CC BY
106
УДК 615.22+615.451.13:618.132-089-06-007.274
С. В. СКАЛЬСКИЙ О. Б. КАЛИНИНА
Омская государственная медицинская академия
ПРОФИЛАКТИКА
ОБРАЗОВАНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ПЕРИТОНЕАЛЬНЫХ СПАЕК БЛОКАТОРОМ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ ВЕРАПАМИЛОМ
В клиническом исследовании продемонстрирована способность верапамила предотвращать образование послеоперационных спаек в брюшной полости пациенток, прооперированных по поводу невоспалительных заболеваний органов малого таза. Однократное интраоперационное орошение брюшной полости раствором верапамила является эффективным, безопасным и экономичным способом повышения репродуктивного потенциала женщин, подвергнутых хирургическому вмешательству по поводу вторичного бесплодия.
Ключевые слова: верапамил, перитонеальные спайки.
Социальная значимость проблемы определяется участием послеоперационных спаек в генезе кишечной непроходимости, трубно-перитонеального бесплодия и проч. [1, 2]. Функциональная активность фибробластов — основных клеток-строителей соединительной ткани — регулируется клетками микроокружения с участием цитокинов и ионизированного кальция в качестве вторичного мессенджера [3 — 5]. В связи с этим очевидным представляется применение блокаторов медленных кальциевых каналов как нового, универсального, экономически доступного метода профилактики послеоперационных спаек, в частности в оперативной гинекологии.
Цель исследования — разработка методов клинического применения блокатора медленных кальциевых каналов верапамила для предупреждения послеоперационных спаек в оперативной гинекологии.
Материал и методы исследования. Клиническое исследование выполнено на базе Городской больницы № 8 г. Омска. Его дизайн одобрен локальным этическим комитетом. Факторы риска развития послеоперационных спаек выявлены ретроспективным анализом 128 историй болезни пациенток в возрасте от 17 до 48 лет (средний возраст 32,17±0,75 года). В группу проспективного наблюдения были включены 56 пациенток, оперированных лапаротомно и (или) лапароскопически по поводу невоспалительных гинекологических заболеваний, рандомизированные в 2 клинические группы методом «каждый второй» после получения добровольного согласия на участие в исследовании. У 28 пациенток на заключительном этапе хирургического вмешательства применяли орошение брюшной полости 0,25% водным раствором верапамила в дозе 0,1 мг/кг массы тела больной. Контролем служила группа из 28 больных с использованием традиционной методики интраоперационной профилактики послеоперационных спаек орошением брюшной полости 0,9% раствором хлорида натрия. За клинически значимое
принимали уменьшение числа вновь образованных либо рецидивировавших спаек при интраопера-ционном использовании верапамила как минимум на 20% от исходного. Возраст пациенток — от 19 до 44 лет, средний возраст 27,15±1,02 лет в основной и 26,5±0,79 лет в контрольной группах (р>0,05). Пациентки основной и контрольной групп были сопоставимы по всем регистрируемым показателям. При проспективном наблюдении были использованы методы клинического обследования, предусмотренные «Отраслевыми стандартами объемов обследования и лечения в акушерстве, гинекологии и неонатоло-гии» (Москва, 1999 г.), а также цитологическое, ми-кробактериологическое, иммунологическое, биохимическое исследование перитонеальной жидкости и ранняя контрольная лапароскопия. Отдаленные результаты оценивались: 1) по степени проходимости маточных труб при гистеросальпингографии через 3 и 6 месяцев после операции; 2) на основе жалоб, осмотра и общеклинического обследования через 1, 3 и 6 месяцев после операции; 3) по факту наступления беременности в течение года после проведенной операции.
В группе ретроспективного анализа на всех пациенток были составлены индивидуальные карты с регистрацией анамнеза, общего соматического и гинекологического статуса, клинико-генеалогических данных, результатов общеклинических и лабораторных методов.
Статистическая обработка данных была выполнена с использованием программы Microsoft Excel и Statistica для Windows с применением параметрических и непараметрических методов. Проверка нормальности распределения производилась с использованием критериев Шапиро-Уилки. Направление и силу связи между явлениями определяли с помощью коэффициента Пирсона (или Спирмена, в случае наличия распределения, отличного от нормального). Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05.
ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК № 2 (114) 2012 МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК № 2 (114) 2012
Результаты и их обсуждение. При ретроспективном анализе (п=128) в качестве наиболее значимых факторов риска вторичного бесплодия выявлены (по мере убывания значимости): 1) хронические и острые воспалительные заболевания органов женской репродуктивной системы (ANOVA: ц2х>14,5%; р<0,001); 2) боли и (или) дискомфорт в области гениталий и нижней части живота (ANOVA: ц2х>12%; р<0,001); 3) перенесенные хирургические вмешательства на органах малого таза (ANOVA: ц2х>8%; р<0,05); 4) избыточная масса тела (ANOVA: ц2>5%; р<0,05). Установлена взаимозависимость состояния репродуктивной функции в целом и интенсивности спаечного процесса в брюшной полости (ИСК: 21ф=129,87; 21т=16,92; df=9; р<0,001). Выявлено значимое влияние интенсивности спаечного процесса на риск вторичного бесплодия (ANOVA: ц2х=13,1%; цх = 0,36).
При оценке эффективности интраоперационной профилактики перитонеального спайкообразова-ния раствором верапамила установлена способность препарата предотвращать чрезмерную активацию клеток моноцитарно-макрофагального ряда перитонеальной жидкости. Это проявлялось уменьшением в 2 раза (р<0,05) количества моноцитов, способных к трансформации в макрофаги, у пациенток основной группы (21±6,1%) по сравнению с группой контроля (42,7±6,9%). Отмечено закономерное увеличение ИЛ-1Р и уменьшение ИЛ-6 в перитонеальной жидкости пациенток как основной, так и контрольной групп, статистически не различимое (р = 0,80). Повышение содержания ФНО-а оказалось статистически значимым лишь в основной группе: 61,55 ± 31,4 пг/мл до операции, 317,9 ± 106,1 пг/мл после операции (р = 0,0322). Известно, что высокие концентрации ФНО-а блокируют пролиферацию фибро-бластов. Следовательно, повышение уровня ФНО-а в перитонеальной жидкости может быть одним из фармакодинамических эффектов, обусловливающих антипролиферативное действие верапамила в отношении перитонеальных фибробластов. Статистически значимое снижение уровня фибриногена в перитонеальной жидкости отмечено у пациенток основной группы с 0,797±0,09 г/л до 0,326±0,08 г/л (р = 0,0034), достоверное и в сравнении с показателями пациенток группы сравнения: 0,681±0,11 г/л (и=67,0; Z=2,064; р = 0,0390). На 3-и сутки после операции 12 пациенткам основной и контрольной групп (по 6 человек из каждой) по медицинским показаниям выполнена контрольная лапароскопия. Оценка характера течения острой асептической воспалительной реакции и репаративной регенерации тканей брюшной полости проводилась по балльной системе регистрации макроскопических изменений оперированных органов [4]. В основной группе средний балл составил 1,41±0,2, что соответствовало нормальному течению воспалительной реакции и репаративной регенерации тканей. В контрольной группе средний балл 1,92±0,1 соответствовал осложненному легкому течению воспалительной реакции и репаративной регенерации тканей с существенной дисперсией высокого риска образования спаек (около 60 — 80%). Различия статистически значимы (и-критерий Манна-Уитни: и = 3,500; Z=—2,3219; р = 0,020).
Послеоперационные осложнения зарегистрированы у одной пациентки основной группы и у пяти контрольной. Ни одного побочного эффекта верапа-мила при внутрибрюшинном введении зарегистрировано не было.
Отдаленные результаты впервые оценивались у пациенток обеих клинических групп через месяц после оперативного вмешательства и далее через 6 месяцев, либо по факту наступления беременности. Статистически значимых различий в частоте и характере жалоб, предъявляемых пациентками обеих клинических групп, не отмечено. Исследование проходимости маточных труб методом гистеросаль-пингографии было проведено у 22 пациенток основной и 20 пациенток контрольной группы. Маточные трубы были полностью проходимы у 15 (68,2%) пациенток основной и у семи (35,0%) — контрольной группы; частично проходимы у шести (27,3%) и 10 (50,0%); полностью непроходимы у одной (4,5%) и одной пациентки (5,0%) соответственно (ИСК: df = 2; 21ф = 4,02; 21т = 3,84; p<0,05). В течение первого года после операции маточные беременности наступили у семи (25,0%) пациенток основной группы и у трех (10,7%) — контрольной группы. Эктопические беременности — у двух (7,1%) пациенток основной и у восьми (28,6%) пациенток группы контроля. Не наступило беременности (при регулярном ритме половой жизни) у пяти (17,9%) и трех (10,7%) пациенток основной и контрольной групп соответственно. Таким образом, наступление маточной беременности было статистически более вероятным у женщин, входивших в группу исследования. Установлено, что верапамил при интраоперационном интраперито-неальном введении оказывает прямое воздействие на перитонеальные фибробласты и клетки микроокружения. При применении данного метода риск неблагоприятного исхода (возникновение эктопической беременности) снижается на 57,1±24,4% в основной группе по сравнению с контрольной с вероятностью 95%.
Экономическая эффективность. Затраты на лечение в основной группе составили (7,04х28)х х378+ 1х20 = 74 531,36 рублей, в контрольной — (7,9х 28)х378 + 1 = 83 614,46 рублей, что на 9083,31 руб. больше, чем в основной группе.
Заключение. Однократное интраоперационное внутрибрюшинное введение верапамила пациенткам, оперированным по поводу невоспалительных гинекологических заболеваний, — эффективный, безопасный и экономически целесообразный способ 1,5-кратного повышения репродуктивного потенциала прооперированных женщин путем профилактики перитонеального спайкообразования.
Библиографический список
1. Современные технологии в лечении пациенток после реконструктивно-пластических операций на органах малого таза с трубно-перитонеальным бесплодием / Э. М. Бакуридзе [и др.] // Общественное здоровье и здравоохранение. — 2008. — № 4. — С. 71-75.
2. González-Quintero, V. H. Preventing adhesions in obstetric and gynecologic surgical procedures / V. H. González-Quintero, F. E. Cruz-Pachano // Rev. Obstet. Gynecol. — 2009. — Vol. 2, № 1. — P. 38 — 45.
3. Аравийская, Е. Р. Возрастные изменения в дерме: новые сведения и пути коррекции с помощью средств для ежедневного ухода / Е. Р. Аравийская // Русский медицинский журнал. — 2008. — № 8. — С. 574 — 575.
4. Мынбаев, О. А. Этиология, патогенез и принципы профилактики послеоперационных спаек у гинекологических больных : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.01, защищена 25.05.1997 в НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН / О. А. Мынбаев. — М., 1997. — 365 с.
5. Diamond, M. P. Modulation of the expression of peroxisome proliferators-activated receptors in human fibroblasts /
M. P. Diamond, G. Saed // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 87, № 3. -P. 706-709.
СКАЛЬСКИЙ Сергей Викторович, кандидат медицинских наук, доцент (Россия), заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии.
КАЛИНИНА Оксана Борисовна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии.
Адрес для переписки: e-mail: sergscalskiy@mail.ru
Статья поступила в редакцию 12.09.2012 г.
© С. В. Скальский, О. Б. Калинина
УДК 615.22+615.262:616-001.17-003.92-08-031.84 С. В. СКАЛЬСКИЙ
В. А. ОХЛОПКОВ А. А. КОВАЛЕВСКИЙ
Омская государственная медицинская академия
Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 1, г. Омск
РЕГУЛЯЦИЯ ВЕРАПАМИЛОМ ОБРАЗОВАНИЯ КОЖНОГО РУБЦА У ПОСТРАДАВШИХ ПОСЛЕ ТЕРМИЧЕСКОЙ ТРАВМЫ
В клиническом исследовании продемонстрирована способность блокатора медленных кальциевых каналов верапамила модифицировать процесс формирования рубца как исхода термической травмы. Верапамил при местном применении в составе мази в сочетании с ультрафонофорезом предупреждал образование избыточной рубцовой ткани (гипертрофического и/или келоидного рубца), существенно улучшая функциональные и косметические результаты ранней реабилитации обожженных.
Ключевые слова: верапамил, термическая травма, келоидные рубцы, гипертрофические рубцы.
Оптимальный исход термической травмы — формирование удовлетворительного кожного покрова (регенерация), либо мягкого, не выступающего над окружающей кожей рубца с ровной поверхностью (репарация). Однако почти у 40% больных с ожогами в зоне поражения формируется грубая рубцовая деформация с косметическими и функциональными дефектами. Поскольку в современной комбустиологии выживание обожженных стало реальным, отдаленные косметические и функциональные последствия ожогов приобрели ту же важность, что и физическое выживание пострадавших. Поэтому регуляция образования заместительной соединительной ткани на месте кожного дефекта, вызванного ожоговой травмой, представляется важной медицинской, социальной и экономической задачей, тем более что только в течение двух лет (2010 и 2011 годы) в нашей стране по поводу термических кожных ожогов госпитализировано 153,5 тысячи человека, треть из них (45,5 тысячи) — дети.
Основной клеткой-эффектором процессов заживления является фибробласт. Функциональная активность фибробластов регулируется клетками микроокружения с участием цитокинов и ионизированного Са2+ в качестве вторичного мессенджера
[1, 2]. Известна группа лекарственных средств, снижающих концентрацию Са2+ в цитоплазме активно функционирующих клеток — блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) или кальциевые антагонисты [2, 3]. Литературные данные, косвенно свидетельствующие о наличии у БМКК фармакологических эффектов в отношении функциональной активности фибробластов, немногочисленны [3, 4], но, с нашей точки зрения, могут служить основанием для формулировки цели настоящего исследования.
Цель исследования — внедрение в клинику способа местного применения верапамила у больных, перенесших ожоговую травму, с целью предупреждения формирования патологического рубца и оценка его эффективности.
Материал и методы исследования. Клиническое исследование выполнено на базе Омского ожогового центра ГК БСМП № 1 (гл. врач I П. Г. Пилипенко).
В открытое когортное проспективное клиническое исследование включены две группы пациентов, перенесших ожоговую травму. Дополнительный критерий включения — полная эпителизация ожоговых ран. В основную группу вошли 92 пациента, давших добровольное согласие на лечение с местным применением верапамила в составе ориги-
ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК № 2 (114) 2012 МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
