CC BY
65
M. P. Diamond, G. Saed // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 87, № 3. -P. 706-709.
СКАЛЬСКИЙ Сергей Викторович, кандидат медицинских наук, доцент (Россия), заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии.
КАЛИНИНА Оксана Борисовна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии.
Адрес для переписки: e-mail: [email protected]
Статья поступила в редакцию 12.09.2012 г.
© С. В. Скальский, О. Б. Калинина
УДК 615.22+615.262:616-001.17-003.92-08-031.84 С. В. СКАЛЬСКИЙ
В. А. ОХЛОПКОВ А. А. КОВАЛЕВСКИЙ
Омская государственная медицинская академия
Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 1, г. Омск
РЕГУЛЯЦИЯ ВЕРАПАМИЛОМ ОБРАЗОВАНИЯ КОЖНОГО РУБЦА У ПОСТРАДАВШИХ ПОСЛЕ ТЕРМИЧЕСКОЙ ТРАВМЫ
В клиническом исследовании продемонстрирована способность блокатора медленных кальциевых каналов верапамила модифицировать процесс формирования рубца как исхода термической травмы. Верапамил при местном применении в составе мази в сочетании с ультрафонофорезом предупреждал образование избыточной рубцовой ткани (гипертрофического и/или келоидного рубца), существенно улучшая функциональные и косметические результаты ранней реабилитации обожженных.
Ключевые слова: верапамил, термическая травма, келоидные рубцы, гипертрофические рубцы.
Оптимальный исход термической травмы — формирование удовлетворительного кожного покрова (регенерация), либо мягкого, не выступающего над окружающей кожей рубца с ровной поверхностью (репарация). Однако почти у 40% больных с ожогами в зоне поражения формируется грубая рубцовая деформация с косметическими и функциональными дефектами. Поскольку в современной комбустиологии выживание обожженных стало реальным, отдаленные косметические и функциональные последствия ожогов приобрели ту же важность, что и физическое выживание пострадавших. Поэтому регуляция образования заместительной соединительной ткани на месте кожного дефекта, вызванного ожоговой травмой, представляется важной медицинской, социальной и экономической задачей, тем более что только в течение двух лет (2010 и 2011 годы) в нашей стране по поводу термических кожных ожогов госпитализировано 153,5 тысячи человека, треть из них (45,5 тысячи) — дети.
Основной клеткой-эффектором процессов заживления является фибробласт. Функциональная активность фибробластов регулируется клетками микроокружения с участием цитокинов и ионизированного Са2+ в качестве вторичного мессенджера
[1, 2]. Известна группа лекарственных средств, снижающих концентрацию Са2+ в цитоплазме активно функционирующих клеток — блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) или кальциевые антагонисты [2, 3]. Литературные данные, косвенно свидетельствующие о наличии у БМКК фармакологических эффектов в отношении функциональной активности фибробластов, немногочисленны [3, 4], но, с нашей точки зрения, могут служить основанием для формулировки цели настоящего исследования.
Цель исследования — внедрение в клинику способа местного применения верапамила у больных, перенесших ожоговую травму, с целью предупреждения формирования патологического рубца и оценка его эффективности.
Материал и методы исследования. Клиническое исследование выполнено на базе Омского ожогового центра ГК БСМП № 1 (гл. врач I П. Г. ПилипенкР).
В открытое когортное проспективное клиническое исследование включены две группы пациентов, перенесших ожоговую травму. Дополнительный критерий включения — полная эпителизация ожоговых ран. В основную группу вошли 92 пациента, давших добровольное согласие на лечение с местным применением верапамила в составе ориги-
ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК № 2 (114) 2012 МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК № 2 (114) 2012
Таблица І
Состав тестируемых мазевых композиций, содержащих верапамил
Компоненты Содержание масс, %
2 3 4 5
Ланолин безводный ЗО 40 50 60 7О
Вазелин ЗО 25 20 15 1О
0,25 % раствор верапамила 4О 35 30 25 2О
Всего 1ОО 100 100 100 1ОО
Комментарии Оптимум!
нальной мази аптечного изготовления. В контрольную — 153 пострадавших, получавших стандартную терапию по поводу послеожоговых рубцов с использованием мази гидрокортизоновой 1%, крема Контрактубекс. В качестве физиотерапевтического метода потенцирования эффекта лекарств при их накожном применении был избран фонофорез. Известно, что ультразвук увеличивает проницаемость биологических мембран и ускоряет как активный транспорт, так и перенос веществ по градиенту концентрации. В основе данного феномена лежит переменное акустическое давление, влияющее на морфофункциональное состояние биомембран и способствующее перемещению и перераспределению жидкости и веществ между клетками и окружающей их средой. Под влиянием ультразвука наблюдается разрыхление эпидермиса и собственно дермы, увеличение количества активно функционирующих потовых и сальных желез, повышение пористости кожи; все это служит предпосылкой к улучшению проницаемости кожи для лекарственных веществ. Дополнительно проводилось ежедневное втирание используемых мазей и кремов в зону формирующегося рубца. Состояние микроциркуляции в рубцовой ткани оценивали с помощью устройства для биомикроскопии кожи [5]. Контроль эффективности лечения проводили через 2 недели от начала процедур, через месяц, 4 — 6 месяцев, 1 год и более по динамике регистрируемых показателей, заносимых в индивидуальную карту каждого пациента:
1) размеры рубца (площадь в см2);
2) тип рубца (в баллах): физиологический — 0, гипертрофический гомогенный — 1, гипертрофический с мелкими узлами — 2, гипертрофический с грубыми узлами — 3, заметный келоид — 4, выраженный келоид — 5;
3) цвет рубца (в баллах): окраска здоровой кожи — 0, легкая эритема — 1, выраженная эритема — 2;
4) консистенция рубца (в баллах): нормальная — 0, легкое уплотнение — 1, выраженная индурация — 2;
5) чувствительность рубца (в баллах): напряжение — 0, зуд — 1, жжение — 3, боль — 4;
6) объем движений в суставах (в градусах).
Хорошим результат лечения признавался при
сумме баллов от 0 до 1 включительно, удовлетворительным — от 2 до 4 баллов. Если сумма баллов превышала 5 баллов, результат лечения расценивался как неудовлетворительный.
Оптимальная трансдермальная лекарственная форма верапамила создавалась на основе смеси вода — вазелин — ланолин в соотношении 30:60:10, обеспечивающей оптимальную скорость и полноту высвобождения входящих в ее состав лекарствен-
ных веществ. Мазь изготавливалась в аптеке МУЗ «ГК БСМП № 1» г. Омска непосредственно перед применением (ex tempore) по следующей рецептуре:
— раствора верапамила гидрохлорида 0,25% — 25 — 35%
— вазелина — 15 — 25%
— ланолина — 40 — 60%
Всего было подготовлено 5 композиций (табл. 1), протестированных по показателям однородности, пластичности, способности к высыханию, времени удержания на неповрежденной коже. При соотношении компонентов, взятых в запредельных количествах, качество мази не удовлетворяет предъявленным требованиям.
Биометрический анализ полученных данных осуществляли с использованием пакетов STATISTICA-6, БИОСТАТИСТИКА (StatSoft, 1пс.США) и MS Excel в среде Windows XP. Анализ характера распределения полученных данных осуществляли построением гистограмм с последующей проверкой на нормальность по критерию Шапиро-Уилки. Построение нормальных вероятностных графиков (графики «вероятность-вероятность» для нормального распределения) позволило в дальнейшем применять параметрические статистики. Для сравнения двух групп данных использовался t-тест (Стьюдента) для независимых выборок. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05. При этом значения p могли ранжироваться по трем уровням достигнутых статистически значимых различий: p<0,05; p<0,01; p<0,001.
Для сравнения числовых данных двух связанных групп использовался критерий ранговых знаков Вилкоксона (Т), числовых данных двух независимых групп — U-критерий Манна-Уитни, числовых данных более чем двух групп — критерий Краскела-Уоллиса (Н).
Ближайшие результаты. Применение верапа-мила как средства профилактики образования избыточной рубцовой ткани у обожженных обеспечило надежный контроль репарации. У всех пострадавших на месте ожогового дефекта в течение года после травмы была получена физиологическая рубцовая ткань. Вместе с тем известно, что частота образования келоида и гипертрофических рубцов обычно составляет от 6 до 30% при ожоговой травме [6, 7]. Кожные контрактуры удалось консервативно устранить в 84% случаев при фонофорезе верапамила из состава мази, тогда как в контрольной группе — лишь в 64%. При использовании верапа-мила кожные деформации были полностью устранены у 83% пострадавших в течение первого года, а у лиц, получавших традиционное лечение, кожные деформации сохранялись в 57% случаев. При сравнении данных биомикроскопии кожи становится очевидным, что местное применение верапамила полностью устраняет активные пролиферативные процессы в рубцах уже через 6-8 месяцев после эпителизации. У пациентов же, пролеченных традиционными лекарственными средствами, пролиферативная активность фибробластов в области рубца сохраняется повышенной в течение года и более.
При анализе данных биомикроскопии кожи, полученных в виде оцифрованных интегральных характеристик отраженного светового потока поверхностью рубца и здоровой кожей на симметричных участках тела, обращает на себя внимание факт отчетливой динамики регистрируемых показателей
У
-1 группа - 2 группа
Рис. 1. Темпы достижения целевых показателей состояния рубца Ось Х — показания устройства для микроскопии кожи.
Ось Y — доля пораженных (в %), достигших целевых показателей состояния микроциркуляции в области поражения
2 недели
1 месяц
4-6 месяцев
1 ГОД
X
Рис. 2. Доля пораженных, достигших целевых показателей Ось Х — сроки наблюдения после окончания фонофореза.
Ось Y — часть больных, достигших целевых показателей биомикроскопии (в %)
(рис. 1 и 2). Очевидно, что интенсивность поглощения светового потока поверхностью формирующегося рубца, зависящая прежде всего от интенсивности микроциркуляции, более заметно регрессирует у пациентов, получавших лечение верапамилом. Причем эти изменения носят плавный нарастающий характер (через 2 недели 7,5 у 68%, через 1 месяц 12,5 у 82%, в 4 — 6 месяцев 17,5 у 90% и через год 25 у 95%). Во второй группе больных общепринятая терапия не так интенсивно воздействует на процессы в рубцовой ткани, и рубец «стареет» менее интенсивно, чем в первой группе (через 2 недели 7,5 у 18%, в 1 месяц 12,5 у 25%, через 4 — 6 месяцев 17,5 у 43% и через год 25 у 56%).
У пациентов первой группы, в комплексную терапию которых включен верапамил в виде мази, в 82,5% положительный результат наблюдается уже ко 2 неделе после окончания лечения. Этот эффект, плавно нарастая в течение года, дает стойкий лечебный эффект в 95% случаев. Во второй клинической группе положительные эффекты от проведенного лечения отмечены лишь у 42,5% больных через 2 недели после окончания лечения и у 68,6% к концу года. Общепринято, что окончательное формирование рубцовой ткани происходит в сроки от 1 года до 3 лет после травмы, однако при фонофоретиче-ском введении верапамила в ткани формируемого рубца сроки его созревания сократились в среднем до 6 — 8 месяцев, что подтверждено клиническими наблюдениями, инструментальными и морфологическими исследованиями. При реализации предложенной технологии лечения кожные контрактуры и деформации устранены в 85% случаев, хотя, по литературным данным, 40% взрослых и 35% детей,
перенесших глубокие ожоги, нуждаются в восстановительном хирургическом лечении [7].
Клинический пример № 1.
Пациент Ч. 35 лет получил ожоги пламенем 60% поверхности тела. В течение 2 месяцев после травмы в ожоговом центре выполнено две трансплантации аутокожи, раны полностью эпителизировались, выписан на амбулаторное лечение. Через 4 недели после эпителизации ран взят на месячный курс реабилитации, состоявший из 15 процедур ультра-фонофореза с верапамиловой мазью. На момент начала лечения (фото 1) сформировалась приводящая контрактура правого плечевого сустава 2 степени (угол отведения 90 градусов) и сгибательная контрактура правого локтевого сустава 3 степени (угол разгибания 100 градусов). После 5 процедур отмечает значительное улучшение: исчезли зуд и боль в рубцах, увеличился объем движений в пораженных суставах. По окончании полного курса лечения угол отведения в плечевом суставе составил 110 градусов, а разгибания в локтевом — 160 градусов (фото 2). Еще через 2 месяца объем движений восстановился полностью. Через 6 месяцев после реабилитации рубцовая поверхность гладкая, подвижная, близка по цвету к здоровой коже.
Клинический пример № 2.
Пациентка Т. 14 лет получила ожоги пламенем 3 а-б степени общей площадью до 20% поверхности тела. На большей части ожоговых ран выполнена трансплантация аутокожи. Приживление лоскутов удовлетворительное. Через 10 суток после аутотрансплантации выписана из стационара. В отделение восстановительного лечения ГК БСМП№ 1 обратилась через 2 недели после выписки. На момент
ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК № 2 (114) 2012 МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК № 2 (114) 2012
Фото 1. До начала лечения
Фото 2. Через две недели после завершения курса лечения
Фото 5.
Фото 6.
обращения сформировались контрактуры плечевых и локтевых суставов, деформация шеи (фото 3). Проведен курс ультрафонофореза с верапамиловой мазью в течение 2 недель, даны, рекомендации, по лечебной физкультуре. При осмотре пациентки через два месяца контрактуры устранены, деформация шеи значительно уменьшена (фото 4).
Отдаленные результаты. При обследовании пациентов через год и более после реализации описываемого метода лечения с использованием вера-памиловой мази регистрировались удовлетворительные результаты реабилитации с оптимальными морфофункциональными характеристиками области термической травмы. Так, у пациентов основной клинической группы при осмотре отсутствовали внешние признаки гипертрофических, келоидных либо, напротив, атрофических рубцов, трофических
язв, рецидива кожных контрактур и деформаций. У больных, лечение которых проводилось с использованием фонофореза с верапамиловой мазью, рубцы гладкие, легко берутся в складку, легко смещаются относительно подлежащих тканей, приобретают цвет здоровой кожи (фото 5).
В группе пациентов, пролеченных общепринятыми лекарственными препаратами, более чем в 40% случаев сохранялись гипертрофические и ке-лоидные рубцы, контрактуры, по поводу которых в дальнейшем осуществлялось дорогостоящее хирургическое лечение (фото 6). Стоит отметить почти закономерные рецидивы и процидивы кожных контрактур у детей вследствие образования грубой рубцовой ткани со сниженной эластичностью, обусловленные, кроме прочих причин, продолжающимся ростом конечностей в длину. У взрослых пострадав-
ших наблюдалось относительно частое образование послеожоговых трофических язв на нижних конечностях. Это связано с образованием и сохранением на месте ожоговых ран грубых утолщенных гипертрофических рубцов с нарушенной трофикой.
Таким образом, при анализе как ближайших, так и отдаленных результатов использования фонофо-ретического введения верапамила из состава мази в толщу гипертрофических и келоидных рубцов у пострадавших с последствиями термической травмы, очевиден положительных результат включения данного метода в комплексную медицинскую реабилитацию. С использованием данного способа фармакологического воздействия удается контролировать процесс образования избыточной рубцовой ткани на месте ожоговой ткани, добиваясь оптимальных морфологических, функциональных и косметических результатов. Следует отметить также отчетливые экономические преимущества данного метода как альтернативы дорогостоящим хирургическим вмешательствам с использованием технологий трансплантологии и пластической хирургии.
Библиографический список
1. Аравийская, Е. Р. Возрастные изменения в дерме: новые сведения и пути коррекции с помощью средств для ежедневного ухода / Е. Р. Аравийская // Русский медицинский журнал. — 2008. - № 8. - С. 574-575.
2. Ranganathan, S. / Effect of calcium-blocking drugs on lysosomal function in human skin fibroblasts / S. Ranganathan, R. L. Jackson // Biochem. Pharmacol. — 1984. — № 8. — Р. 15.
3. Pahor, M. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a
metaanalysis of randomized controlled trials I M. Pahor, B. Psaty, M. Alderman II Lancet. — 2000. — № 356. — Р. 1949— 1954.
4. Diamond, M. P. Modulation of the expression of peroxisome proliferators-activated receptors in human fibroblasts I M. P. Diamond, G. Saed II Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 87, № 3. -P. 706-709.
5. Чернецов, А. А. Устройство для определения индекса капиллярной асимметрии I А. А.Чернецов II Военно-медицинский журнал. - 1988. - № 9. - С. 61-62.
6. Белоусов, А. Е. Рубцы как глобальная проблема пластической хирургии I А. Е. Белоусов II Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. - 2004. - № 4. - С. 41-42.
7. Гришкевич, В. М. I Хирургическое лечение последствий ожогов нижних конечностей I В. М. Гришкевич, В. Ю. Мороз. -М. : Медицина, 1996. - 376 с.
СКАЛЬСКИЙ Сергей Викторович, кандидат медицинских наук, доцент (Россия), заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии.
ОХЛОПКОВ Виталий Александрович, доктор медицинских наук, профессор (Россия), заведующий кафедрой дерматовенерологии.
КОВАЛЕВСКИЙ Анатолий Александрович, кандидат медицинских наук, заведующий отделением ожоговой травмы Городской клинической больницы скорой медицинской помощи № 1.
Адрес для переписки: e-mail: [email protected]
Статья поступила в редакцию 12.09.2012 г.
© С. В. Скальский, В. А. Охлопков, А. А. Ковалевский
Книжная полка
Неотложные состояния в акушерстве : рук. / В. Н. Серов [и др.]. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 784 с. - ISBN 978-5-9704-2001-0.
Руководство посвящено одной из основных и актуальных проблем практического акушерства и перинато-логии — неотложным состояниям в акушерской практике и связанной с ними антенатальной охране плода. Представлены данные об актуальных вопросах современного акушерства, о физиологических изменениях в организме женщины во время беременности. Описаны методы диагностики в акушерстве, физиология и патология гемостаза во время беременности, плацентарная недостаточность и патологии околоплодной среды. Подробно рассмотрены экстрагенитальная патология и ее влияние на течение беременности, особенности анестезии в акушерстве. Отдельные главы посвящены преэклампсии (эклампсии) — интенсивной терапии, роли кесарева сечения в перинатальном акушерстве, кровотечениям во время беременности, в родах и послеродовом периоде, эмболическим осложнениям и гнойно-септическим заболеваниям в акушерстве. Предназначено для акушеров-гинекологов, анестезиологов-реаниматологов, терапевтов, неонатологов, врачей общей практики и семейных врачей, преподавателей кафедр акушерства и гинекологии, терапии и семейной медицины, организаторов службы охраны материнства и детства, аспирантов, ординаторов, интернов, студентов медицинских вузов.
Смольянникова, Н. В. Анатомия и физиология : учеб. для СПО / Н. В. Смольянникова, Е. Ф. Фалина, В. А. Сагун. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 576 с. - Гриф МО РФ. - ISBN 978-5-9704-1921-2.
Учебник по анатомии и физиологии включает двадцать два учебных модуля, где кратко, на современном уровне изложены теоретические основы нормальной анатомии и физиологии, а также составлены тестовые задания и типовые задачи для самоконтроля знаний. Компактная форма и четко сформулированные учебные цели облегчают усвоение сложных разделов. Учебник соответствует требованиям Государственного образовательного стандарта и адресован студентам и преподавателям всех медицинских училищ и колледжей.
ОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ВЕСТНИК № 2 (114) 2012 МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
