. 2004. №4. С. 19-21.
12. Роль белка PTEN в формировании множественной лекарственной устойчивости клеток рака предстательной железы / Е.А.Щербакова [и др.] // Мол. биол. 2008. Т.42, №3. С.487-493.
13. Al-Shawi М.К., Omote Н. The Remarkable Transport Mechanism of P-glycoprotein; a Multidrug Transporter // J. Bioenerg. Biomembr. 2005. Vol.37, №6. p.489-496.
14. Blood-brain barrier P-glycoprotein function in Alzheimer's disease / D.M. van Assema [et al.] // Brain. 2012. Vol. 135, Pt.l. P. 181-189.
15. Bodor М., Kelly E.J., Ho R.J. Characterization of the human MDR1 gene //AAPS J. 2005. Vol.7, №1. P.l-5.
16. Bundgaard C., Jensen C.J., Garmer M. Species comparison of in vivo P-glycoprotein-mediated brain efflux using mdrla-deficient rats and mice // Drug Metab. Dispos. 2012. Vol.40, №3. P.461-466.
17. Constitutive expression of p-glycoprotein in normal lung alveolar epithelium and functionality in primary alveolar epithelial cultures / L.Campbell [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. Vol.304., №1. P.441-452.
18. P-glycoprotein and breast cancer resistance protein influence brain distribution of dasatinib / Y.Chen [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009. Vol.330, №3. P.956-963.
19. Structure, function, and evolution of bacterial ATP-binding cassette systems / A.L.Davidson [et al.] // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2008. Vol.72., №2. P.317-364.
20. ATP-binding cassette (ABC) transporters in normal and pathological lung / M. van der Deen [et al.] // Resp. Res. 2005. Vol.6, №1. P.59-72.
21. P-glycoprotein expression of the human placenta during pregnancy / S.R.Gil [et al.] // Placenta. 2005. Vol.26, №2-3. P.268-270.
22. P-glycoprotein functions in peripheral-blood CD4+ cells of patients with systemic lupus erythematosus / K.Henmi [et al.] // Biol. Pharm. Bull. 2008. Vol.31, №5. P.873-878.
23. The role of ABC transporters in progression and clinical outcome of colorectal cancer / I.Hlavata [et al.] // Mutagenesis. 2012. Vol.27, №2. P.187-196.
24. Hollenstein K., Dawson R.J., Locher K.P Structure and mechanism of ABC transporter proteins // Curr. Opin. Struct. Biol. 2007. Vol.17, №4. P.412-418.
25. Effect of rifampin, an inducer of CYP3A and P-glycoprotein, on the pharmacokinetics of risperidone / K.A.Kim [et al.] // J. Clin. Pharmacol. 2008. Vol.48, №1. P.66-72.
26. Age-related changes of the multidrug resistance P-glycoprotein function in normal human peripheral blood
T lymphocytes / C.G.Machado [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. 2003. Vol.36, №12. P.1653-1657.
27. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): recent advances and clinical relevance / C.Marzolini [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. 2004. Vol.75, №1. P.13-33.
28. Molimard M., Diquet B., Benedetti M.S. Comparison of pharmacokinetics and metabolism of deslorata-dine, fexofenadine, levocetirizine and mizolastine in humans // Fundam. Clin. Pharmacol. 2004. Vol. 18, №4. P.399-111.
29. Oldham M.L., Davidson A.L., Chen J. Structural insights into ABC transporter mechanism // Curr. Opin. Struct. Biol. 2008. Vol. 18, №6. P.726-733.
30. Analysis of P-glycoprotein-mediated membrane transport in human peripheral blood lymphocytes using the UIC2 shift assay / S.W.Park [et al.] // Cytometry A. 2003. Vol.53, №2. P.67-78.
31. P-glycoprotein in autoimmune diseases / Y.Richaud-Patin [et al.] //Autoimmun. Rev. 2004. Vol.3, №3. P.188-192.
32. Human multidrug resistance ABCB and ABCG transporters: participation in a chemoimmunity defense system / B.Sarkadi [et al.] // Physiol. Rev. 2006. Vol.86, №4. PI 179-1236.
33. Tamoxifen can reverse multidrug resistance of colorectal carcinoma in vivo / L.Z.Shen [et al.] // World J. Gastroenterol. 2005. Vol. 11, №7. P.1060-1064.
34. The presence of P-glycoprotein in L1210 cells directly induces down-regulation of cell surface saccharide targets of concanavalin A / Z.Sulova [et al.] // Anticancer Res. 2010. Vol.30, №9. P.3661-3668.
35. Itraconazole, a P-glycoprotein and CYP3A4 inhibitor, markedly raises the plasma concentrations and enhances the renin-inhibiting effect of aliskiren / T.Tapaninen [et al.] // J. Clin. Pharmacol. 2011. Vol.51, №3. P.359-367.
36. A new procedure for the quantitative assessment of P-glycoprotein efflux pump associated with human T lymphocyte / R.Velez [et al.] // Ethn. Dis. 2008. Vol. 18. Suppl.2. P.75-80.
3 7. Zhou S .F. Structure, function and regulation of P-glycoprotein and its clinical relevance in drug disposition //Xenobiotica. 2008. Vol.38, №7-8. P.802-832.
REFERENCES
1. Bogush T.A., Dudko E.A., Bogush E.A., Polotskiy B.E., Tyulyandin S.A., Davydov M.I. Opiikholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy 2011; 1:8-18.
2. Mironova Zh.A., Trofimov V.I., Simakova M.A., Yanchina E.D., Dubina M.V. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnaX 2010; 3:9-13.
3. Novikov A.G., Logunova Z.V., Potekaev N.N. Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya 2003; 2:5354.
4. Ostroumova O.D., Batutina A.M., Zykova A.A. Russkiy meditsinskiy zhurnal 2003; 11 (21):43—50.
5. Pupyshev A.B. Biologicheskie membrany 2007; 24(4):275-291.
6. Ramenskaya G.V., Skuridina E.A., Sychev DA., Kukes V.G. Klinicheskaya farmakokinetika 2005; 2:1823.
7. Svimovskiy A.I., Pasyukov V.V. Meditsinskie novosti2001; 11:7-19.
8. Sekacheva M.I. Consilium Medicum 2004; 6(2):3-
6.
9. Sychev D.A., Ignat'ev I.V., Ramenskaya G.V., Kolkhir S.V., Kukes V.G. Klinicheskaya farmokologiya i terapiya 2005; 14(l):92-96.
10. Tashenova A.I. Biomeditsina 2010; 4:24-32.
11. Fedoseev G.B., Zinakova M.K., Rovkina E.I. Im-munologiya 2004; 4:19-21.
12. Shcherbakova E.A., Stromskaya T.P, Rybalkina E.Yu., Kalita O.V., Stavrovskaya A.A. Molekulyarnaya Ы-ologiya 2008; 42(3):487-493.
13. Al-Shawi M.K., Omote H. The Remarkable Transport Mechanism of P-glycoprotein; a Multidrug Transporter. J. Bioenerg Biomembr. 2005; 37(6):489-496.
14. van Assema D.M., Lubberink М., Bauer М., van der Flier W.M., Schuit R.C., Windhorst A.D., Comans E.F., Hoetjes N.J., Tolboom N., Langer O., Muller М., Scheltens P., Lammertsma A.A., van Berckel B.N. Blood-brain barrier P-glycoprotein function in Alzheimer's disease. Brain. 2012; 135(Pt. 1):181—189.
15. Bodor М., Kelly E.J., Ho R.J. Characterization of the human MDR1 gene. AAPSJ. 2005; 7(1): 1-5.
16. Bundgaard C., Jensen C.J., Garmer M. Species comparison of in vivo P-glycoprotein-mediated brain efflux using mdrla-deficient rats and mice. Drug Metab. Dispos. 2012; 40(3):461-466.
17. Campbell L., Abulrob A.N., Kandalaft L.E., Plummer S., Hollins A. J., Gibbs A., Gumbleton M. Constitutive expression of p-glycoprotein in normal lung alveolar epithelium and functionality in primary alveolar epithelial cultures. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 304(1):441-452.
18. Chen Y., Agarwal S., Shaik N.M., Chen C., Yang Z., Elmquist W.F. P-glycoprotein and breast cancer resistance protein influence brain distribution of dasatinib. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009; 330(3):956-963.
19. Davidson A.L., Dassa E., Orelle C., Chen J. Structure, function, and evolution of bacterial ATP-binding cassette systems. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2008; 72(2):317-364.
20. van der Deen М., Vries E.G.E., Timens W., Scheper R.J., Timmer-Bosscha H., Postma D.S. ATP-binding cassette (ABC) transporters in normal and pathological lung. Resp. Res. 2005; 6(l):59-75.
21. Gil S.R., Saura R., Forestier F., Farinotti R. P-gly-coprotein expression of the human placenta during pregnancy. Placenta 2005; 26(2-3):268-270.
22. Henmi K., Yoshida М., Yoshikawa N., Hirano Т. P-glycoprotein functions in peripheral-blood CD4+ cells of patients with systemic lupus erythematosus. Biol. Pharm. Bull. 2008; 31 (5):873—878.
23. Hlavata I., Mohelnikova-Duchonova B., Va-clavikova R., Liska V., Pitule P., Novak P., Bruha J., Vyc-
ital O., Holubec L., Treska V., Vodicka P., Soucek P. The role of ABC transporters in progression and clinical outcome of colorectal cancer. Mutagenesis 2012; 27(2):187-196.
24. Hollenstein K., Dawson R.J., Locher K.P Structure and mechanism of ABC transporter proteins. Cun: Opin. Struct. Biol. 2007; 17(4):412-418.
25. Kim K.A., Park P.W., Liu K.H., Kim K.B., Lee H.J., Shin J.G., Park J.Y. Effect of rifampin, an inducer of CYP3A and P-glycoprotein, on the pharm acokinetics of risperidone. J. Clin. Pharmacol. 2008; 48(l):66-72.
26. Machado C.G., Calado R.T., Garcia A.B., Falcao R.P Age-related changes of the multidrug resistance P-gly-coprotein function in normal human peripheral blood T
lymphocytes. Braz. J. Med. Biol. Res. 2003; 36( 12): 1653— 1657.
27. Marzolini C., Paus E., Buclin T., Kim R.B Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): recent advances and clinical relevance. Clin. Pharmacol. Ther. 2004; 75( 1): 13—33.
28. Molimard M., Diquet B., Benedetti M.S. Comparison of pharmacokinetics and metabolism of desloratadine, fexofenadine, levocetirizine and mizolastine in humans. Fundam. Clin.Pharmacol. 2004; 18(4):399—411.
29. Oldham M.L., Davidson A.L., Chen J. Structural insights into ABC transporter mechanism. Cun: Opin. Struct. Biol. 2008; 18(6):726-733.
30. Park S.W., Lomri N., Simeoni L.A., Fruehauf J.P, Mechetner E. Analysis of P-glycoprotein-mediated membrane transport in human peripheral blood lymphocytes using the UIC2 shift assay. Cytometiy A 2003; 53(2):67-78.
31. Richaud-Patin Y., Soto-Vega E., Jakez-Ocampo J., Llorente L. P-glycoprotein in autoimmune diseases. Au-toimmun. Rev. 2004; 3(3): 188-192.
32. Sarkadi B., Homolya L., Szakacs G, Varadi A. Human multidrug resistance ABCB and ABCG transporters: participation in a chemoimmunity defense system. Physiol. Rev. 2006; 86(4): 1179-1236.
33. Shen L.Z., Hua Y.B., Yu X.M., Xu Q., Chen T., Wang J.H., Wu W.X. Tamoxifen can reverse multidrug resistance of colorectal carcinoma in vivo. World J. Gastroenterol. 2005; 11 (7): 1060—1064.
34. Sulova Z., Ditte P., Kurucova T., Polakova E., Ro-gozanova K., Gibalova L., Seres M., Skvarkova L., Sedlak J., Pastorek J., Breier A. The presence of P-glycoprotein in L1210 cells directly induces down-regulation of cell surface saccharide targets of concanavalin A. Anticancer Res. 2010; 30(9):3661-3668.
35. Tapaninen T., Backman J.T., Kurkinen K.J., Neu-vonen P.J., Niemi M. Itraconazole, a P-glycoprotein and CYP3A4 inhibitor, markedly raises the plasma concentrations and enhances the renin-inhibiting effect of aliskiren. J. Clin. Pharmacol. 2011; 51(3):359—367.
36. Velez R., Sanchez Mdel C., Lopez P., Yamamura Y. A new procedure for the quantitative assessment of P-glycoprotein efflux pump associated with human T lym-
phocyte. Ethn. Dis. 2008; 18(Suppl.2):75-80. glycoprotein and .its clinical relevance in drug disposition.
37. Zhou S.F. Structure, function and regulation of P- Xenobiotica. 2008; 38(7-8):802—32.
Поступила 31.07.2012
Контактная информация
Светлана Владимировна Чубарова, ассистент кафедры внутренних болезней №2, Красноярский государственный медицинский университет, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.
E-mail: svetachubarova@mail.ru Correspondence should be addressed to Svetlana V. Chubarova, MD, Assistant of Department of Internal Medicine №2, Krasnoyarsk State Medical Academy, 1 Partizan Zheleznyak Str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation.
E-mail: svetachubarova@mail.ru
