CC BY
164
УДК 616.36-022.:577.27
А.К. ДУЙСЕНОВА, Г.М. КУРМАНОВА, Р.Т. ЖУСУПОВА, Р.Ж. БАЙХОЖАЕВА, Б.Н. БАЛГАЗИН
Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова
ПРОФИЛАКТИКА НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ИСХОДОВ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
Вирусные гепатиты В, С, Д, занимая одно из ведущих мест в инфекционной патологии человека, относятся к наиболее актуальным проблемам здравоохранения всех стран мира. Профилактика неблагоприятных исходов вирусных гепатитов (цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома) заключается в проведении целого комплекса мероприятий, направленных как на предупреждение заражения парентеральными вирусными гепатитами, так и на предупреждение прогрессирования заболевания печени: вакцинация против гепатита В, которая защищает от двух гепатитов В и Д; выявление источника инфекции ВГ (диагностика, скрининг); прерывание путей передачи (инфекционный контроль); санитарно-просветительная работа; лечение вирусных гепатитов (противовирусная, патогенетическая терапия); модификация образа жизни; борьба с факторами риска хозяина (ожирение, курение, алкоголь, сахарный диабет и др.); диспансеризация с соблюдением алгоритма ведения больных с заболеваниями печени. Для эффективной диагностики вирусных гепатитов В и С следует применять развёрнутый иммуноферментный анализ с определением всех известных маркёров данных инфекций. Для выявления маркёров репликации у лиц положительных на ВГВ и ВГС по данным ИФА необходимо дополнительно использовать полимеразную цепную реакцию на выявление генома всех гепатотропных вирусов (В, С, Д) и ВИЧ. Противовирусная терапия снижает риск трансформации хронического гепатита в цирроз печени и ГЦК Несмотря на проведение противовирусной терапии у 50 до 60% больных, не ответивших на лечение сохраняется риск прогрессирования заболевания Ключевые слова: вирусный гепатит, профилактика, АСС, серологические пробы, ПЦР.
Актуальность проблемы. Вирусные гепатиты являются глобально распространенной инфекцией. По разным оценкам инфицированность вирусами гепатитов В и С достигает от 1 до 2 млрд. людей, из них ежегодно от разных форм НВ^инфекции погибает около 2 млн. человек: 100 тыс. - от фульминантного гепатита, 500 тыс. -
от острого гепатита и его осложнений, 700 тыс. - от цирроза печени, 300 тыс. - от гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). При этом не учитывается смертность от внепеченочных (системных) проявлений HBV и Н^-инфекций [1, 2, 3, 5, 6].
Рисунок 1 - Динамика острого и хронического гепатита В в г. Алматы с 2005 по 2012 гг.
Рисунок 2 - Динамика острого и хронического гепатита С в г. Алматы
Хорошо изучено естественное течение HBV и Н^-инфекций. У 5% взрослых и 90% новорожденных острый гепатит В переходит в хроническую форму, 20-30% хронических форм трансформируются в цирроз печени. ГЦК развивается ежегодно у 1-6% больных циррозом печени и 0,2% больных хроническим гепатитом, минуя стадию цирроза. У 50-80% больных острый гепатит С переходит в хроническую форму, 2-10% хронических форм трансформируются в цирроз печени. Риск развития ГЦК при Н^-инфекции в три раза выше, чем при ИВУ [7]. Поэтому весьма актуальной задачей является профилактика вирусных гепатитов и их неблагоприятных исходов. Профилактическим следует считать целый комплекс мероприятий, направленных как на предупреждение заражения парентеральными вирусными гепатитами, так и на предупреждение прогрессирования заболевания печени: вакцинация против гепатита В, которая защищает от двух гепатитов В и Д; выявление источника инфекции ВГ (диагностика, скрининг); прерывание путей передачи (инфекционный контроль); санитарно-просветительная работа; лечение ВГ (противовирусная, патогенетическая терапия); модификация образа жизни; профилактика и борьба с факторами риска (ожирение, курение, алкоголь, сахарный диабет и др.); диспансеризация с
соблюдением алгоритма ведения больных с заболеваниями печени вирусной этиологии. В данной статье хотелось бы обсудить как достижения, так и проблемы в диагностике, лечении и профилактике вирусных гепатитов.
ВГВ, несмотря на проводимую вакцинопрофилактику, остается серьезной медицинской и социальной проблемой не только в Азиатско-Тихоокеанском регионе, но и во всем мире. В РК вакцинация против ВГВ введена в календарь прививок в 1998 г., охват вакцинацией составляет 95-96%. Детям, родившимся в 1996-7 гг исполнилось всего 16-17 лет. Хотя и проводилась программа вакцинации «вдогонку», но охват вакцинацией недостаточный. Проблема вакцинации - мутация вируса, неполное формирование и ограниченная продолжительность поствакцинального иммунитета (лицам из групп риска необходима ревакцинация через 5-10 лет). Лица, составляющие группу риска по 1-^-инфекции даже после проведения вакцинации должны пройти обследование для определения титра анти-НВБ антител в сыворотке крови: дети грудного возраста, родившиеся от ИВзД§-позитивных матерей - через 3-9 месяцев, медицинские работники - через 1-6 месяцев, пациенты на гемодиализе - ежегодно.
Таблица 1 - Контингенты подлежащие мониторингу и вакцинации
Группа риска Профилактические мероприятия Частота обследования
Доноры и реципиенты > не пренебрегать элементарной гигиеной (личная зубная щётка, бритва) > не допускать проведения пирсинга, стрижки и маникюра необработанным или нестерильным инструментом > Нельзя сдавать кровь, если у донора носительство вируса гепатита В. Доноры и реципиенты должны прове ряться каждые 6 месяцев!
Медицинские работники; Студенты высших и средних учебных заведений медицинского профиля > При контакте с кровью применять барьерные средства (перчатки). > Одноразовые шприцы с иглами без предварительного промывания, дезинфекции, разбора и деформирования сбрасываются в коробки для безопасной утилизации. > Загрязненные, режущие и колющие инструменты многоразового использования сразу для последующей обработки помещать в жесткие, влагонепроницаемые (дно и стенки), маркированные контейнеры. Все медицинские работники прове ряются 1 раз в год!
Контактные лица в очагах гепатита В Проверяются на маркеры ИВУ каждые 6 месяцев.
Лица подлежащие гемодиализу и трансплантации
Пациенты с врожденными иммунодефицитами любого генеза
Онко-гематологические больные, а также больные, получающие иммуносупрессивные препараты
Впервые выявленные ВИЧ-инфицированные
В связи с этим, чрезвычайно важно выявлять источники инфекции вирусных гепатитов В и С. Это - больные манифестными формами, больные с безжелтушной формой, больные с субклиническим (иннапарантным) течением ОВГ, больные ХВГ разной степени активности (оккультный гепатит, носители ИВб А§). Следует отметить, что диагноз «Носительство ИВб А§» правомочно выставлять только при отсутствии некровоспалительных изменений в биоптате печени. Оккультная инфекция HBV
Таблица 2 - Контингенты обследуемых лиц на ХВГ В и С
может быть определена как персистенция (сохранение вируса в функционально активном состоянии в клетках организма) ДНК HBV в ткани печени (и в некоторых случаях в сыворотке крови) пациентов, у которых HBsAg не определяется в крови, с наличием или отсутствием анти-НВс [8,9]. Оккультный гепатит В может быть реактивирован при иммуносупрессии,
эпидемиологически опасен, при это сохраняется риск онкогенной тра нсформации.
Диагностические По эпид. показаниям Профилактические
Больные с патологией гепатобилиарной системы; Дети, рожденные инфицированными матерями; Пациенты с патологией, которая может указывать на внепеченочные (системные) проявления вирусных гепатитов; Лица, у которых наблюдалось повышение активности аминотрансфераз или любой другой биохимический синдром гепатита - При вспышках, единичных или групповых заболеваниях ВГ; - Лица в окружении больных острыми, хроническими ВГ - Доноры, беременные; - Исследования при определении на пряженности иммунитета против вируса гепатита В.
Путями передачи вируса гепатита В являются парентеральный, половой, перинатальный, а также контактно-бытовой, реализующийся, при тесном контакте с открытыми повреждениями и ранами.
Особенностями вируса гепатита В являются: высокая скорость репликации 109; скорость накопления в крови 1000 вирионов в день; период полу-жизни 26,4 ч.; высокая виремия - в 1мл крови может быть около 1012
вирионов; малая инфицирующая доза крови - 0,0001мл; в сыворотке крови больного при хронической HBV-инфекции содержится вплоть до 200 млрд вирионов; период полу-жизни инфицированного гепатоцита от 10 до 100 дней; в 100 раз по контагиозности превосходит ВИЧ. Следует отметить, что в связи с общностью путей передачи не исключается заражение одного человека вирусами гепатитов В, С, Д и ВИЧ. Так, доля инфицированных ВГС среди ВИЧ-положительных в Казахстане превышает 70% (Тукеев М.С., 2010 г.) В г. Алматы с 2010 г. для реализации программы государственной медицинской помощи больным хроническими вирусными гепатитами при клинической инфекционной больнице имени И.Жекеновой открыт Городской гепатологический кабинет. На 1.01. 2013 г. На Д-учете состоят 2177 человек, из них с ХГВ - 625 (29%)), ХГС - 1522 (71%). Из этих данных видно, что для такого мегаполиса как г.Алматы, эти данные явно занижены. Причина кроется в неполном выявлении больных хроническими гепатитам В и С. Тем более известно, что доля больных гепатитом В в Республике Казахстан в 2 раза превышает больных гепатитом С и в 2 раза -больных с микст-гепатитами В и С. При скрининге упускается не менее 30% больных ХВГВ. Только у 56-70% инфицированных HBV в сыворотке крови при ИФА выявляется HBsAg. При В+С ко-инфекция у 46-95% больных в крови определяется только анти-НВсоге так как подавлена экспрессия антигенов HBV. При этом ПЦР на HBV ДНК может быть положительным. При
наличии у пациента не только Н^, но и HDV подавление эксспрессии антигенов HBV выражено еще в большей степени, что дает ложноотрицательные результаты ИФА. Низкая концентрация (ниже порога чувствительности). нвбд; может не определяться по следующим причинам: мутантный вирус (синтез и сборка частиц вируса без избыточного нвбд§), мутация в Б-гене, кодирующем нвбд; (другая стереохимическая структура и свойства), оккультный гепатит, низкая чувствительность тест-систем. Интерпретация изолированных апйНВсоге антител сложна, так как это могут быть реконвалесценты гепатита В, ложноположительный результат, оккультный гепатит В.
5-10 % больных вирусным гепатитом в мире инфицированы вирусами В и С одновременно. Пациенты, инфицированные двумя вирусами, имеют больший риск развития цирроза печени и ГЦК в сравнении с теми, кто инфицирован только одним вирусом. В Казахстане, как в зоне высокой и средней эндемичности по гепатиту В 22-25% больных хроническими вирусными гепатитами инфицированы одновременно вирусами В и С. Таким образом, практически каждый второй-третий больной гепатитом С одновременно инфицирован вирусом гепатита В. Только у части из них в крови определяются все маркеры гепатита В [7]. Чаще наблюдается феномен вирусной интерференции - экспрессия антигенов вируса В подавлена вирусом С и у больного наблюдается скрытая (оккультная) инфекция гепатита В (рис.3).
Превалирование ИСУ. ВГВ протекает скрытно - экспрессии
антигенов нет, антитела к HBsAg±, HBсAg±. В 46-95% от числа больных с гепатитом В+С.
Варианты взаимодействия вирусов В и С
I
Рисунок 3
Коинфекция HBV/HDV, приводит к более тяжелому течению гепатита с более высокой смертностью, но редко заканчивается хронизацией процесса. Суперинфекция HDV у HBV-инфицированных приводит к манифестации процесса тяжелым «острым» гепатитом у ранее асимптомных лиц, или обострению существующего хронического гепатита В. В отличие от коинфекции HBV/HDV суперинфекция HDV практически всегда приводит к хронизации обоих гепатитов с развитием цирроза печени, печеночной декомпенсации и ГЦК в сравнении с теми, кто инфицирован одним только HBV [10, 11]. Эпидемиология, клиника, лечение, диагностика и профилактика HBV соответствует НDV.
Лабораторное обследование на наличие вируса гепатита D обязательно всем пациентам только после обнаружения маркеров HBV-инфекции. Таким образом, необходимо надежно исключить ко -инфекцию Н^, HDV, ВИЧ, так как
репликация одного вируса подавляет другого. Для диагностики HBV-инфекции недостаточно определение одного нвбд;, необходимо обследовать методом ИФА на все антигены и антитела вируса гепатита В. Кроме того, дополнительно провести обследование методом ПЦР на все гепатотропные вирусы (В, С, Д) и ВИЧ. Риск развития ГЦК у пациентов, инфицированных HBV возрастает у лиц мужского пола старшего возраста при
высокой вирусной нагрузке, наличии цирроза печени и контакте с афлатоксином. Риск развития ГЦК у пациентов инфицированных Н^ и при наличии цирроза печени возрастает в комбинации с сопутствующим злоупотреблением алкоголем,
ожирением/инсулинрезистентностью, предыдущей или конкурирующей ко-инфекцией HBV. В РК начата государственная программа скрининга на ГЦК. Противовирусная терапия снижает риск трансформации хронического гепатита в цирроз печени и ГЦК [8]. Доступность противовирусного лечения ХВГ в РК позволяет предупредить развитие неблагоприятных исходов (ЦП, ГЦК) и сохранить трудоспособность граждан. По данным Городского гепатокабинета закончили противовирусную терапию в 2011-2013гг - 317 больных, из них ХГВ - 32 (10%), ХГС - 285
(90%). Продолжают лечение - 123, из них с ХГВ - 12 (9,8%), ХГВ+Д - 2 (1,6%), ХГВ+С - 2 (1,6%),
ХГС - 107 (87%). На листе ожида ния - 500, что составляет
22,9% от выявленных больных, из них с ХГВ - 89 (17,8%), ХГС - 411 (83,2%).
Частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) зависела от генотипа вируса гепатита С и составила 50% -при 1 генотипе, 82%- при 2-м, 92%-при 3-м и 80% - при 4-м. Рецидив после завершения лечения диагностирован у 9% -при 1 генотипе и по 6% при 3-м и 4-м. Вирусологический прорыв констатирован у 23% при 1 генотипе, 9%- при 2-м и 6% - при 4-м. Больным ХГС, инфицированным 1 генотипам показана тройная терапия с включением ингибитора протеазы (боцепревира или телапревира). Однако, эти препараты не вошли в государственную программу лечения больных ХВГ. Частота УВО при ХГВ достигнута у 62% пролеченных больных.
Таким образом, несмотря на проведение противовирусной терапии у 50 до 60% больных, не ответивших на лечение сохраняется риск прогрессирования заболевания печени с исходом в цирроз и ГЦК.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Asian Pacific Association for the Study of the Liver Consensus Statements on the Diagnosis, Management and Treatment of Hepatitis C Virus Infection// J Gastroenterol Hepatol. - 2007. - 22(5). - P.615-633.
2 Dan Bekku; Makoto Arai; Fumio Imazeki; Yutaka Yonemitsu; Tatsuo Kanda; Keiichi Fujiwara; Kenichi Fukai; Kenichi Sato; Sakae Itoga; Fumio Nomura; Osamu Yokosuka. Long-term Follow-up of Patients with Hepatitis Be Antigen Negative Chronic Hepatitis B//J Gastroenterol Hepatol. - 2011. - 26(1). - P.122-128.
3 Chien-Jen Chen; Hwai-I Yang. Natural History of Chronic Hepatitis B // J Gastroenterol Hepatol. - 2011. - 26 (4). - P.628-638.
4 D. Vassilopoulos; I. Rapti; M. Nikolaou; E. Hadziyannis; S. J. Hadziyannis. Cellular Immune Responses in Hepatitis B Virus E Antigen Negative Chronic Hepatitis B// J Viral Hepat. - 2008. - 15(11). - P. 817-826.
5 R. Loomba; M. M. Rivera; R. McBurney; Y. Park; V. Haynes-Williams; B. Rehermann; H. J. Alter; S. K. Herrine; T. J. Liang; J. H. Hoofnagle; T. Heller. The Natural History of Acute Hepatitis C. Clinical Presentation, Laboratory Findings and Treatment Outcomes// Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2011. - 33(5). - P.559-565.
6 JasonGrebely, B.Sc., Gregory J.Dore. What is Killing People With Hepatitis C Virus Infection?// Semin Liver Dis. - 2011. - 31(4). -P. 331-339.
7 EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003. -39. - P. 3-25
8 Li-Wei Chen; Rong-Nan Chien; Cho-Li Yen; Jia-Jang Chang; Ching-Jung Liu; Chih-Lang Lin. Therapeutic Effects of Pegyated Interferon Plus Ribawrin in Chronic Hepatitis C Patients with Occult Hepatitis B Virus Dual Infection// J Gastroenterol Hepatol. - 2010. - 25(2). - P.259-263. - © 2010
9 F. B. Hollinger; G. Sood. Occult Hepatitis B Virus Infection: A Covert Operation// J Viral Hepat. - 2010. - 17(1). - P. 1-15.
10 M. Buti; M. Homs; F. Rodriguez-Frias; G. Funalleras; R. Jardi; S. Sauleda; D. Tabernero; M. Schaper; R. Esteban. Clinical Outcome of Acute and Chronic Hepatitis Delta Over Time. A Long-term Follow-up Study// J Viral Hepat. - 2011. -18(6). - P.434-442.
11 Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular caranoma: An update. Hepatology 2011. - 53. - P. 1020-1022.
А.К. ДУЙСЕНОВА, Г.М. КУРМАНОВА, Р.Т. ЖУСУПОВА, Р.Ж. БАЙХОЖАЕВА, Б.Н. БАЛГАЗИН
ВИРУСТЫ ГЕПАТИТТ1Н, ^ОЛАЙСЫЗ АЯ^ТАЛУЫНЫН, АЛДЫН-АЛУ
ty^h: Вирусты гепатитп алдын-алу максатында йрнеше кешенд1 шаралар журпзумен: вирусты гепатит'ц парентералд1 жолмен жугуын алдын-алу, бауыр ауруларыныц ершу'н болдырмаумен туанд^ледк В гепатттне карсы егу, ол гепатита' ц В жэне D тур1нен коргайды; VH инфекциясын аныктау (диагностика, скрининг); инфекцияныц ену жолын жою (инфекциялык ба кылау); санитарлы- а гарту жумысы; VH емдеу (вируска карсы жэне патогенетикалык ем); ем1р суру салтын езгерту; каут катер факторларымен куресу (сем1здт, темеш шегу, алкоголь, диабет жэне т.б.); - бауыр ауруымен ауыратын наукастарды тэрт'пт' са ктай отырып медициналык сараптамадан етмзу.
В жэне С вирусты гепатитш ц барлык белпл1 маркерлерш ELISA бойынша аныктау керек. Осы эд1ске косымша маркерлерд1 ц репликациясын талдау ма ксатында ВГВ жэне ВГС оц болган адамдар га ПЦР жасап гепатотропты вирустардыц (В,С жэне D) гено мда рын табу ка жет.
Тушнд* сездер: вирусты гепатит, профилактика, цирроз, НСС, серологиялык белплер, ПЦР
A.K. DUYSENOVA, G.M. KURMANOVA, R.T. ZHUSUPOVA, R.ZH. BAYKHOZHAYEVA, B.N. BALGAZIN
Asfendiyarov Kazakh National medical university
PREVENTION OF FAILURES OF VIRUS HEPATITISES
Resume: Review. Prevention of failures of virus hepatitis (cirrhosis and a HCC) consists in carrying out the whole complex of the actions directed as on the prevention of infection with parenteral viral hepatitis, and on the prevention of progressing of a liver disease: vaccination against hepatitis B which protects from two hepatitis B and D; identification of a source of an infection of VH (diagnostics, screening); interruption of ways of transfer (infectious control); sanitary and educational work; treatment of VH (antiviral, pathogenetic therapy); modification of a way of life; fight against risk factors (obesity, smoking, alcohol, diabetes, etc.); medical examination with observance of algorithm of maintaining patients with liver diseases. It is necessary to apply the developed ELISA to effective diagnostics of viral hepatitis B and C with definition of all known markers of these infections. For identification of markers of replication at persons positive on HBV and HCV according to ELISA it is necessary to use in addition PCR on identification of a genome of all the hepatotropic viruses (B, C and D) and HIV. Keywords: viral hepatitis, prevention, arrhosis, HCC, serological marks, PCR
