CC BY
92
профилактика нарушении обмена кальция и систем его регуляции при длительной
гипокинезии у человека
о.и. орлов
Государственное научно-учебное учреждение «Учебно-исследовательский центр космической биомедицины», Москва
В условиях 120-суточной гипокинезии человека обнаружены изменения обмена кальция, которые характеризовались повышенной потерей кальция с мочой и калом, увеличением содержания в крови общего и ионизированного кальция, умеренным повышением уровня паратгормона и снижением кальцитонина Примененный профилактический комплекс, состоящий из препарата ксидифон и специальных физических тренировок, оказал выраженное влияние на состояние кальциевого гомеостаза.
Одним из выраженных эффектов длительного пребывания человека в условиях невесомости являются развитие отрицательного баланса кальция и изменения состояния костной ткани [1, 2]. С увеличением длительности космических полетов, несмотря на применение средств профилактики, указанные изменения нарастают [3]. Поэтому с развитием космонавтики, обсуждением перспектив пилотируемой экспедиции на Марс возрастает актуальность профилактики подобных изменений костной системы[4—6].
Среди фармакологических средств профилактики нарушения гомеостаза кальция и состояния костной ткани внимание специалистов привлекают вещества, оказывающие угнетающее действие на процессы резорбции. К таким препаратам относятся бисфосфонаты [7]. Их способность аккумулироваться в метаболически активных участках костной ткани и локально ингибировать там процессы резорбции [8] и определяет, наряду с низкой токсичностью, перспективность использования соединений этой группы для коррекции обмена кальция при гипокинезии [9].
Кроме того, в условиях длительного ограничения двигательной активности у человека представляется важным изучение эффективности бисфосфонатов на фоне физической тренировки, используемой в условиях космического полета для профилактики изменений сердечно-сосудистой, дыхательной систем, а также оказывающей большое влияние на функциональное состояние опорно-двигательного аппарата [10, 11].
Гипокинезия является общепринятой моделью изучения факторов длительного пребывания человека в условиях космического полета [12]. В то же время особенности образа жизни современного человека делают все более актуальной разработку рекомендаций по профилактике длительного ограничения двигательной активности.
ма териалы и методы
Серия исследований была посвящена изучению эффективности препарата ксидифон (калий-натриевая соль эти-дроновой кислоты) на фоне специальных режимов физической тренировки на обмен кальция и кальцийуретическую функцию почек человека в условиях антиортостатической гипокинезии (АНОГ). С этой целью 5 обследуемых в течение 120 суток находились на строгом постельном режиме под углом наклона кровати -5° и не применяли какие-либо профилактические средства. Эта группа была контрольной (КГ) для группы из 5 обследуемых, у которых применялся комплекс профилактических средств (группа ФП+ФТ). Об-
следуемые этой группы с первых суток АНОГ принимали по 15 мл 2% раствора препарата ксидифон (300 мг), а с 20-х суток проводились специальные физические тренировки, включающие в себя статические и динамические нагрузки на опорно-двигательный аппарат.
Обследуемые находились на строго контролируемом рационе питания. В фоновом периоде, а также в течение гипокинезии проводились ежедневные исследования баланса кальция, магния, фосфора. Концентрация электролитов и кальцийтропных гормонов в сыворотке крови определялась в фоновом периоде, на 50-е и 110-е сутки АНОГ. Исходно и на 120-е сутки АНОГ проводилась пероральная нагрузочная проба с введением 100 мл 10% раствора глюконата кальция по ранее разработанной методике [13]. Кальцийуретическая функция почек оценивалась при этом по общепринятым показателям [14].
В пробах крови, мочи, гомогенизатах кала и рационов питания проводилось определение концентрации электролитов: общего кальция в сыворотке крови — титрометрически; кальция и магния в пробах кала и рационов питания, а также магния в моче и сыворотке крови — методом атомной абсорбции; активность ионизированного кальция в сыворотке крови — с помощью ионоселективного электрода; концентрация фосфора — спектрофотометрически; калия и натрия — методом пламенной фотометрии.
В пробах крови и мочи, полученных при проведении нагрузочной пробы, определялась спектрофотометрически концентрация креатинина. Концентрация гормонов в крови определялась с помощью стандартных коммерческих тест-наборов.
По полученным данным рассчитывали коэффициент ионизации кальция в сыворотке крови и индекс кальцитроп-ных гормонов [15]. Статистическая обработка полученных результатов производилась методами вариационной статистики.
результаты и их обсуждение
Пребывание в условиях 120-суточной антиортостатиче-ской гипокинезии привело к выраженным изменениям гомеостаза кальция. Данные балансовых исследований показывают, что суммарная экскреция кальция с мочой и калом у всех испытуемых превышала его поступление в период гипокинезии. Причем в каждый из двадцатисуточных сроков потери кальция в группе тренирующихся были достоверно ниже (р<0,05), чем в контрольной группе. Так, потеря кальция за весь период гипокинезии в контрольной группе составила 26,7±2,1 г, а у обследуемых, применявших профилакти-
ческий комплекс, — 14,7±1,7 г Потеря магния и фосфора в контрольной группе и в группе с профилактикой существенно не отличалась. Интерес представляет изучение средней скорости потерь кальция за каждый 20-суточный промежуток эксперимента. Рассматриваемый показатель у обследуемых контрольной группы во все сроки гипокинезии превышал таковой у лиц, применявших профилактический комплекс. Важно отметить, что динамика изменения скорости потерь кальция практически не отличалась между группами. Наиболее значительное увеличение показателя отмечалось в первые 20 суток постельного режима, до 5,38±1,0 ммоль/ сутки у контрольной группы и до 2,63±0,87 ммоль/сутки — у группы с профилактикой. В дальнейшем потеря кальция стабилизировалась на новом, более высоком уровне, и отмечалась лишь тенденция к его возрастанию по мере увеличения срока гипокинезии. Видимо, ведущее значение в снижении выведения кальция из организма имеет бисфос-фонат, так как в первые 20 суток физических тренировок не проводилось. Такое предположение подкрепляется тем, что в последние 100 суток гипокинезии среднесуточные потери кальция существенно не изменялись, тогда как применялись различные режимы физических тренировок, а также менялась их интенсивность.
Одним из механизмов потерь организмом кальция в условиях длительной гипокинезии может являться изменение активности кальцийтропных гормонов (рис. 1). Действительно, в контрольной группе к 110-м суткам увеличивалось содержание в сыворотке крови ПТГ (р<0,05), и отмечалась выраженная тенденция к снижению концентрации кальцитонина. Такие изменения могли привести к увеличению экскреции кальция из лабильного депо кости поверхностными остеоцитами, а также к активации процессов резорбции [16]. В группе, применявшей профилактический комплекс, изменение концентрации гормонов в сыворотке крови имело характер тенденции, что отражает более благополучное состояние костной ткани у данных обследуемых.
ПТГ КТ 3,0-
0,30
0,24
0,18
2,5 -
2,0-
1,5 -
нг/мл пг/мл
о-—Д КГ
ФТ+ФП ПТГ КД
ПТГ — паратиреоидный гормон КТ — кальцитонин ГК — гипокинезия КГ — контрольная группа
ФТ+КД — группа физической тренировки и ксидифона + — р<0,05 по сравнению с фоновым периодом
рис. 1.
Концентрация гормонов в сыворотке крови в условиях 120-суточной АНОг (M±m)
Повышение выхода кальция из костной ткани привело к увеличению концентрации в сыворотке крови как общего кальция, так и его ионизированной фракции (рис 2). При этом содержание иона кальция возрастало в достоверно большей степени у лиц, не применявших профилактических мероприятий. Необходимо отметить, что у лиц группы с профилактикой отмечалась выраженная тенденция к снижению коэффициента ионизации кальция, что может указывать на увеличение буферной емкости крови по отношению к электролиту в результате, скорее всего, изменений рН крови или содержания в ней белка, преимущественно альбумина [17]. Кроме того, ксидифон, обладая высоким сродством к кальцию, мог комплексировать часть иона в момент своего нахождения в крови. В любом случае снижение концентрации ионизированного кальция в сыворотке крови является существенным профилактическим эффектом, так как именно ион кальция обеспечивает реакции организма на гипер-кальциемию [18].
Для выявления резервных возможностей систем регуляции гомеостаза кальция проводилась нагрузочная проба с пероральным введением глюконата кальция. К 120-м суткам гипокинезии произошли, видимо, значительные изменения в обмене кальция у обследуемых, не применявших комплекс профилактических средств. В результате снижения емкости внесосудистых депо кальция его концентрация в крови при проведении пробы возрастала в значительно большей степени, особенно — ионизированной фракции (р<0,05). Это, вероятно, послужило причиной более выраженного в течение нагрузки снижения содержания в крови паратиреоидного гормона, что привело к большему, в сравнении с базальной пробой, снижению относительной реабсорбции кальция в почечных канальцах (р<0,05). В результате скорость экскреции электролита увеличивалась в 1,5—2 раза, и на 0,4 ммоль возрастало его суммарное выведение за 4 часа нагрузки (рис. 3). У лиц, использовавших ксидифон и тренировки, по-
о-—ни—Д КГ Са++ Са++/Са Са0 КД
ГК — гипокинезия КГ — контрольная группа
ФТ+КД — группа физической тренировки и ксидифона + — р<0,05 по сравнению с фоновым периодом * — р<0,05 по сравнению с группой КГ (контрольной группой)
рис. 2.
Концентрация общего и ионизированного кальция, коэффициент ионизации кальция в сыворотке крови в условиях 120-суточной АНОГ (M±m)
казатели, определяемые при проведении нагрузочной пробы, не претерпевали существенных изменений по сравнению с фоновым периодом. Это свидетельствует о том, что емкость депо кальция в организме обследуемых лиц сохранялась при применении профилактического комплекса.
Результаты пробы свидетельствуют о сохранении чувствительности клеток канальцев почек к снижению концентрации в крови ПТГ, в то время как повышение содержания гормона в сыворотке крови в течение гипокинезии не привело к повышению реабсорбции кальция в почках и увеличению его абсорбции в желудочно-кишечном тракте. Потери кальция через почки и кишечник, по данным балансовых исследований, наоборот, возрастали. Видимо, в течение гипокинезии изменяется чувствительность эффекторных органов к повышению концентрации в крови ПТГ Причиной может служить как увеличение концентрации в крови кальция, так и феномен «гомологичной десенситизации» [19].
заключение
Таким образом, в условиях 120-суточной гипокинезии отмечались изменения обмена кальция, связанные, возможно, с реакцией эндокринной системы на состояние костной ткани в новых условиях существования локомоторного аппарата и направленные на сохранение функции костной ткани на необходимом в этих условиях уровне при максимальной экономии костного материала.
Примененный профилактический комплекс, состоящий из препарата ксидифон и физических тренировок, создающих, кроме всего прочего, продольные статические и динамические нагрузки на осевой скелет, оказал выраженное влияние на состояние кальциевого гомеостаза. Указанное действие ксидифона могло реализовываться через угнетение резорбции костной ткани и физико-химические свойства препарата, приводящие к увеличению включения кальция в кристалл апатита.
summary
In conditions of 120-daily bedrest changes of a metabolism of the calcium, the functions of a bone directed on preservation at a necessary level of a bone material at the maximal economy level in these conditions were studied. The applied preventive complex consisting of xydyphone and special physical trainings, has rendered the expressed influence on a condition of a calcium homeostasis, defined, on the studied parameters, basically, by diphosphonates.
список литературы
1. Газенко О.Г., Григорьев А.И., Наточин Ю.В. Водно-солевой гомеоотаз и космический полет // Проблемы космической биологии, т.54. — М., 1986. — 240 с: ил.
2. Morey-Holton E.R., Arnaud S.B. Spaceflight and Calcium Metabolism // The Physiologist. — 1985. — V.28, N 6. — P.S9-S12
3. Григорьев А.И., Егоров А.Д. Длительные космические полеты. В кн.: Космическая биология и медицина. Том.3. Книга 2. Издательство «Наука», М.,1997.
4. Григорьев А.И., Потапов А.Н., Светайло Э.Н. Медикобиологические аспекты марсианской экспедиции // Физиология человека. 1997. Т. 23. № 1. С. 88—92.
5. Grigoriev A.I., Koslovskaya I.B., Potapov A.N. Goals of biomedical support of a mission to Mars and possible approaches to achieving them // Aviat. Space Environ. Med. 2002. 73 (4): 379—84.
мкмоль/мин I ммоль/4 час II
Фон 1 2 4 час
Нагрузка глюконатом ----- 120-е сутки ГК
+ — p<0,05 по сравнению с показателями до нагрузки * — p<0,05 по сравнению с фоновым периодом ГК — гипокинезия
рис. 3.
Скорость экскреции (I) и выведения кальция с мочой (II) за время проведения нагрузочной пробы с введением глюконата кальция у обследуемых контрольной группы в условиях 120-суточной АНОГ (M±m)
6. Пилотируемая экспедиция на Марс./ Под ред. А.С. Коротее-ва. — М.: Российская академия астронавтики им. К.Э. Циалковско-го, 2006, 320 с., илл.
7. Fleisch H. Diphosphonates — Introductory Remarks // Diphosphonates and Bone /Ed. A. Donath, B. Courvoisier. — Hyon, 1982
8. Bonjour J.-P, Frendiger H. Diphosphonates and Calcium-Phosphate Homeostasis // Biphosphonates and Bone / Ed. A. Donath,
B. Courvoisier. — Nyon, 1982. — P46—73.
9. Рассел Р Дж. Бисфосфонаты // Нарушения обмена кальция / Под ред. Д. Хита, С. Дж.Маркса: Пер. с англ. — М., 1985. — С.139—150.
10. Тишлер В.А., Степанцев В.И. Физическая тренировка в системе медико-биологического обеспечения длительных космических полетов // Физические исследования в невесомости / Под ред. П.В. Симонова, И.И. Касьяна. -М., 1983. — С.267—285.
11. Козловская И.Б., Степанцов В.И., А.Д. Егоров. Физические тренировки в длительных полетах. В кн.: Орбитальная станция «Мир»., М., 2001.Т. 1.с.393—414.
12. Коваленко Е.А., Гуровский Н.Н. Гипокинезия. — М.,1980.-319 с.: ил.
13. Григорьев А.И. Регуляция водно-электролитного обмена и функции почек у человека при космических полетах: Дис... доктора мед. наук — М., 1980. — 380 с: ил.
14. Наточин Ю.В. Основы физиологии почки. — JL, I982. — 108 с.: ил.
15. Тиктинский О.Л., Ярова Н.П. Диагностика и лечение уроли-тиаза гиперпаратиреоидной этиологии. Учебное пособие для врачей, слушателей ЛИУВ им.С.М. Кирова. — Л., 1986. — 32 с.
16. Нарушения обмена кальция / Под ред. Д. Хита, С,Дж. Маркса — М., 1985. — 366 с: ил.
17. Почки и гомеостаз в норме и при патологии / Под ред.
C. Клара: Пер. с англ. — М., 1987. — 448 с: ил.
18. Endocrinology of Calcium Metabolism /Ed. J.A. Parsons. — N.Y., 1982. — 552 p.
19. Mahoney C.A., Hissenson R.A. Homologous down-regulation of renal parathyroid hormone receptors in vivo // Endocrine Society. — Cincinati, 1981. — P121.
