CC BY
15
Оглядова стаття = Review article = Обзорная статья
DOI: https://doi.org/10.25305/unj.115900
Профшактика штракражальних запальних ускладнень в нейрохiрургм: огляд л^ератури
Ткачик 1.П.
Бактерiологiчна лабораторiя, 1нститут нейрохiрурпT iM. акад. А.П. Ромоданова НАМН УкраТни, КиТв, Укратна
Над1йшла до редакцИ' 10.10.2017. Прийнята до публ1кацп 24.11.17.
Адреса для листування:
Ткачик 1рина Петр1вна, бактер1олопчна лаборатор1я, 1нститут нейрох1рурп1 ¡м. акад. А.П. Ромоданова, вул. Платона Майбороди, 32, Ки/в, Укра/на, 04050, e-mail: tirinabac@ukr.net.
Наведет аргументован рекомендаци щодо профилактики штракратальних запальних ускладнень (1КЗУ) у пащен^в при нейрохiрургiчних захворюваннях, основанi на сучасних принципах доказовоТ медицини. Велику увагу придiлено рекоменда^ям щодо зниження ризику iнфiкування в дшянц оперативного втручання до , тд час та пiсля операци, вiрогiдним чинникам ризику виникнення 1КЗУ у хворих нейрохiрургiчного профiлю. Наведет основт принципи перiоперацiйноT антибiотикопрофiлактики з огляду на класиф^ашю операцiйних ран в нейрохiрургiT вiдповiдно до рекомендацш високого рiвня доказовостi.
За вщсутност нацiональних рекомендацiй з профiлактики 1ЗКУ в нейрохiрургiT публiкацiя заслуговуе на уважне вивчення та застосування TT положень в нейрохiрургiчнiй практик.
Ключов1 слова: iнтракран/альнi запальнi ускладнення; профилактика. УкраУнський нейрох1рурпчний журнал. 2017;(4):24-30.
Prevention of intracranial inflammatory complications in neurosurgery: literature review
Irina P. Tkachik
Bacteriological Laboratory, Romodanov Neurosurgery Institute, Kyiv, Ukraine
Received, October 10, 2017. Accepted, November 24, 2017.
Address for correspondence:
Irina P. Tkachik, Bacteriological Laboratory, Romodanov Neurosurgery Institute, 32 Platona Mayborody St, Kyiv, Ukraine, 04050, e-mail: tirinabac@ukr.net
The article overviews the reasoned recommendations for the prevention of intracranial inflammatory complications in patients with neurosurgical pathology, based on modern principles of evidence-based medicine. Much attention is paid to the recommendations for reducing the risk of infection in the surgical site of intervention in the preoperative, intraoperative and postoperative periods and risk factors for the development of intracranial inflammatory complications in neurosurgical patients. The article deals with the basic principles of perioperative antibiotic prophylaxis taking into account the classification of surgical wounds in neurosurgery in accordance with the recommendations of high level of evidence.
Due to the lack of national recommendations for the prevention of intracranial inflammatory complications in neurosurgery, the publication deserves careful study and implementation in neurosurgical practice.
Keywords: intracranial inflammatory complications; prevention. Ukrainian Neurosurgical Journal. 2017;(4):24-30.
Профилактика интракраниальных воспалительных осложнений в нейрохирургии: обзор литературы
Ткачик И.П.
Бактериологическая лаборатория, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина
Поступила в редакцию 10.10.2017. Принята к публикации 24.11.2017.
Адрес для переписки:
Ткачик Ирина Петровна, бактериолопическая лаборатория, Институт нейрохирурпии им. акад. А.П. Ромоданова, ул. Платона Майбороды, 32, Киев, Украина, 04050, e-mail: tirinabac@ukr.net
Приведены аргументированные рекомендации по профилактике интракраниальных воспалительных осложнений у пациентов при нейрохирургических заболеваниях, основанные на современных принципах доказательной медицины.
Большое внимание уделено рекомендациям по снижению риска инфицирования в области оперативного вмешательства до, во время и после операции, факторах риска возникновения интракраниальных воспалительных осложнений у больных нейрохирургического профиля. Приведены основные принципы периоперационной антибиотикопрофилактики с учетом классификации операционных ран в нейрохирургии в соответствии с рекомендациями высокого уровня доказательности.
В связи с отсутствием национальных рекомендаций по профилактике интракраниальных воспалительных осложнений в нейрохирургии публикация заслуживает внимательного изучения и применения ее положений в нейрохирургической практике.
Ключевые слова: интракраниальные воспалительные осложнения; профилактика.
Украинский нейрохирургический журнал. 2017;(4):24-30.
© Ткачик 1.П., 2017
Актуальшсть. 1нтракрашальш запальш усклад-нення (1КЗУ), незважаючи на застосування шнова-цiйних хiрургiчних технологш, удосконаленоТ ней-ровiзуалiзуючоí дiагностики, високоефективних ан-тимiкробних засобiв, характеризуються вкрай тяжким переб^ом, високим ризиком несприятливих наслщюв лiкування хворих нейрохiрургiчного профшю.
Центральна нервова система захищена гемато-енцефалiчним бар'ером вiд проникнення шфекцшних збудникiв з кровообiгу та анатомiчним бар'ером - черепом i твердою оболонкою головного мозку (ТОГМ). 1КЗУ виникають внаслiдок порушення захисних бар'ерiв пiд час проведення швазивних процедур - трепанацií черепа, iмплантацií вентрикулярних, люмбальних дренажiв, спiнальноí пункци/анестези, iнтратекального введення фармпрепаратiв, вiдкритоí черепно-мозковоТ травми (ЧМТ) або гематогенного поширення екстра-кранiальноí iнфекцií, найчастiше - нозокомiального походження [1].
Тому 1КЗУ у пацiентiв нейрохiрургiчного профiля називають внутрiшньолiкарняними, або нозокомiаль-ними (вщ лат. nosocomium - лiкарня, грец. nosokomeo
- л^арня, доглядати за хворим), останшм часом в англомовному експертному середовищi - healthcare-associated, тобто, пов'язаними з наданням медично!' до-помоги. Iнфiкуванню сприяють зниження iмунорезис-тентностi органiзму хворих, пов'язане з фiзiологiчним iмунодефiцитним станом - вком до 1 року та старше 60 роюв; хронiчнi вогнища екстракранiальноí iнфекцií, онкологiчнi та соматичш захворювання, променева та цитостатична тератя [2].
Епiдемiологiя. В нейрохiрургiчних стацюнарах 1КЗУ рееструють у 0,8-17% хворих. Частота 1КЗУ, що виникають тсля виконання кранiотомií, за даними зарубiжних експертiв, становить вiд 0,8 до 1,5% [3,4]/ тсля операцш з iмплантацiею лiкворошунтувальних систем частота - вщ 4 до 17%[5,6]. 1КЗУ пiсля iмплан-тацií зовнiшнього вентрикулярного дренажу спос-терiгають у 8% пашен^в, зовнiшнього люмбального дренажу - у 5% [7,8]. 1КЗУ, пов'язаш з проведенням люмбальноí пункцií, виникають з частотою 1 на 50 000 (в США - приблизно у 80 хворих на рк) [9].
В нейротравматоги частота 1КЗУ тсля тяжкоí або середньоТ тяжкост ЧМТ становить 1,4% [10], за вщ-критоí ЧМТ - вщ 2 до 11% [11].
Смертшсть вiд 1КЗУ хворих нейрохiрургiчних стацiонарiв становить вiд 9,3 до 16% [12,13], про-те, може збшьшуватись до 22-36%, найчастiше - за наявност грамнегативних антибiотикорезистентних збудникiв [14].
Етюлопя 1КЗУ. При 1КЗУ, що виникають у па-цiентiв нейрохiрургiчного профiлю, джерелом (резервуаром) збудниюв iнфекцií е власна (резидентна) мкрофлора (аутофлора) шкiри та слизових оболонок, а чинником ризику - ендогенне забруднення дшянки хiрургiчного втручання тд час операцií.
При використаннi черезшюрного хiрургiчного доступу ускладнення найчастше пов'язанi з аеробними грампозитивними збудниками аутомкрофлори шкiри
- Staphylococcus spp., насамперед, коагулазонега-тивними, S.epidermidis та золотистим стафшококом (S.aureus), зокрема, метицилшрезистентними штамами (MRSA) [2,6,8,15, 17-26]. Грамнегативш мiкроорганiзми спричиняють пiсляоперацiйнi 1КЗУ у 5-8% пашен^в нейрохiрургiчного профiлю, значно рщше вщзнача-ють полiмiкробну етюлопю [15,17-26]. P. acnes також
можуть спричиняти 1КЗУ, що пов'язанi з лкворошунту-вальним втручанням, кранiотомieю тощо [27,28].
При застосуваннi транссфеноТдального xipypri4-ного доступу ймовiрними збудниками 1КЗУ е мкро-флора слизовоТ оболонки носовоТ порожнини, зокрема, Staphylococcus spp. (S.aureus, S.epidermidis) i Streptococcus spp., найчаспше - аероби S. pneumoniae, а також анаероби - Peptostreptococcus. При використан-ж трансорального доступу спектр ймoвipних збудникiв 1КЗУ значно збiльшуеться, беручи до уваги резидентну мкрофлору ротовоТ порожнини: аероби Staphylococcus spp., Enterobacteriaceae, Corynebacterium; анаероби Fusobacterium spp., Veillonella, spp., Peptostreptococcus, а також аеробш та анаеробш Streptococcus spp. [2, 29-38].
Ефектившсть програм профилактики нозокомiальних iнфекцiй (Iнфекцiйний контроль)
Реали сучасноТ нейpoхipуpгiчнoТ практики свщчать про неoбхiднiсть застосування ефективноТ системи пpoфiлактики запальних пpoцесiв у хворих нейpoхipуp-гiчнoгo пpoфiлю з позицш доказовоТ медицини.
Впровадження аргументованих заpубiжних проти-епiдемiчних програм (англомовний термш - Infection Control), основаних на доказових даних, передбачае прюритетшсть профшактики нoзoкoмiальних iнфекцiй, що дозволяе зменшити частоту i тяжкiсть запальних ускладнень, тривалють лiкування у стацioнаpi та смер-тнiсть пацiентiв, а також вартють хipуpгiчнoТ допомоги, oптимiзувати антибактеpiальну теpапiю, зменшити поширення стшких збудникiв. Як свiдчать розрахунки експер^в США, приблизно 50% iнфекцiйних процеав в дiлянцi оперативного втручання (х'рурпчних 'шфекцш) можуть бути попереджеш шляхом застосування ефективних стpатегiй профшактики високого piвня дoказoвoстi - шфекцшного контролю, що г'рунту-ються на даних етдемюлопчного та мкробюлопч-ного мошторингу, вipoгiдних результатах клiнiчних дослщжень[39].
Принципи профiлактики iнтракранiальних запальних ускладнень в нейрохiрурпl
В краТнах ПiвнiчнoТ Америки та бвропи авторитет-ним документом щодо пpoфiлактики нoзoкoмiальних шфекцш в хipуpгiТ, розробленим пpoвiдними експер-тами Консультативного кoмiтету (Hospital Infection Control Practices Advisory Committee) тд епдою Центру контролю та профшактики хвороб США (CDC), з 1999 р. е «Рекомендаци з профшактики шфекцш в дшянц хipуpгiчнoгo втручання» («Guideline for Prevention of Surgical Site Infection») [2], та оновлена у 2017 p. редак-шя «Рекoмендацiй Центру контролю та профшактики хвороб США щодо профшактики шфекцш в дшянц хipуpгiчнoгo втручання» («Centers for Disease Control and Prevention Guideline for the Prevention of Surgical Site Infection») [40].
Обгрунтован на сучасних принципах доказовоТ медицини, «Рекомендаци...» е стандартом, обов'язковим для виконання в США, вони передбачають дотримання аргументованого алгоритму дш щодо зниження ризику виникнення шфекцш при хipуpгiчних втручаннях. Першочергову роль у питаннях профшактики нозоко-мiальних шфекцш в^грають: суворе дотримання правил асептики тд час будь-якоТ швазивноТ мантуляци (стеpильнi oпеpацiйний халат, шапочка, маска, бахши,
операцшш простирадла, покриття операцшного поля, антисептика кистей i передплiч членiв операцiноT бригади), яюсна дезiнфекцiя та стерилiзацiя медичних Ыструмен^в, що контактують зi шюрою або слизовими оболонками пацiента, дотримання адекватного проти-епiдемiчного режиму стацюнару, широке застосування одноразових iнструментiв, перев'язного, шовного матерiалу, адекватна хiрургiчна техшка, ефективна антимiкробна профiлактика [2, 40].
Термшолопя. Поняття 'Чнфекцп д1лянки
оперативного втручання"
Термiн "шфекцп дiлянки оперативного втручання" (англ. - "surgicalsite infection", синошм - ранов'1, х'рур-пчнiiнфекцй) класифiкуе ускладнення за локалiзацiею на: 1) поверхневi, що виникають тiльки в дiлянцi розрЬ зу шюри, фасцiального/м'язового шару апоневрозу, слизових оболонок або юстково'|' тканини черепа до твердо!' оболонки головного мозку (ТОГМ) залежно вщ типу нейрохiрургiчного доступу - черезшкiрного, транссфеноTдального/трансорального, 2) глибою, розташованi в кранiоцеребральнiй порожниш в зонi нейрохiрургiчного втручання - меншпт, вентрикулiт, менiнгоенцефалiт, абсцес мозку, субдуральна емтема [15,41]. Така термшолопя показуе ступшь тяжкостi ураження за глибокоT iнфекцiT дiлянки втручання, що пов'язане з збтьшенням тривалостi та вартост лку-вання порiвняно з такими за поверхневих шфекцш [2,15]. Бар'ером, що роздтяе iнфекцiйнi ускладнення на поверхневi та глибокi, е ТОГМ [15]. Як правило, бшьшмсть тсляоперацшних гнiйних процесiв безпо-середньо пов'язаш з нейрохiрургiчним втручанням - кранiотомiею, люмбальною/вентрикулярною пунк-цiею, iмплантацiею пристрою - лiкворошунтувальноT або дренувальноT системи, резервуара Ommaya, трансплантанту юсткового клаптя тощо [1,15,40,51].
Р1вень доказовост1 рекомендац1й для
кл1н1чно|' практики [42,43]:
- Ia - докази, отримаш шляхом мета-аналiзу результат рандомiзованих контрольованих дослiджень, визнанi експертами ефективними в галузi нейрохiрур-ги, iнфекцiйних захворювань та iнфекцiйного контролю i рекомендованi для клiнiчноT практики - найвищий рiвень обгрунтованостi, сильна рекомендашя;
- Ib - докази, отримаш на основi результатiв хоча б одного рандомiзованого контрольованого дослщ-ження - визнанi певними експертами ефективними в галузi нейрохiрургiT, шфекцшних захворювань та iнфекцiйного контролю, рекомендовав для клiнiчноT практики - вагомий рiвень обгрунтованостi, сильна рекомендацiя;
- IIa - докази, отримаш на основi результа^в хоча б одного належно спланованого контрольованого до-слщження без рандомiзацiT;
- IIb - докази, отримаш на основi результа^в хоча б одного належно спланованого експериментального досл^ження iншого типу, припустимих даних кл^чних або епiдемiологiчних дослщжень, або мають теоретичне обгрунтування;
- 11а i IIb докази пропонують для застосування в практик i можуть бути використаш для вирiшення специфiчних проблем нозокомiальних iнфекцiй або для специфiчноT популяцiT хворих - слабий рiвень обг'рунтованосп.
Рекомендацп щодо зниження ризику
виникнення шфекцш в дшянц1 х1рург1чного
втручання високого р1вня доказовост1
[1,2,40,44-49]:
- до операци:
- перед плановою операшею необхщно дiагносту-вати i пролiкувати iнфекцiйнi процеси екстракрашаль-ноT локалiзацiT (Iа) [2];
- ппешчний душ або ванна з використанням мила з антисептиком або без антисептика перед плановою операшею, що зменшуе кшьюсть бактерiй на oi^i (Ib) [40];
- миття голови з розчином антисептика: хлоргексидину, водорозчинного йоду - бетадину (Ia) [44];
- нетравматичне видалення волосся безпосе-редньо перед операщею в зон передбачуваного черезшюрного хiрургiчного доступу з використанням електричних машинок для стрижки, а не голшня ле-зами (Ia) [2,45];
- передоперацшна обробка шюри в мюш хiрур-гiчного доступу спиртовими розчинами антисептиюв, якщо немае протипоказань (Ia), антисептики слщ на-носити концентрованими колами значно ширше, нiж необхщно для хiрургiчного розрiзу (II), при вщкритш ЧМТ за потреби попередньо видалити забруднення i стороннi тша на шкiрi голови (Ib)[2,40];
- використання адгезивного дратрування дiлянки операцшного поля (II) [40];
- профтактичне призначення антибютиюв вiд-повiдно до аргументованих рекомендацш для досяг-нення адекватноT концентрацiT в кровi та тканинах оргашзму в момент застосування хiрургiчного доступу (Ib) (40);
пщ час операцП [1,2,40]:
- кращою профiлактикою запальних ускладнень е ретельне виконання вах етатв операцП, почина-ючи з оброблення шюри до накладення пов'язки, використання «обережноT» хiрургiчноT технiки, по-передження надмiрноT електрокоагуляцiT, пiдтримка ефективного гемостазу в зош оперативного втручання для попередження утворення пiсляоперацiйноT гема-томи (Ib) [1,2];
- забезпечення мiнiмальноT крововтрати i м^маль-ного травмування тканин(Ib)[1,2];
- забезпечення асептики в дшянш операцшного доступу i операцiйного поля (Ia) [1,2];
- видалення вах нежиттездатних фрагмен^в тканин, кiсткових уламкiв, стороншх тiл в зонi оперативного втручання за вiдкритоT ЧМТ (Ib) [1,2];
- промивання операцшного поля п^^тим сте-рильним iзотонiчним розчином натр^ хлориду [1];
- обов'язкове використання двох пар хiрургiчних рукавичок тд час операцiй з введенням iмплантiв: хiрургiчна тактика мае бути спрямована на мiнiмiзацiю мануального контакту з лiмфошунтувальними системами (ЛШС) та iншими devices [46];
- ретельне зашивання ТОГМ з метою попередження пiсляоперацiйноT л^воре1, особливо при використанш дренажувальноT системи для вщтоку спинномозковоT рiдини (СМР) [1];
- тривалють використання вентрикулярного дренажу не повинна перевищувати 5 дiб (ризик ретроградного шфкування) (Ib)[40,47];
- використання «тунелiзацп» для попередження змщення перифершного кшця вентрикулярного ка-терера [1];
- у недоношених дiтей за наявност внутршньош-луночкового крововиливу для щоденного виведення частини СМР застосовують пiдшкiрний вентрикуляр-ний резервуар, наприклад резервуар Оттауа або ЛШС будь-якого типу. Лкворошунтувальну операцiю виконують тсля стабiлiзацií стану дитини й зниження рiвня бiлка у СМР [48];
- застосування iмпрегнованих антибiотиками ЛШС i дренажних систем при пдроцефали [49];
- перiоперацiйний глiкемiчний контроль - рiвень глюкози в кровi менше 200мг/дл у пацieнтiв за наяв-ностi дiабету i без такого (1а) [40];
- перюперацшне тдтримання нормотермií (1а) [40];
- обережне закриття шюри, фiксацiя кра'в рани, що передбачае задовiльну перфуз^ шкiри (1Ь) [1];
тсля операци [2]:
- захист операцшно' рани, що загоюеться первин-ним натягом, стерильною пов'язкою[2];
- попередне ретельне миття рук з розчином антисептика, дотримання правил асептики та антисептики за будь-якого контакту з м^цем нейрохiрургiчного втручання (огляд, змша пов'язки) або тд час прове-дення люмбально' пункци: обов'язкове використання стерильних хiрургiчних рукавичок, стерильних шстру-ментiв, антисептикiв, стерильного перев'язувального матерiалу (1а) [2];
- уникати тиску на рану[2];
- використання тдшюрних дренажiв для вiдбору ексудату тсля операци [2].
Чинники ризику виникнення
штракрашальних запальних ускладнень
Доведено, що виникненню пiсля операцп шфекцш-них процесiв сприяють три групи чинниюв [46]:
- що визначають ступiнь внутрiшнього забруднен-ня дшянки оперативного втручання (табл.1);
- що впливають на тривал^ть операцп;
- що визначають фiзичний / iмунний статус пацiента.
Для хворих нейрохiрургiчного профiлю визначенi фактори ризику, що вiрогiдно пiдвищують ймовiрнiсть нозокомiального iнфiкування в дiлянцi оперативного втручання:
- хiрургiчний доступ через приносовi пазухи [17];
- транссфено'дальний (трансоральний) хiрургiч-ний доступ [52, 53];
- повторне втручання [17, 19-21,52];
- невщкладне втручання[20,23];
- застосування iмплантантiв (ЛШС тощо) [47,
50];
- тривал^ть операцií понад 2-4 год [20-22];
- фiзичний статус понад II за класиф^ащею Американсткого товариства анестезюлопв (>ASA II) [17];
- конкурентна шфекшя (екстракранiальне вогни-ще), поверхнева iнфекцiя розрiзу [18,23];
- застосування стеро'^в перед операшею [17];
- використання вентрикулярного дренажу понад 5 дiб [49]; моштора для визначення внутршньочереп-ного тиску[17,18];
- лiкворея з операцiйноí рани [18,19].
Перюперацшна антибiотикопрофiлактика
Профiлактичне застосування антибютиюв - один з методiв контролю нозокомiальных iнфекцiй, в основi якого лежить забезпечення ефективноí бактерицидноТ концентрацií антибiотика в зонi операци тд час i пiсля втручання для зменшення мiкробного забруднення тканин до рiвня, за якого власш механiзми iмуноре-зистентностi хворого здатш попередити iнфекцiйно-запальний процес [2,16].
Сьогоднi найбiльш аргументованим документом високого рiвня доказовостi щодо антимiкробноí про-фiлактики в хiрургiТ, включаючи нейрохiрургiю, е ре-комендаци «Clinicalpractice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery», розроблений експертами Американського товариства медичноТ фармакологи (ASHP), товариства iнфекцiонiстiв США (IDSA), Товариства хiрургiчних iнфекцiй (SIS) i товариства гос-пiтальноí епiдемiологií США (SHEA) [16]. Рекомендаци спрямованi на забезпечення практикуючих лiкарiв стандартизованим тдходом до рацiонального, без-печного й ефективного використання антимiкробних препаратiв для профшактики хiрургiчних iнфекцiй на основi даних доказовоТ медицини.
Перiоперацiйна антибютикопрофшактика ^рур-гiчна антимiкробна профiлактика) — застосування короткого курсу антибютиюв, що починаеться за 60 хв
- безпосередньо перед операшею, та тривае не бшьше 24 год [16]. За рекомендашями Центру контролю та профшактики хвороб США (CDC) щодо профшактики шфекцш в дшянц хiрургiчного втручання (2017), антибiотикопрофiлактику одразу припиняють тсля зашивання рани в операцшнш, навiть за наявностi дренажу (1а) [40].
Практично вс тдтверджеш в клiнiчних дослщ-женнях показання до проведення антибютикопро-фiлактики вщносяться до планових нейрохiрургiчних втручань - «чистих» (кранiотомií), «чистих з iмплан-том», умовно «чистих» за класифкашею операцiйних ран в нейрохiрургií, за яких виникнення шфекцшного процесу супроводжуеться високим ризиком для патента [15,16,40]:
1) ймовiрнiсть високого ризику шфкування пiсля операцií;
2) За низького ризику шфекци, проте, асоцшованоТ з тяжкими наслiдками.
Застосування перюперацшноТ антибютикопро-фiлактики в нейрохiрургií грунтуеться на даних доказовоТ медицини:
- для попередження поверхневоТ шфекци (1а);
- при iмплантацií ЛШС або дренажу (lb);
- при iмплантацiТ зовшшнього вентрикулярного дренажу (Ib)[50].
Найбшьш доступний спосiб визначення показань до проведення антибютикопрофшактики - використання класифкаци хiрургiчних ран (операцш), що вiдображае клiнiчнi характеристики, на пiдставi яких можна припустити стутнь iнтраоперацiйного мiкроб-ного забруднення тканин [2,16,41].
Впровадження в нейрохiрургiю класифiкацií опе-рацiйних ран, прийнятоТ в загальнiй хiрургií, зумовило необхщшсть видiлення додатковоТ категорií (класу)
- «чист з стороннiм тiлом Омплантом)», що перед-бачають iмплантацiю пристроТв, у насамперед, ЛШС,
i асошюються з достовiрним збтьшенням - до 6% -частоти шфекцшних ускладнень (порiвняно з такою за «чистих» операцшних ран [15] (табл. 1). Класифкашя дозволяе прогнозувати ризик виникнення шфекцшних ускладнень для кожноT з 5 категорш операцiйних ран i планувати ефективш методи профiлактики, включаю-чи застосування адекватних антибютиюв [15,16].
При використанш планових i невiдкладних опера-цiй, класифiкованих як «забрудненi» i «бруднi», анти-бiотикопрофiлактика не показана. За таких ситуацш до операци призначають курс антибактерiальноT терапiT з приводу первинноT хiрургiчноT iнфекцiT з TT наступним продовженням тсля операци [16,50].
Принципи ефективно|
антибютикопрофшактики високого р1вня
доказовосп в нейрох1рурги [16,50]:
Вибiр антибютика. Необхiдно застосовувати максимально ефективш й безпечш антимiкробнi препара-ти, що характеризуються бактерицидною дiею щодо бшьшост найбiльш iмовiрних збудникiв для даноT опе-рацiT i конкретного хiрургiчного доступу (черезшюр-ний, транссфенощальний, трансоральний) [2,16]. Для перiоперацiйноT профшактики не слiд використовувати антибiотики з бшьш широким антимiкробним спектром - цефалоспорини III-IV поколшня, карбапенеми.
Оскшьки доказова база щодо ефективностi антибютикопрофшактики отримана при використанш пе-реважно оригшальних препаратiв, необхiдно обережно призначати антибютики-генерик за вiдсутностi шфор-мацiT про Tх документовану кл^чну ефективнiсть.
При використанш черезшк 'рного х 'рурпчного доступу рекомендоване призначення цефазолшу, що характеризуеться оптимальним перюдом натввиве-дення та бактерицидною актившстю щодо домшуючих збудникiв, вiднесених до аутомiкрофлори шюри.
При застосуванн'/ транссфено/дального, трансорального доступу рекомендовано застосовувати препарати, активш щодо резидентно!' м^рофлори слизових оболонок верхшх дихальних шляхiв, в тому чи^ анаеробiв, наприклад, ампiцилiн/сульбактам, клшдамщин, або комбiнацiT - цефазолiн+метронiдазол, цефуроксим+метрошдазол [16] (табл. 2).
Початок антибютикопрофшактики: початко ву дозу антибютика вводять за 60 хв до операцшного розрiзу, що забезпечуе досягнення бактерицидно' концентраци препарату в сироватц кровi та тканинах - одного з найважливших заходiв попередження шфекцш.
Необфунтованим е введення антибютиюв з про-фiлактичною метою бшьш нiж за 1 год до операци.
Внутр'§шньовенне введення препара^в для антибютикопрофшактики е оптимальним в сучаснш нейрохiрургiчнiй практицi. Слiд пiдтримувати тера-певтичну концентрацiю антибiотика в сироватц та тканинах пiд час вае'Т операци та пiсля закриття рани в операцшнш, або за тривалост операцiT понад 3 годин, як i при виникненнi масивноТ кровотечi [16].
Повторну дозу препарату вводять за три-валостi операцiT, що удвiчi перевищуе перiод його натввиведення.
Тривалсть антиб'ютикопроф'шактики: при планових операшях не повинна перевищувати 24 год тсля нейрохiрургiчного втручання. Необфунтованим е збшьшення тривалостi профiлактичного введення антибютиюв пiзнiше, нiж через 24 год тсля закриття рани.
Рекомендоване застосування '§мпрегнованих антибютиками ЛШС та дренажiв при пдроцефали для запоб^ання 1КЗУ (1Ь)[50].
Не рекомендовано проводити антиб'юти-копрофшактику хворим при переломi основи черепа
Таблиця 1. Класифкашя операцiйних ран у нейрохiрургiT (Narotam P.K.et al., 1994) [15].
Клас рани Визначення Частота iнфiкування, %
I, шфковаш (брудн i) Рани, що вже були шфковаш до нейрохiрургiчного втручання мкрооргашзмами, здатними спричиняти ТКЗУ: старi травматичш рани з нежиттездатними тканинами, рани в дтянц оперативного втручання, за наявност запального процесу - абсцесу мозку, субдуральна емтема, вентрикул^, меншпт, остеомiеiлiт або гнiйна iнфекцiя шюри 9,1
II, контамшоваш (забрудненi) Вiдкрита проникна ЧМТ з ушкодженням юсток черепа, ТОГМ, вiдкрита непроникна ЧМТ з ушкодженням юсток черепа, проте, за збереження ТОГМ. Оперативш втручання у па^ен^в за наявност цереброспшально1 норицi (лiкворея). Повторна операщя з тим самим хiрургiчним доступом через 4 тиж тсля першо1. Оперативне втручання, за якого в мкщ розрiзу виявленi ознаки гострого негншного запалення 9,7
III, «чистi» забрудненi або «умовно чистi» Рани, що перетинають слизовi оболонки, з використанням контрольованого транссфенощального, трансорального доступу, хiрургiчний доступ через приносовi пазухи або пазухи основи черепа. Нейрохiрургiчнi втручання в дшянц основи черепа (трiщини основи черепа). Нейрохiрургiчнi втручання з вщхиленням eiA стандартних хiрургiчних методiв, операци тривалктю понад 2 год 6,8
IV, «чистi» з стороншм тiлом (iмплантом) Оперативш втручання з дотриманням вах умов, характерних для «чистих» ран, з обов'язковою iмплантацiею пристроив - ЛШС, вентрикулярного або люмбального дренажу, моштора для вимiрювання внутрiшньочерепного тиску, металевих виробiв, акрилових матерiалiв для кранюпластики 6
V «чист^> Неiнфiкованi операцiйнi рани, в дшянц розрiзу яких вiдсутне запалення, що утворилися при використаннi i черезшюрного доступу, без ушкодження слизових оболонок, в плановому порядку. Таю рани загоюються первинним натягом за вщсутност факторiв ризику штраоперацшного iнфiкування, при необхщност здiйснюють закрите дренування строком не бшьше 24 год. Операцшш розрiзи з приводу непроникно1 (тупо|) травми, якщо вони вiдповiдають наведеним критерiям. 2,8
Таблиця 2. Режими антибиотикопрофшактики в неирохфурги [16].
Операщя (клас рани) Антибютик
Бшьшкть «чистих» (кранютом1я) i «умовно чистих» операцш, «чист^> з iM^aH^M - лкворошунтувальш операцп Цефазолш 1 г внутршньовенно, альтернативний препарат - ванкомщин 1 г внутршньовенно або клшдамщин 600 мг внутршньовенно
Контрольований транссфеноТдальний, трансоральний доступ, хiрургiчний доступ через приносовi пазухи Комбшащя цефазолш 1 г + метрошдазол 0,5 г або цефуроксим 1,5 г + метрошдазол 0,5 г, або ампщилш/ сульбактам 1,5 г внутршньовенно
i базальнш лквореТ (1а). За тривалост лiквореí понад 7 дiб слiд припинити ТТ (lb), ввести протипневмокову вакцину (lb) [50].
Помилки при проведенш антибiотикопрофiлактики
Профiлактичне призначення антибютиюв в ней-рохiрургií, як правило, неефективне, отже, непотрiбне у ситуашях, коли зберiгаеться висока ймовiрнiсть повторноТ мiкробноí контамiнацií тканин тсля операцií: за наявностi у хворих вщкритих ран, дренувальних систем, судинних i сечових катетерiв, трахеостоми, продовженоТ iнтубацií (не запобiгае iнфiкуванню нижшх дихальних шляхiв). Збiльшення тривалостi профшактичного призначення антибiотикiв не тiльки не виправдане, а е основним фактором, що спричиняе появу антибютикорезистентних штамiв мкрооргашз-мiв [16].
Перюперацшна антибiотикопрофiлактика е до-повненням, а не альтернативою принципам асептики та антисептики, яких слщ суворо дотримувати. Антибютикопрофшактика не е засобом, що маскуе порушення правил асептики при «чистих» операцiях [16].
References
1. van de Beek D, Drake JM, Tunkel AR. Nosocomial Bacterial
Meningitis. N Engl J Med. 2010; 362:146-154. doi: 10.1056/ NEJMra0804573. PubMed PMID: 20071704.
2. Mangram AJ, Horan TC, Pearson ML, Silver LC, Jarvis WR. Guideline for the prevention of surgical site infection, 1999 the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Infect. Control Hosp Epidemiol. 1999; 172:68-74. doi: 10.1086/501620. PubMed PMID: 10219875.
3. Korinek AM, Baugnon T, Golmard JL. Risk factors for adult nosocomial meningitis after craniotomy: role of antibiotic prophylaxis. Neurosurgery. 2006; 59:126-133. doi: 10.1227/01. neu.0000243291.61566.21. PubMed PMID: 28180619.
4. McClelland S III, Hall WA. Postoperative central nervous system infection: incidence and associated factors in 2111 neurosurgical procedures. Clin Infect Dis. 2007;45:55-59. doi:10.1086/518580. PubMed PMID: 17554701.
5. Conen A, Walti LN, Merlo A, Fluckiger U, Battegay M, Trampuz A. Characteristics and treatment outcome of cerebrospinal fluid shunt-associated infections in adults: a retrospective analysis over an 11-year period. Clin Infect Dis. 2008;47:73-82. doi: 10.1086/518580. PubMed PMID: 17554701.
6. Vinchon M, Dhellemmes P. Cerebrospinal fluid shunt infection:
risk factors and long-term follow-up. Childs Nerv Syst. 2006;22:692-697. doi: 10.1007/s00381-005-0037-8. PubMed PMID: 16534646
7. Lozier AP, Sciacca RR, Romagnoli MF, Connolly ES Jr. Ventriculostomy-related infections: a critical review of the literature. Neurosurgery. 2008 Feb;62 Suppl 2:688-700. doi: 10.1227/01.neu.0000316273.35833.7c. PubMed PMID: 18596436.
8. Governale LS, Fein N, Logsdon J, Black PM. Techniques and complications of external lumbar drainage for normal pressure hydrocephalus. Neurosurgery. 2008;63:Suppl 2:379-384. doi:10.1227/01.NEU.0000327023.18220.88. PubMed PMID: 18981847.
9. Baer ET. Post-dural puncture bacterial meningitis. Anesthesiology. 2006 Aug;105(2):381-93. doi: 10.1097/00000542-20060800000022. Review. PubMed PMID: 16871073.
10. Baltas I, Tsoulfa S, Sakellariou P, Vogas V, Fylaktakis M, Kondodimou A. Posttraumatic meningitis: bacteriology, hydrocephalus, and outcome. Neurosurgery. 1994;35:422-426. doi: 10.1097/00006123-199409000-00009. PubMed PMID: 7800133.
11. Bullock MR, Chesnut R, Ghajar J, Gordon D, Hartl R, Newell DW, Servadei F, Walters BC, Wilberger J. Surgical Management of Traumatic Brain Injur Surgical management of depressed cranial fractures. Neurosurgery. 2006; 58: Suppl:S56-S60. doi:10.1227/01.NEU.0000210367.14043.0E PubMed PMID: 16540744.
12. Srihawan C, Castelblanco RL, Salazar L, Wootton SH, Aguilera E, Ostrosky-Zeichner L, Sandberg DI, Choi HA, Lee K, Kitigawa R, Tandon N, Hasbun R. Clinical Characteristics and Predictors of Adverse Outcome in Adult and Pediatric Patients With Healthcare-Associated Ventriculitis and Meningitis. Open Forum Infect Dis. 2016 Apr 13;3(2):ofw077. doi: 10.1093/ ofid/ofw077. eCollection 2016 Apr. PubMed PMID: 27419154; PubMed Central PMCID: PMC4943569.
13. Weisfelt M, van de Beek D, Spanjaard L, de Gans J. Nosocomial bacterial meningitis in adults: a prospective series of 50 cases. J Hosp Infect. 2007 May;66(1):71-8. Epub 2007Apr 11. doi:10.1016/j.jhin.2007.02.017. PubMed PMID: 17433493.
14. Wang KW, Chang WN, Huang CR, Tsai NW, Tsui HW, Wang HC, Su TM, Rau CS. Post-neurosurgical nosocomial bacterial meningitis in adults: microbiology, clinical features, and outcomes. J Clin Neurosci. 2005 Aug;12(6):647-50. doi: 10.1016/j.jocn.2004.09.017. PubMed PMID: 16023857.
15. Narotam PK, van Dellen JR, du Trevou MD, Gouws E. Operative sepsis in Neurosurgery:A method of classifying surgical cases. Neurosurgery. 1994;34(3):409-415. doi: 10.1097/00006123199403000-00004. PubMed PMID: 7910668.
16. Bratzler DW, Dellinger EP, Olsen KM, Perl TM, Auwaerter PG, Bolon MK, Fish DN, Napolitano LM. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery. Am J Health Syst Pharm. 2013 Feb;70(3):195-283. doi: 10.2146/ajhp120568. PubMed PMID: 7910668.
17. Kourbeti IS, Jacobs AV, Koslow M, Karabetsos D, Holzman RS. Risk factors associated with postcraniotomy meningitis. Neurosurgery. 2007 Feb;60(2):317-25. doi: 10.1227/01. NEU.0000249266.26322.25. PubMed PMID: 17290182.
18. Rebuck JA, Murry KR, Rhoney DH, Michael DB, Coplin WM. Infection related to intracranial pressure monitors in adults: analysis of risk factor and antibiotic prophylaxis. [Internet]. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000; 69:381-4. [cited 2017 Jun 24]. https://pdfs.semanticscholar.org/c31e/ad6f8ba5309 979396e7a461b6af52cf3ec87.pdf. PubMed PMID: 10945814. PMC1737112.
19. Lietard C, Tébaud V, Besson G. Risk factors for neurosurgical site infections: an 18-month prospective survey. J Neurosurg. 2008; 109:729-34. doi:10.3171/JNS/2008/109/10/0729. PubMed PMID: 18826362.
20. Korinek AM. Risk factors for neurosurgical site infections after craniotomy: a prospective multicenter study of 2944 patients. The French Study Group of Neurosurgical Infections, the SEHP, and the C-CLIN Paris-Nord. Service Epidémiologie Hygiène et Prévention. Neurosurgery. 1997 Nov;41(5):1073-9; doi: 10.1097/00006123-199711000-00010. PubMed PMID: 9361061.
21. Korinek AM, Golmard JL, Elcheick A. Risk factors for neurosurgical site infections after craniotomy: a critical reappraisal of antibiotic prophylaxis on 4578 patients. Br J Neurosurg. 2005; 19:155-62. doi: 10.1080/0268869050014 5639. PubMed PMID: 16120519.
22. Valentini LG, Casali C, Chatenoud L, Chiaffarino F, Uberti-
Foppa C, Broggi G. Surgical site infections after elective neurosurgery: a survey of 1747 patients. Neurosurgery. 2008 Jan;62(1):88-95. doi: 10.1227/01.NEU.0000311065.95496.C5. PubMed PMID: 18300895.
23. Zabramski JM, Whiting D, Darouiche RO, Horner TG, Olson J, Robertson C, Hamilton AJ. Efficacy of antimicrobial-impregnated external ventricular drain catheters: a prospective, randomized, controlled trial. J Neurosurg. 2003 Apr; 98(4):725-30. doi: 10.3171/jns.2003.98.4.0725. PubMed PMID: 12691395.
24. Ragal BT, Browd SR, Schmidt RH. Surgical shunt infection: significant reduction when using intraventricular and systemic antibiotic agents. J Neurosurg. 2006; 105:242-7. doi: 10.3171/ jns.2006.105.2.242. PubMed PMID: 17219829.
25. Sarguna P, Lakshmi V. Ventriculoperitoneal shunt infections. Indian J Med Microbiol. 2006; 24:52-4. doi: 10.4103/02550857.19896. PubMed PMID: 16505557.
26. Langley JM, Gravel D, Moore D, Matlow A, Embree J, MacKinnon-Cameron D, Conly J. Canadian Nosocomial Infection Surveillance Program. Study of cerebrospinal fluid shunt-associated infections in the first year following placement, by the Canadian Nosocomial nfection Surveillance Program. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009 Mar;30(3):285-8. doi: 10.1086/593969. PubMed PMID: 19215195.
27. Nisbet M, Briggs S, Ellis-Pegler R, Thomas M, Holland D. Propionibacterium acnes: an under-appreciated cause of post-neurosurgical infection. J Antimicrob Chemother. 2007 Nov;60(5):1097-103. Epub 2007 Sep 17. doi: 10.1093/jac/ dkm351. PubMed PMID: 17875606.
28. Conen A, Walti LN, Merlo A, Fluckiger U, Battegay M, Trampuz A. Characteristics and treatment outcome of cerebrospinal fluid shunt-associated infections in adults: a retrospective analysis over an 11-year period. Clin Infect Dis. 2008 Jul 1;47(1):73-82. doi: 10.1086/588298. PubMed PMID: 18484878.
29. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Antibiotic prophylaxis in surgery. www.sign.ac.uk/pdf/sign104. pdf (accessed 2009 Jul 30 updated April 2014).
30. Callender DL. Antibiotic prophylaxis in head and neck oncologic surgery: the role of gram-negative coverage. Int J Antimicrob Agents. 1999; 12(suppl 1):s21-7. doi: http:// dx.doi.org/10.1016/S0924-8579(99)00088-6. PubMed PMID: 10526870.
31. Lotfi CJ, Cavalcanti Rde C, Costa e Silva AM, Latorre Mdo R, Ribeiro Kde C, Carvalho AL, Kowalski LP. Risk factors for surgical-site infections in head and neck cancer surgery. Otolaryngol Head Neck Surg 2008;138(1):74-80. doi: 10.1016/ j.otohns.2007.09.018. PubMed PMID: 18164997.
32. Coskun H, Erisen L, Basut O. Factors affecting wound infection rates in head and neck surgery. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000; 123:328-33. doi:10.1067/mhn.2000.105253. PubMed PMID: 10964316.
33. Tabet JC, Johnson JT. Wound infection in head and neck surgery: prophylaxis, etiology and management. J Otolaryngol. 1990 Jun;19(3):197-200. Review. PubMed PMID: 2192077.
34. Girod DA, McCulloch TM, Tsue TT, Weymuller EA Jr. Risk factors for complications in clean-contaminated head and neck surgical procedures. Head Neck. 1995 Jan-Feb;17(1):7-13. doi: 10.1002/hed.2880170103. PubMed PMID: 7883554.
35. Johnson JT, Kachman K, Wagner RL, Myers EN. Comparison of ampicillin/sulbactam versus clindamycin in the prevention of infection in patients undergoing head and neck surgery. Head Neck. 1997 Aug; 19(5):367-71. doi: 10.1002/(sici)1097-0347(199708)19:5<367::aid-hed1>3.0.co;2-y. PubMed PMID: 9243262.
36. Johnson JT, Yu VL. Role of aerobic gram-negative rods, anaerobes, and fungi in wound infection after head and neck surgery: Implications for antibiotic prophylaxis. Head Neck. 1989; 11(1):27-9. doi: 10.1002/hed.2880110106. PubMed PMID: 2921109.
37. Brown BM, Johnson JT, Wagner RL. Etiologic factors in head and neck wound infections. Laryngoscope. 1987;97(5):587-90. doi:10.1288/00005537-198705000-00009. PubMed PMID: 3573905.
38. Brook I. Microbiology and principles of antimicrobial therapy for head and neck infections. Infect Dis Clin N Am. 2007; 21:355-91. doi:10.1016/j.idc.2007.03.014. PubMed PMID: 17561074.
39. Umscheid CA, Mitchell MD, Doshi JA, Agarwal R, Williams K, Brennan PJ. Estimating the proportion of healthcare-associated infections that are reasonably preventable and the
related mortality and costs. Infect Control Hosp Epidemiol. 2011; 32(2):101-114. doi: 10.1086/657912. PubMed PMID: 21460463.
40. Berrios-Torres SI, Umscheid CA, Bratzler DW, Leas B, Stone EC, Kelz RR, Reinke CE, Morgan S, Solomkin JS, Mazuski JE, Dellinger EP, Itani KMF, Berbari EF,Segreti J, Parvizi J, Blanchard J, Allen G, Kluytmans JAJW, Donlan R, Schecter WP. Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee. Centers for Disease Control and Prevention Guideline for the Prevention of Surgical Site Infection, 2017. JAMA Surg. 2017 Aug 1;152(8):784-791. doi:10.1001/jamasurg.2017.0904. PubMed PMID: 28467526.
41. Horan TC, Gaynes RP, Martone WJ, Jarvis WR, Emori TG. CDC definitions of nosocomial surgical site infections, 1992: a modification of CDC definitions of surgical wound infections. Infect Control Hosp Epidemiol. 1992 Oct;13(10):606-8. doi: 10.1017/S0195941700015241 PubMed PMID: 1334988.
42. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, Schünemann HJ; GRADE Working Group. Going from evidence to recommendations. BMJ. 2008 May 10;336(7652):1049-51. doi: 10.1136/bmj.39493.646875.AE. Erratum in: BMJ. 2008 Jun 21;336(7658): doi:10.1136/bmj. a402. PubMed PMID: 18467413; PubMed Central PMCID: PMC2376019.
43. Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH. GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008; 336(7653):1106-1110. doi: doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. PubMed PMID: 18483053. PMCID: PMC2386626.
44. Leclair JM, Winston KR, Sullivan BF. Effect of preoperative shampoos with chlorhexidine or iodophor on emergence of resident scalp flora in neurosurgery. Infect Control. 1988 Jan; 9(1):8-12. doi: 10.1086/645726. PubMed PMID: 19722931.
45. Winston KR. Hair and Neurosurgery. Neurosurgery. 1992;31(2):320-29. doi: 10.1227/00006123-19920800000018. PubMed PMID: 1513437.
46. Consensus paper on the surveillance of surgical wound infections. The Society for Hospital Epidemiology of America; The Association for Practitioners in Infection Control; The Centers for Disease Control; The Surgical Infection Society. Infect Control Hosp Epidemiol. 1992 Oct; 13(10): 599-605. doi: 10.1086/646435. PubMed PMID: 1334987.
47. Kulkarni AV, Drake JM, Lamberti-Pasculli M. Cerebospinal fluid shunt infection: a prospective study of risk factors. J Neurosurgery. 20 01;94:195-201. doi: 10.3171/ jns.2001.94.2.0195. PubMed PMID: 11213954.
48. Gaskil SJ, Marlin AE. Handbook of Pediatric Neurology and Neurosurgery. Little, Brown and Company, 1993.
49. Lo CH, Spelman D, Bailey M, Cooper DJ, Rosenfeld JV, Brecknell JE. External ventricular drain infections are independent of drain duration: an argument against elective revision. J Neurosurg. 2007 Mar;106(3):378-83. doi: 10.3171/ jns.2007.106.3.378. PubMed PMID: 17367058.
50. Tunkel AR, Hasbun R, Bhimraj A, Byers K, Kaplan SL, Michael Scheld W, van de Beek D, Bleck TP, Garton HJ, Zunt JR. 2017 Infectious Diseases Society of America's Clinical Practice Guidelines for Healthcare-Associated Ventriculitis and Meningitis Clin Infect Dis. 2017;64(6):e34-e65. doi:10.1093/ cid/ciw861. PubMed PMID: 28203777.
51. Renier D, Lacombe J, Pierre-Kahn A, Sainte-Rose C, Hirsch JF. Factors causing acute shunt infection. J Neurosurg. 1984;61:1072-1078. doi: 10.3171/jns.1984.61.6.1072. PubMed PMID: 6502235.
52. Tenney JH, Vlahov D, Sachman M, Ducker TB. Wide variation in risk of wound infection found in clean neurosurgery. Implication for perioperative antibiotic prophylaxis. J Neurosurg. 1985;62:243-247. doi: 10.3171/jns.1985.62.2.0243. PubMed PMID: 3968563.
53. van Aken MO, de Marie S, van der Lely AJ, Singh R, van den Berge JH, Poublon RM, Fokkens WJ, Lamberts SW, de Herder WW. Risk factors for meningitis after transsphenoidal surgery. Clin Infect Dis. 1997 Oct;25(4):852-6. doi: 10.1093/cid/cir531. PubMed PMID: 9356801.
