CC BY
91
ИЗМЕНЕНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ ЧЕЛОВЕКА В КОСМИЧЕСКОМ ПОЛЕТЕ
IV. ОСТЕОПЕНИЯ ПРИ ДЕФИЦИТЕ МЕХАНИЧЕСКОЙ НАГРУЗКИ
В.Е. НОВИКОВ, ВС. ОГАНОВ, А.В. БАКУЛИН, Л.М. МУРАШКО, О.Е. КАБИЦКАЯ,
С.А. КОТОВ, И.А. СКРИПНИКОВА*
ГНЦРФ — Институт медико-биологических проблем РАН, Москва, Россия.
* РГНИИ Центр профилактической медицины, Москва, Россия.
ВВЕДЕНИЕ
'!_• А™ Хорошо известно, что гипокинезия, или дефи-щщ цит движений, двигательной активности, corn я провождается развитием в организме человека I f явлений, неблагоприятных для его здоровья.
-Однако до сравнительно недавнего времени не
проводилось систематического и целенаправленного изучения этих явлений и их потенциальной опасности для организма здорового человека. Такие исследования были стимулированы не клинической практикой, а получили развитие в рамках космической медицины и гравитационной физиологии [3].
Известно, тем не менее, что вынужденное (в клинике) длительное пребывание на постельном режиме сопровождается разрежением (рарефикацией) рентгенографического рисунка костей, и это явление классифицируется как "иммобилизационный остеопороз" [17; 18]. Поэтому одним из распространенных способов моделирования весовой разгрузки скелета у здорового человека является постельный режим, или гипокинезия (ГК), а в последнее время — так называемая антиортостатическая гипокинезия (АНОГ) с отрицательным углом отклонения головного конца кровати от горизонтали.
Начатые в 1960-1970-х годы исследования здорового человека и состояния его отдельных физиологических систем в условиях горизонтальной ГК и в последние десятилетия — в условиях АНОГ оказались весьма актуальными сегодня, когда проблема гипокинезии приобрела определенную распространенность. Предлагается различать несколько видов или вариантов ГК гиподинамий [7].
Во-первых, можно считать, что гипокинезия (гиподинамия) сегодня представляется экологическим или экосоциальным фактором — неизбежным спутником научно-технического прогресса, при котором значительно снижается доля физического труда в материальном производстве [4]. Во-вторых, для определенных категорий служащих (так называемых "белых воротничков") гипокинезия является профессиональной. В-третьих, в индивидуальном плане гипокинезия может быть стилем жизни и далеко не всегда для людей указанных категорий. Следствием еще одной разновидности гипокинезии является давно и хорошо известный в клинике "иммобилизационный остеопороз", связанный с вынужденным длительным пребыванием пациентов на постельном режиме при тяжелых заболеваниях. Наконец, предмет нашего обсуждения — экспериментальная гипокинезия, то есть исследования реакций здорового человека в искусственных условиях постельного режима, которые и были инициированы задачами космической медицины и гравитационной физиологии.
В статье систематизированы результаты исследований лаборатории остеологии и некоторые данные литературы о влиянии дефицита механической стимуляции на костную ткань человека.
1. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
1.1. Изменения кальциевого баланса
До начала 1980-х годов в этих исследованиях основным критерием для оценки эффектов гипокинезии служили данные, характеризующие изменения костного метаболизма: баланс кальция, содержание в крови и моче минералов, минералотропных гормонов и медиаторов синтеза или распада коллагенов. Выбор критериев был вынужденно ограничен, поскольку рентгенологические методы не обладали высокой точностью [29].
Одной из первых работ этого направления считается исследование, в котором показано, что жесткая иммобилизация путем гипсования нижней половины туловища у здоровых людей в течение 6 недель сопровождается выраженной потерей 1—2% кальция всего организма [24]. Один из первых исследователей в области гравитационной физиологии кости [41] наблюдал сопоставимые потери кальция у больных полиомиелитом, и они, как станет понятно позже, были более значительны, нежели у здоровых добровольцев, длительное время находившихся только на постельном режиме. В этой ситуации, в частности при гипокинезии до 9 месяцев (без профилактики), потери кальция составляли 0,5% в месяц [25; 28]. Обзор данных, полученных в этих ранних исследованиях, приведен в работах Е. Коваленко и Н. Гуровского (1980) [4], Г. Ступакова и А. Воложина (1989) [19].
Результаты более поздних исследований подтвердили, что в условиях так называемой "чистой" гипокинезии (без применения профилактических мероприятий) среднемесячная скорость потери кальция составляет около 0,5% от его общего количества в организме [31; 38; 13; 33]. Это сопоставимо с величиной отрицательного баланса кальция, который наблюдался у астронавтов орбитальной станции (ОС) "Скайлэб" начиная со 2-го месяца полета [36].
Ранее попытки сбаллансировать уровень и скорость развития отрицательного баланса Са2+ не привели к успеху, несмотря на использование различных средств активного (физические упражнения) и пассивного (механического) воздействия на опорно-двигательный аппарат обследуемых [37]. Однако, как свидетельствуют более поздние наблюдения [13; 27], профилактические мероприятия в модельных условиях способны заметно снизить потери Са2+ до уровня примерно в 2 раза ниже отмеченного у астронавтов. Таким эффектом чаще обладает система профилактических мероприятий (СПМ), сочетающая физические упражнения, фармакологические препараты из класса бисфосфонатов и витаминные добавки, хотя и не полностью воспроизводящая СПМ в космическом полете. При этом существенное значение для предотвращения или коррекции избыточного выведения кальция при постельном режиме имеет время начала соответствующих мероприятий [27]. Как показано в последней работе, в условиях 370-суточной антиортостатической
(-50) гипокинезии суммарная величина отрицательного баланса Ca2+ в группе А из 4 добровольцев, которые постоянно использовали СПМ, составила 24-41 г (0,25%) в месяц. Она была в 2 раза меньше, нежели в другой группе добровольцев (Б, n=5), где профилактические мероприятия (только физические упражнения) проводили начиная с 5-го месяца эксперимента и где суммарная величина потери Са составила 60-89 г (0,5%) в месяц в среднем по группе.
Таким образом, своевременное начало использования СПМ существенно уменьшает величину отрицательного баланса Са. По нашим данным суммарная потеря Са по результатам двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) (от англоязычного синонима dualenergy X-ray absorptiometry) (в пересчете от суммарной потери минералов) не превышала 0,25—0,3% в месяц (в пересчете от суммарной потери минералов) [8].
1.2. Остеоденситометрия
1.2.1. Объекты и методы исследований
Приведены данные литературы и результаты собственных исследований лаборатории (за последние 15 лет) с участием 49 добровольцев (41 мужчина и 8 женщин) в возрасте от 23 до 42 лет в условиях ГК и АНОГ длительностью 30-370 сут.
Для изучения изменений костной ткани в наших исследованиях, как и в рассматриваемых литературных источниках, использовали современные методы количественной остеоденситометрии: количественную компьютерную томографию (ККТ, GECT-7800, General electric, США), радионуклидную моно- и двухфотонную гамма-абсорбциометрию (МФА: '^тЬю^Швеция; ДФА: DBD-6000, Norland, США) и двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциомет-рию (DXA: QDR-1000/W, Hologic, США).
В исследованиях с использованием ККТ измеряли минеральную плотность костной ткани (МПК, г/см3) центральной (губчатой) структуры тел позвонков с использованием специального калибровочного фантома [22]. В исследованиях методами ДФА и DXA при сканировании всего тела измеряли так называемую проекционную МПК (г/см2) и содержание костных минералов (СКМ, г) (последние только методом DXA) в отдельных частях скелета (черепе, руках, ребрах, грудном и поясничном сегментах позвоночника, костях таза, ногах) — региональный анализ. По другой программе с большим разрешением (локальный анализ) измеряли те же параметры в поясничном сегменте позвоночника (Ц—L4) и проксимальном отделе бедренной кости с избирательной оценкой МПК в отдельных зонах (шейке, большом вертеле, межвертельной области, треугольнике Ward) с различным соотношением кортикальной и губчатой костных структур.
При описании результатов отдельных экспериментов всякий раз будут указаны использованные методы. Так, в одном из исследований — 370-суточная (-50) АНОГ — использовали ККТ до и после эксперимента, в процессе его — регулярно, 1 раз в 2 месяца — ДФА для всего тела и МФА — для длинных трубчатых костей рук и ног.
1.2.2. Минеральная плотность костей различных звеньев скелета
В большинстве описанных ниже экспериментов, как правило, лишь часть добровольцев находилась в условиях так называемой "чистой" гипокинезии, то есть без использования СПМ (контрольная группа).
Остальные выполняли комплекс СПМ либо полностью, либо в том или ином виде на всем протяжении эксперимента или на его отдельных этапах.
Как и следовало ожидать, в костных структурах, занимающих различное положение в векторе гравитации, обнаружена неодинаковая реакция на весовую разгрузку скелета при гипокинезии.
В пяточной кости величина среднемесячной скорости "потери" минералов колеблется в различных экспериментах в пределах 2,8-5% в зависимости от возраста обследуемых и при общем условии, что они не используют какие бы то ни было профилактические средства ("чистая" гипокинезия) [13, 14; 22]. Эта величина близка к потерям минералов пяточной кости (МФА) у астронавтов на ОС "Скайлэб" [36; 38] и на ОС "Салют" [19]. Данный факт можно рассматривать как проявление защитного эффекта физических упражнений, выполняемых в полетах на ОС "Салют".
Однако это предположение не бесспорно, поскольку данные разных авторов о результатах различных видов профилактических мероприятий не совпадают. Так, близкий положительный эффект физических упражнений (ходьбы, бега, прыжков) для минеральной плотности пяточной кости отмечен в условиях горизонтальной гипокинезии (6 мес.) [16]. Однако не удалось выявить аналогичного эффекта физических нагрузок (локальных и вдоль вертикальной оси тела) в условиях горизонтальной ГК длительностью 1,5-9 мес. [37]. Вместе с тем он обнаружен при сочетании физических упражнений с приемом фармакологических препаратов (ксидифона, токоферола, глюкамака и др.) либо более отчетливо — при изолированном приеме аналогичных [13] или других препаратов [23].
В упомянутом выше исследовании (370-суточная АНОГ), несмотря на 2-кратное отличие в суммарной потере Са в двух разных группах добровольцев, достоверных различий в среднегрупповых изменениях минеральной плотности пяточной кости у них обнаружить не удалось. По данным разных авторов, индивидуальные значения изменений МПК пяточной кости при гипокинезии могут различаться между собой в 3-5 раз. У более молодых лиц (около 20 лет) скорость потери минералов пяточной костью примерно в 1,5 раза выше, нежели в группе взрослых добровольцев (в среднем 34,5 года) [19].
Трубчатые кости конечностей. Данные об изменениях минеральной плотности диафизов больше-берцовой (ББК) и бедренной (БК) костей в условиях гипокинезии немногочисленны. У здоровых лиц (в возрасте 25-44 лет) в условиях постельного режима (120 сут., -5°) изучали минеральную плотность суммарно ББК и МБК на границе средней и дистальной трети голени [13]. Установлено достоверное снижение минеральной плотности у 1 из 3 добровольцев в условиях "чистой" гипокинезии (контроль) на 8% и у 5 из 12 обследуемых других групп на 4,2-5,4%.
При более продолжительной АНОГ (370 сут., -5°) [27] монофотонная денситометрия выявила снижение минеральной плотности ББК на 5-12% в разные сроки эксперимента у всех обследованных. По средне-групповым значениям изменений различие состояло лишь в том, что тенденция их к снижению в группе Б (отставленная тренировка) наметилась уже со 2-го месяца эксперимента, то есть на 2 месяца раньше, чем в группе А [14].
В то же время методом количественной компьютерной томографии выявлена наибольшая чувствительность к условиям эксперимента в антеромедиальной
зоне поперечного среза ББК на границе ее средней и дистальной трети. Здесь селективная потеря минералов колебалась у разных лиц в диапазоне от 5 до 28% от исходного уровня [15]. Как показано ранее [1], эта зона подвергается наибольшим напряжениям и динамическим нагрузкам при локомоциях в условиях 1 g.
Полученные в том же эксперименте (370 сут., -5°) данные с помощью ДФА не выявили к концу постельного режима значительных отклонений в минеральной плотности кортикальной кости диафиза бедра. Напротив, в проксимальном эпифизе бедра. и, в частности, в шейке бедра (с преимущественно губчатой структурой кости), у обследованных обеих групп обнаружено снижение плотности за время эксперимента с различной динамикой в зависимости от режимов тренировки и в среднем на 10,8±1,8% (р<0,01). Однако при этом некоторые индивидуальные показатели потерь были значительны: на 21% у 1 добровольца из группы А и на 18% у 2 добровольцев из группы Б [14].
Позвоночник, поясничный отдел. Результаты изучения минеральной плотности поясничных позвонков в условиях гипокинезии представляют собой довольно пеструю картину и имеют следующие особенности.
Во-первых, изменения наблюдаются далеко не во всех случаях, и частота случаев возрастает с увеличением продолжительности экспозиции. После 30-суточной АНОГ (-6°) изменения в поясничных позвонках L2—выявлены лишь у 2 из 19 добровольцев (-7%, +10%), а в остальных 17 случаях они имеют лишь характер тенденций с различным знаком [20].
При горизонтальной гипокинезии длительностью 17 нед. методом ККТ обнаружено снижение минеральной плотности позвонков L2—у 6 обследуемых (в среднем на 1,7% в месяц), в отличие от другой группы из 6 добровольцев, принимавших фармакологические препараты, в которой отмечена тенденция к повышению плотности [23]. После горизонтальной гипокинезии такой же длительности с помощью методов ДФА и ДХА также установили достоверное снижение плотности в позвонках Ц—L4 у 6 здоровых субъектов в среднем на 3,9% [30]. В другом случае в условиях АНОГ (-5°) такой же длительности мы выявили (методом ККТ) увеличение плотности центральной губчатой ткани тел позвонков L1—Ц у 6 из 13 добровольцев, не выполнявших профилактические мероприятия, и у 4 из 15 обследованных, использовавших различные защитные и предупреждающие процедуры [13].
Во-вторых, как можно видеть, изменения МПК губчатой ткани тел поясничных позвонков положительного знака, аналогично впервые обнаруженным после космических полетов [12], в модельных ситуациях выявляются преимущественно при АНОГ. При этом амбивалентность реакции выявляется, как правило, избирательно в губчатой ткани тел позвонков методом ККТ [13] и реже или в меньшей степени — в целых позвонках методом двухфотонной абсорбцио-метрии (ДФА) [14].
В-третьих, заметные индивидуальные различия в реакции костной ткани поясничных позвонков, отмеченные при гипокинезии до 17 недель, становятся весьма значительными при увеличении продолжительности постельного режима. В условиях уже упоминаемой 370-суточной АНОГ (-5°) достоверное снижение минеральной плотности губчатой ткани позвонков выявлено при количественной компьютерной томографии у 2 добровольцев — на 12% (группа А) и 30% (группа В). У 4 человек обнаружено почти
столь же выраженное ее увеличение — на 11-27%, наиболее заметное у 2 добровольцев группы Б. Результаты измерений, выполненных методом ДФА (1 раз в 2 мес.), выявили небольшую тенденцию к увеличению плотности поясничных позвонков за время эксперимента в обеих группах постоянно тренирующихся и с отставленной профилактикой [14]. Следует отметить, что в условиях гипокинезии тенденция к увеличению плотности выражена в большей степени у тех добровольцев, которые не пользовались средствами профилактики, например при 120-суточной антиортостати-ческой гипокинезии. Обнаруженный феномен должен, вероятно, стать предметом специального анализа.
В одном из экспериментов со 120-суточной АНОГ (-5°) принимали участие 8 женщин в возрасте 25-35 лет, четверо из них (группа А) выполняли физические упражнения с профилактическими целями, тогда как другая группа (Б) средства профилактики не применяла [10].
Результаты денситометрии фХА) в динамике (до начала, на 60-е и 120-е сутки эксперимента и на 60-е сутки после окончания) показали, что потери костной массы у женщин обеих групп в нижних сегментах скелета в процессе эксперимента были незначительны и недостоверны. Отмечены некоторые различия в изменениях состояния костей у испытуемых 2 групп. В группе Б (нетренирующиеся) выявлены значительное увеличение содержания минералов в костях верхней половины туловища (кости черепа, шейные позвонки) и весьма слабые признаки гипоминерализации сегментов нижней половины скелета. У них же обнаружено снижение СКМ в костях таза в восстановительный период (60-е сутки) до уровня ниже исходного в начале эксперимента (у 2 — достоверно). В группе А (тренирующиеся) увеличение МПК верхней половины скелета было почти в 2 раза меньше и вместе с тем были более заметны, хотя также недостоверные, потери костной массы в сегментах нижней половины скелета: в шейке бедра, поясничных позвонках и в меньшей степени в костях таза [10].
Особого внимания заслуживают данные о снижении минерализации (СКМ), в частности, костей таза в восстановительный период после гипокинезии. Аналогичный феномен впервые был отмечен нами у некоторых космонавтов в первые 3 недели после космического полета. В недавних исследованиях с АНОГ (120 сут., -5°, мужчины) без применения профилактических средств также был обнаружен отрицательный градиент минеральной плотности поясничных позвонков у 5 из 6 участников эксперимента на 14-е или 30-е сутки восстановительного периода по сравнению с уровнем МПК в конце постельного режима [9].
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Как было показано, ответы на многие из этих вопросов получены в исследованиях с помощью различных методов неинвазивной денситометрии. Можно видеть, что уменьшение костной массы различных сегментов скелета так или иначе связано с их положением в векторе гравитации, хотя такая зависимость не столь строга, как это выявлено в реальных космических полетах [8,15]. Во многом это связано с высокой индивидуальной вариабельностью реакций. Тем не менее можно видеть возрастание потерь костной массы в костях нижней половины скелета у отдельных индивидов с увеличением длительности экспозиции.
Отмеченная гиперминерализация губчатой ткани тел позвонков, как это наблюдалось в космическом
полете, в модельных условиях не столь закономерна. Тем не менее отмечена ее положительная связь с ан-тиортостатическим положением по сравнению с горизонтальной ГК и отрицательная — с интенсивностью следования СПМ. В работе [11] рассмотрены несколько версий ее объяснения и подчеркнуто, что главными остаются: 1) возможность развития инволютивных процессов, или относительного преобладания старых высокоминерализованных структур вследствие замедления костеобразования de novo, и 2) эффект перераспределения жидкостных сред организма в краниальном направлении, и, в частности, в брюшную полость, проявляющийся застойными явлениями в паренхиматозных органах абдоминального региона [2].
Показаны заметные различия в реакциях разных сегментов скелета у мужчин и женщин с одинаковой по продолжительности 120-суточной (-50) АНОГ. Мы пока затрудняемся объяснить более выраженные признаки гидратации верхних отделов туловища у женщин по сравнению с мужчинами. Вместе с тем выявлено отчетливое сходство в обоих экспериментах феномена дополнительного отрицательного градиента костной массы (поясничных позвонков, костей таза) на ранних этапах после завершения эксперимента. Специально проведенное изучение (динамики) биохимических индикаторов костного метаболизма и гис-томорфометрических показателей ремоделирования в этот период позволило сделать заключение о том, что описанный феномен — это проявление активации адаптивного ремоделирования в ответ на "возвращенную" (в данном случае — весовую) нагрузку. При этом более высокая скорость адаптационной резорбции (23 недели) по сравнению с формированием кости (3-4 месяца) приводит к дополнительной транзиторной остеопении, регистрируемой при денситометрии [9].
Наиболее значимыми результатами этих исследований были следующие: 1) гипокинезия сопровождается избыточным выведением или отрицательным балансом кальция, величина которого сопоставима с таковой у космонавтов; 2) величина потерь кальция имеет значительные индивидуальные различия; 3) профилактические мероприятия (физические упражнения, фармакологические препараты класса бис-фосфонатов) приводят к снижению потери кальция в условиях гипокинезии, которые, тем не менее, сохраняют значительную индивидуальную вариабельность. Эти данные, подтверждая лишь гипоминерализацию организма, оставляют много вопросов относительно изменений в самой костной ткани (топография, выраженность, обратимость и т. п.).
Интерес представляют попытки найти морфологические эквиваленты описанных изменений. Структурные реакции костной ткани человека при дефиците механической нагрузки в условиях постельного режима изучали на материале биопсии гребешка подвздошной кости. Эта область вполне адекватна для суждения о реакции опорных костей на весовую разгрузку, о чем могут свидетельствовать как теоретические соображения [21], так и приведенные данные о наиболее выраженной потере минеральной плотности костей тазовой области после космических полетов, поскольку они богаты метаболически активной губчатой структурой. Такие наблюдения немногочисленны, но в целом согласуются с основными описанными выше тенденциями изменений костной ткани у животных под влиянием невесомости. Уже после 7 сут. постельного режима (АНОГ, -6°) у 7 из 8 здоровых мужчин-добровольцев с помощью двойного маркирования
(тетрациклин, декламицин) обнаружены достоверное снижение интенсивности костеобразования (на 22 %) и снижение скорости минерализации остеоида (на 7%). При этом не только не выявлено доказательств активации резорбции, но, напротив, установлено достоверное уменьшение количества остеокластов (на единицу площади тканевой поверхности), хотя величина общей поверхности резорбции была сопоставима с таковой в биоптатах контрольной группы мужчин, ведущих активный образ жизни [21].
В одном из наших исследований [13] с более длительной гипокинезией (АНОГ, 120 сут., -5°) у 3 добровольцев, не применявших никаких профилактических мероприятий ("чистая" гипокинезия), L. Vico и соавт. (1987) гистоморфометрически выявили отчетливые тенденции к снижению интенсивности минерализации в трабекулярной (на 12-36%) и кортикальной (на 15-36%) структурах биоптата [40]. При этом наряду со снижением плотности упаковки трабекул (на единицу площади) и увеличением расстояния между ними была отмечена тенденция к повышению остеок-ластической активности, но потерь костной массы не было выявлено. Примечательно, что в этой же группе (нетренирующихся) были зарегистрированы наиболее высокий уровень отрицательного баланса кальция и наибольшее и достоверное увеличение минеральной плотности (по данным ККТ на 12,6%) губчатой ткани тел поясничных позвонков [13]. Применение физических тренировок (в другой группе добровольцев того же эксперимента) нейтрализовало по данным гисто-морфометрии изменения новообразования кости, но одновременно приводило к повышению активности резорбции [40], что вполне объяснимо относительным увеличением механического стимула по сравнению с группой тренирующихся. При этом и гиперминерализация губчатой ткани тел позвонков, по нашим данным, была выражена весьма слабо. В группе добровольцев, принимавших только фармакологические препараты (ксидифон, токоферол и др.), по данным гистоморфометрии были снижены показатели формирования остеоида и резорбтивной активности также при отсутствии изменений МПК в поясничных позвонках и минимальной (и недостоверной) величине отрицательного баланса Са [13].
При использовании обоих видов профилактических мероприятий изменения гистоморфометричес-ких показателей были минимальны и аналогичны таковым в предыдущей группе добровольцев. При этом отсутствовали достоверные изменения плотности поясничных позвонков, но сохранялся, по нашим данным, на статистически значимом уровне отрицательный баланс Са2+, хотя ив 2 раза менее выраженный по сравнению с "чистой гипокинезией". Можно предположить, что физическая тренировка, по-видимому, активируя резорбцию, снимает эффект повышения плотности губчатой ткани позвонков в отличие от "чистой гипокинезии". Это согласуется с одной из приведенных выше версий, объясняющей гиперминерализацию в данном случае у обследуемых контрольной группы ("чистая гипокинезия") сохранением старых высокоминерализованных структур кости вследствие низкого уровня ремоделирования при отсутствии механической нагрузки.
Заслуживает также внимания тормозящее действие фармакологических препаратов (ксидифона) на резорбтивную активность ткани, в связи с чем снижение интенсивности костеобразования может быть вторичным эффектом, что и приводит к практической
нормализации баланса кальция. Вместе с тем трудно объяснить, что оптимальное, казалось бы, сочетание физических тренировок и фармакологических препаратов не исключает развития отрицательного баланса Са2+, хотя и в 2 раза меньшего по величине, чем в контрольной группе.
В другом аналогичном исследовании в условиях 370-суточной АНОГ (-6°) у 9 добровольцев не удалось обнаружить значительных изменений интенсивности костеобразования и резорбции за первые 120 сут. эксперимента независимо от выполнения частью из них (группа А, п = 4) профилактических мероприятий в этот период. Исследования выполняли специалисты лаборатории биологии костной ткани в г. Сент-Этьенн, они также не обнаружили достоверных изменений толщины кортикальной части биоптата гребешка подвздошной кости и общего объема тра-бекулярной кости, но выявили признаки структурной рекомпозиции губчатой ткани в виде уменьшения числа трабекул при тенденции к увеличению их толщины [35]. Предположение авторов о том, что это следствие повышенного уровня ремоделирования (повышенного кругооборота) кости на более ранних стадиях гипокинезии трудно согласуется с приведенными выше данными морфометрического анализа после 7 сут. "чистой" гипокинезии [21].
Однако следует учесть, что упомянутые наблюдения — фрагмент описанного выше исследования в условиях 370-суточной (-6°) АНОГ, где 4 из 9 добровольцев применяли комплекс профилактических мероприятий (физические упражнения и препарат ксидифон) на протяжении всего эксперимента (группа А), тогда как остальные 5 выполняли только физические упражнения и только после 120 сут. "чистой" гипокинезии. По нашим данным, у этих 5 добровольцев была более выраженной и возникла раньше тенденция к снижению МПК шейки бедра [14] и достоверно большей была величина отрицательного баланса кальция [27]. У них же после 120 сут. "чистой" гипокинезии обнаружено снижение многих биомеханических параметров ткани биоптата (разрушающей нагрузки, жесткости, энергии разрушения), которые частично восстановились (вторая биопсия) ко времени полного завершения эксперимента [39].
Таким образом, можно видеть, что в условиях гипокинезии у здоровых людей не удалось установить отчетливой корреляции данных гистоморфометрии биоптата подвздошной кости с результатами биомеханических испытаний, а также с данными денсито-метрии бедренной кости и поясничных позвонков, несмотря на топографическую близость регионов исследования. Это обстоятельство, с одной стороны, подтверждает мнение об определенных трудностях интерпретации данных гистоморфометрии [32]. Другой причиной отмеченного расхождения результатов может быть высокая избирательность реакций различных зон скелета, что, возможно, связано с фено-типическими особенностями метаболизма различных отделов костной системы и тканевых структур [5].
Таким образом, гипокинезия, или длительный постельный режим у здорового человека, сопровождается уменьшением костной массы или снижением минеральной плотности костей нижней половины скелета (поясничных позвонков, проксимального эпифиза бедренной кости), что квалифицируется как локальная остеопения. В костях верхней половины скелета выявляется тенденция к увеличению содержания минералов. Изменения имеют весьма
высокую индивидуальную вариабельность, вплоть до отсутствия таковых у отдельных индивидов. Потери костной массы доступны измерению, и их величина при гипокинезии до 4 мес. может достигать значений, квалифицируемых по Т-критерию как остеопения. Увеличение длительности постельного режима до 6 мес. и более может сопровождаться в отдельных случаях развитием остеопороза.
Результаты представляют несомненный интерес для клиники. Так, при длительном (3-4 мес.) пребывании больных на постельном режиме рекомендуется проведение как минимум локальной остеоденсито-метрии, чтобы принять необходимые меры в случае выявления отрицательной динамики костной массы. Это тем более необходимо, если учесть, что после завершения периода постельного режима возможно дальнейшее (как правило, транзиторное) снижение минеральной плотности костей.
По данным контрольной остеоденситометрии уже в процессе постельного режима в клинике можно рекомендовать с профилактической целью применение препаратов, стимулирующих костеобразование (при отсутствии противопоказаний). Феномен "гиперминерализации" губчатой ткани тел поясничных позвонков, наблюдаемый при гипокинезии у здоровых людей и в клинике, также следует рассматривать как прогностически неблагоприятный.
Наибольшее внимание привлекает вполне ожидаемый в этих условиях феномен локальной остеопе-нии в сегментах нижней половины скелета. Проведенный анализ данных позволяет с большой долей уверенности полагать, что ее основной причиной является дефицит механической нагрузки (деформации) и, как следствие, замедление остеогенеза преимущественно в губчатой костной ткани нижней половины скелета.
Результаты исследований на животных в условиях микрогравитации дают основание предполагать, что дефицит механической стимуляции резорбции индуцирует торможение остеобластического гистогенеза на ранних стадиях дифференциации остеогенных клеток-предшественников в остеобласты. На основании результатов опытов с культурами костной ткани можно допустить, что данная реакция являются в определенной степени проявлением тканевой адаптации и в ее реализации значительная роль принадлежит локальным факторам регуляции костного метаболизма.
Здесь уместно было бы думать также о возможном участии остеоцитарного_механизма резорбции как одного из локальных элементов и чувствительных звеньев механорецепции. По результатам экспериментов с животными в космосе имеются косвенные, а в некоторых опытах прямые данные ультраструктурных исследований (см. статью III), подтверждающие такое предположение. При изучении влияния гипокинезии на костную ткань здорового человека таких данных недостаточно. Тем не менее можно сослаться на работы, где в условиях кратковременной (20 сут.) гипокинезии (постельный режим) параллельно с денситомет-рией поясничных позвонков и метакарпальных костей изучали динамику биохимических индикаторов кос-теообразования и резорбции в крови и выведения с мочой метаболитов пиридина — маркеров деградации коллагена [14, 26]. Установленное снижение МПК в поясничных позвонках с достаточно высокой скоростью (на 4,6±0,6%) параллельно с фазными изменениями экскреции с мочой деоксипиридинолина и при отсутствии изменений других индикаторов костного
метаболизма дали основание авторам считать, что в начальный период гипокинезии декальцификация костей может происходить без участия остеокластов.
Об участии остеоцитарного механизма могут также свидетельствовать полученные нами данные о высокой начальной скорости потери костной массы в модельных экспериментах. Изучали изменения костной массы у 6 добровольцев в возрасте от 24 до 40 лет в условиях перемежающейся антиортостатической гипокинезии (АНОГ) (3 сеанса по 7 дней с 7-суточными интервалами), а также у 8 добровольцев в возрасте от 22 до 29 лет в однократной 7-суточной (сухой) иммерсии. Обследование проводили до эксперимента, на 1 сутки восстановления, а также через 21-25 дней после окончания иммерсионного воздействия либо через 30 суток после 3-го сеанса АНОГ.
После гипокинезии установлено снижение МПК поясничного сегмента позвоночника, в частности в L2, в среднем на 3,5%±0,5. Величина МПК в разных зонах проксимального эпифиза бедренной кости снизилась на 2-3% (недостоверно), в зоне Варда — на 3%. В условиях гипокинезии установлена также слабая тенденция к увеличению минерализации в костях верхней половины скелета (череп, ребра, руки).
После кратковременной иммерсии обнаружены незначительное и недостоверное, не превышающее двойную ошибку метода, снижение МПК в поясничном сегменте позвоночника, а также тенденция к снижению МПК в различных зонах проксимальных эпифизов бедренных костей как справа, так и слева (на 1,7—2,3%). В то же время выявлена отчетливая тенденция к увеличению минерализации костей верхней половины скелета (череп, руки, ребра — на 1,3—2,5%), которая не регистрируется уже через 3 недели после иммерсии.
Другими словами, в условиях кратковременной АНОГ снижение минеральной плотности трабеку-лярных структур в костях нижней половины скелета может проявляться достаточно рано и скорость развития процесса сопоставима с таковой в условиях длительного космического полета. Это обстоятельство позволяет предполагать, что в дальнейшем в процессе полета потеря костной массы может приобретать экспоненциальный характер. В то же время результаты исследований в иммерсии подтверждают гипотезу о том, что наблюдаемое в невесомости увеличение минерализации костей верхней половины скелета является вторичным эффектом перераспределения жидкостных сред в краниальном направлении. Об этом же свидетельствует высокая скорость обратного развития феномена [6].
Наблюдаемая тенденция увеличения содержания костных минералов в костях верхней половины скелета ассоциируется с перераспределением жидкостных сред в краниальном направлении при длительном пребывании на постельном режиме. Последнее сопровождается изменениями метаболизма на уровне собственно костной ткани, потоков Са2+ во внекос-тных тканевых системах регуляции и перестройкой взаимоотношений в иерархии систем волюмо- и ио-норегуляции. Не исключено, что определенные фазы такой перестройки могут провоцировать мобилизацию Са2+ из кости (то есть ее резорбцию). Высокая индивидуальная вариабельность реакций человека в условиях гипокинезии, по всей вероятности, обусловлена существенной ролью генетических факторов в формировании индивидуального пика костной массы и "фенотипа" костного метаболизма.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, результаты исследований по гравитационной физиологии костной системы существенно расширяют представления о патогенезе некоторых форм остеопороза. Появляется, в частности, основание полагать, что составляющими риска развития остеопороза в некоторых ситуациях дефицита механической нагрузки (сенильный, иммо-билизационный, посттравматический остеопороз) могут быть активация остеоцитарного механизма резорбции и локальное торможение процессов остеобластического гистогенеза на ранних стадиях трансформации остеопрогениторных клеток в преостеобласты. Не исключено, что остеоцитарная резорбция, как чувствительный элемент системы восприятия механической нагрузки, возникает на начальной стадии гипокинезии и лишь позднее развивается торможение костеобразования. Сказанное может служить указанием на предпочтительность применения для профилактики и лечения упомянутых форм остеопороза препаратов, стимулирующих остеогенез.
ВЫВОДЫ
В условиях дефицита механической нагрузки:
1) выраженность (амплитуда) потери костной массы увеличивается в направлении вектора гравитации, потери закономерны лишь в сегментах нижней половины скелета, и, что особенно важно, они наблюдаются преимущественно в трабекулярных структурах костей (поясничных позвонках, костях таза, проксимальном эпифизе бедренной кости);
2) в костях верхней половины тела (черепе, шейных позвонках, ребрах, костях рук) часто отмечается тенденция к увеличению содержания минералов — как проявление вторичной реакции.
3) в поясничном сегменте позвоночника наряду с остеопенией наблюдается (примерно в 1/3 случаев) увеличение МПК преимущественно в губчатой ткани тел позвонков;
4) в ранние сроки периода реадаптации может наблюдаться транзиторная остеопения снижение МПК (поясничных позвонков, костей таза), часто независимо от процесса гипокинезии или космического полета;
5) изменения МПК той и другой направленности имеют весьма значительные межиндивидуальные различия, и у отдельных индивидов — участников экспериментов они не выявлялись;
6) составляющими риска развития остеопороза в некоторых ситуациях дефицита механической нагрузки (сенильный, иммобилизационный, посттравматический остеопороз) могут быть активация осте-оцитарного механизма резорбции и локальное торможение процессов остеобластического гистогенеза на ранних стадиях трансформации остеопрогениторных клеток в преостеобласты;
7) с клинической точки зрения обнаруженные потери костной массы при гипокинезии до 120 сут. по среднегрупповым значениям не выходят за пределы нормы либо в отдельных случаях квалифицируются как остеопения. Потери костной массы при более продолжительной гипокинезии (до года) у отдельных индивидов могут достигать значений, которые должны квалифицироваться как остеопороз (значения МПКТ ниже уровня 2,5 стандартного отклонения по Т-крите-рию).
ЛИТЕРАТУРА
1. Адамович И.С. Моделирование напряженно-деформированного состояния трубчатых костей человека: Авто-реф. дис. ... д-ра техн. наук. Рига, 1989.
2. Бедненко В.С. "Синдром застойных паренхиматозных органов" в условиях гипокинезии (концепция, физиологические аспекты, возможные клинические последствия) // Гипокинезия: Медицинские и психологические проблемы. М.:: Медицина, 1997. С. 28-29.
3. Газенко О.Г., Пестов И.Д., Макаров В.И. Человечество и Космос. М.: Наука, 19876. 272 с.
4. Коваленко Е.А. Гуровский Н.Н. Гипокинезия. М.: Медицина, 1980. 320 с.
5. Корнилов.Н.В., Аврунин А.С. Адаптационные процессы в органах скелета. СПб.,, 2001. 269 с.
6. Котов С.А., Оганов В.С., Скрипникова И.А Имитация ранних эффектов невесомости в костной ткани человека в условиях гипокинезии и иммерсии. Тез.докл. Российский конгресс по остеопорозу. Москва 20-22 октября 2003 - С.37.
7. Оганов В.С. Гипокинезия — фактор риска остеопо-роза // Остеопороз и остеопатии. 1998. № 1. С. 13-17.
8. Оганов В.С. Остеопенический синдром при дефиците механической нагрузки // Руководство по остеопорозу / Под ред. Л.Н.Беневоленской. М.: БИНОМ, 2003. Гл. 21. С. 442-468.
9. Оганов В.С., Бакулин А.В., Мурашко Л.М. и др. Изменения массы, структуры и метаболизма костной ткани у мужчин в условиях 120-суточной АНОГ и в раннем периоде реадаптации // Сб. докладов на конф. "Гипокинезия: медицинские и психологические проблемы". 1997а. С. 63-65.
10. Оганов В.С., Бакулин А.В., Новиков В.Е. и др. Изменение состояния костной ткани у женщин в условиях 120-суточной антиортостатической гипокинезии // Авиакосм. и эколог. мед. 1997б. T. 31. № 5. C. 59-63.
11. Оганов В.С., Бакулин А.В., Новиков В.Е., Мурашко Л.М., Кабицкая О.Е Изменения костной ткани человека в космическом полете. Некоторые закономерности и особености. Остеопороз и остеопатии. -2004. -№4 — С. (в печати).
12. Оганов B.C., Григорьев А.И., Воронин Л.И. и др. Минеральная плотность костной ткани у космонавтов после полетов длительностью 4, 5, 6 мес на орбитальной станции "Мир" // Авиакосм. и эколог. мед. 1992. Т. 26. № 5/6. С. 2024.
13. Оганов В.С., Рахманов А.С., Моруков Б.В. и др. Исследование состояния костной ткани неинвазивными методами в условиях длительной гипокинезии // Косм. биол. и авиакосм. мед. // Там же. 1988б. Т. 33. № 1. C. 30-33.
14. Оганов В.С., Рахманов А.С., Терновой С.К. и др. Минеральная плотность костей скелета у человека при моделировании сниженной гравитационной нагрузки // Там же. 1989. T. 23. № 5. C. 4-46.
15. Оганов В.С., Шнайдер В.С. Костная система // Космическая биология и медицина: Человек в космическом полете. Т. 3. Кн. 1. М.: Наука, 1997. С. 421-460.
16. Осипов Ю.Ю., Шашков В.С. Влияние длительной гипокинезии на изменение минеральной насыщенности пяточной кости человека // Космич. биол. и авиакосм. мед. 1983. T. 17. № 1. C. 86-88.
17. Русаков А.В. Введение в физиологию и патологию костной ткани. М.: Медгиз, 1959. 536 с.
18. Ревелл П.А. Патология костной ткани. М.: Медицина, 1993. 386 с.
19. Ступаков Г.П., Воложин А.И. Костная система и невесомость // Проблемы космической биологии. Т. 63. М., 1989. 185 с.
20. Arnaud S.B., Morey-Holton E. Gravity, calcium, and bone: up date 1989 // The Physiologist. 1990. V. 33. № 1 (Suppl.). P. 65-68.
21. Arnaud S.B., Sherrard D.J., Maloney N. et al. Effect of 1-week head-down tilt bed rest on bone formation and calcium endocrine system // Aviat. Space. Environ. Med. 1992. V. 63. № 1. P. 14-20.
22. Cann Ch., Genant H. Precise measurement of vertebral mineral content using computed tomography // J. Comp. Ass. Tomogr. 1980. V. 4. № 4. P. 493-500.
23. Cann Ch. Studies of bone mineral loss and recovery as a result of exposure to flight and weightlessness simulation // Report on the 12-th Meeting of US/USSR Joint Working Group on Space Biology and Medicine (November 8-22, 1981). Washington, 1981.
24. Deitrick J. E., Whedon E., Shorr E. Effects of immobilization upon various metabolic and physiologic functions of normal man // Am. J. Med. 1948. № 4. P. 3-36.
25. Donaldson C.L., Hulley S.B., Vogel J.M. et al. Effect of prolonged bedrest of bone mineral // Metabolism. 1970. V. 19. № 12. P. 1071-1084.
26. Fukuoka H., Nishimura Y., Haruna M. et al. Effect of bed rest immobilization on metabolic turnover of bone and bone mineral density // J. of Gravitat. Physiol. 1997. V. 4. № 1. P. S75-S81.
27. Grigoriev A.I., Morukov B.V., Oganov V.S. et al. Effect of exercise and bisphosphonate on mineral balance and bone density during 360 day antiorthostatic hipokinesia // J. Bone and Mineral Res. 1992. V. 7 (Suppl. 2). P. S449-S455.
28. Hulley S.B., Vogel J.M., Donaldson C.L. et al. The effect of supplemental oral phosphate on the bone mineral changes during prolonged bedrest // J. Clin. Invest. 1971. V. 50. № 12. P. 2506-2518.
29. Laval-Jeantet M., Laval-Jeantet A.M., Lamargue J.L., Demoulin B. Evaluation de la mineralisation osseuse vertebrale par tomographie computerisse // J. Radiol. 1979. V. 60. № 2. P. 87-93.
30. Le Blanc A.D., Schneider V.S., Evans H.J. et al. Bone mineral loss and recovery after 17 weeks of bed rest // J. of Bone and Mineral Res. 1990. V. 5. № 8. P. 843-850.
31. Lynch T.N., Jensen R.L., Stevens P.M. et al. Metabolic effects of prolonged bed rest: their modification // Aerospace Med. 1967. V. 38. № 1. P. 10-20.
32. Morey-Holton E.R., Arnaud S.B. Skeletal responces to weightlessness: Advances in space biology and medicine // Bonting S.L., ed. JAI Press Inc. 1991. V. 1. P. 37-69.
33. Morukov B.V., Orlov O.I., Grigoriev A.I. Calcium homeostasis in prolonged hypokinesia // The Physiologist. 1989. V. 32. № 1 (Suppl.). P. 37-40.
34. Nishimura Y., Fukuoka H., Kiriyama M. et al. Bone turnover and calcium metabolism during 20 days bed rest in young healthy males and females // Acta Physiol. Scand. 1994. V. 150 (Suppl. 616). P. 27-36.
35. Palle S., Vico L., Bourrin S., Alexandre Ch. Bone tissue response to four-month antiorthostatic bedrest: A bone histomorphometric study // Calcif. Tissue Int. 1992. V. 51. P. 189-194.
36. Rambaut P.C., Johnston R.S. Prolonged weightlessness and calcium loss in man // Acta Astronaut. 1979. V. 6. P. 11131122.
37. Schneider V.S. Modification of negative calcium balance and bone mineral loss during prolonged bed rest: varied therapeutic maneuvers // NASA Contract. T-81070 Terminal report, Washington, 1975
38. Smith M.C., Rambaut P.C., Vogel J.M., Whittle M.W. Bone mineral measurement-Experiment M078: biomedical results from Skylab. NASA SP-377 // Jonston R.S., Dietlein L.F., eds. Washington: NASA, 1977. P. 183-190.
39. Stupakov G.P., Kazeikin V.S., Morukov B.V. Microgravity induced changes in human bone strength // Ibid. 1989. V. 32. № 1 (Suppl.). P. S41-S44.
40. Vico L., Chappard D., Alexandre C. et al. Effect of a 120-day period of bedrest on bone mass and bone cell activities in man: attempts at countermeasure // Bone and Mineral. 1987a. V. 2. P. 383-394.
41. Whedon G.D. Calcium loss in paralytic polimyelitis and quantitative relationship to the development of demonstrable osteoporosis // J. Clin. Invest. 1952. V. 31. № 6. P. 672-673.
