CC BY
10
ДИСКУСП
© Дорошкевич I. О.
УДК 615.252.349.7:615.015.4
Дорошкевич I. О.
ПРОФ1ЛЬ БЕЗПЕКИ НОВОГО КЛАСУ ЦУКРОЗНИЖУЮЧИХ ПРЕПАРАТ1В
Вiнницький нацiональний медичний унiверситет iм. М. I. Пирогова (м. Вшниця)
1ппа509@1.иа
Цукровий дiабет (ЦД) - найнебезпечнiший ви-клик людству у XXI стол^. ЦД визначений ВООЗ як нешфекцмна епiдемiя, у зв'язку з цим у 2006 роц прийнята резолюцiя ООН про боротьбу з ЦД. Це четверта за всю юторто ООН резолю^я про за-хворювання, першi три були присвячен боротьбi з малярieю, туберкульозом, ВШ-шфекщею. Якщо на початку 80-х роюв минулого столiття число хворих на ЦД становило близько 30 млн. людей, то на сьо-годн це вже понад 366 млн., а за прогнозами екс-пер^в МiжнародноI дiабетичноI федерацiI i ВООЗ до 2030 року оч^еться понад 552 млн. Число хворих на ЦД 2 типу зростае в уЫх без винятку кра1нах свiту. До того ж 183 млн. людей iз ЦД залишаються не дiа-гностованими. ЦД спричинив 4,6 млн. випадюв смертi у 2011 рощ а витрати на ЦД досягли майже 465 млрд. доларiв США [1].
Осюльки неконтрольована гiперглiкемiя е фактором ризику для ускладнень дiабету (нейропатiя, ретинопа™, нефропатiя), а також серцево-судин-них захворювань, основним завданням терапiI ЦД 2 типу е глiкемiчний контроль. Раннм iнтенсивний контроль глюкози плазми кров^ як було показано, матиме довгостроковi перспективи у попередженнi мiкросудинних ускладнень.
Маса тiла хворих також становить особливий штерес, адже 79-85% пащен^в з ЦД 2 типу страж-дають на ожирiння або мають надлишкову масу тiла, крiм того деякi протидiабетичнi препарати при-зводять до збiльшення ваги. Надмiрна маса тiла е не лише патофiзiологiчною ланкою дiабету, але й пщвищуе ризик серцево-судинних захворювань в цм популяцiI як незалежний фактор, так i через пщ-вищення артерiального тиску i негативнi змши в л^ пiдному профiлi. Отже, рекомендаци з профiлактики та л^вання цукрового дiабету виходять за рамки лише контролю пперглкеми [7].
Прогресуючий переб^ ускладнень ЦД 2 типу, в першу чергу мiкро- i макроангiопатiй, висока вар-тiсть л^вання захворювання та його ускладнень обумовлюють сощальну та медичну значимiсть цього захворювання i виправдовують пошук нових ефективних методiв його лiкування [2].
Порушення механiзмiв регуляцiI вуглеводно-го обмЫу при цукровому дiабетi вщображуеться в «зловiщому октетi». Так, гiперглiкемiя е наслiдком наступних процесiв: зниження секреци iнсулiну, збiльшення продукцiI глюкози печЫкою, зниження засвоення глюкози тканинами, пщвищення лтол^ зу, нейротрансмiттерна дисфунк^я, зменшення ш-кретинових ефектiв, збтьшення секрецiI глюкагону, пiдвищення реабсорбцiI глюкози нирками (рис.) [3].
На сучасному етап розроблен та використову-ються цукрознижуючi препарати, що впливають на перерахован процеси. Так, вплив на секре^ю шсу-лiну здiйснюють похщы сульфонiлсечовини, меглт-нiди, аналоги ГПП1 та шпб^ори ДПП4; пiдвищують засвоення глюкози тканинами та знижують лто-токсичнiсть тiазолiдиндiони i метформiн; регулю-ють апетит аналоги ГПП1, шпб^ори ДПП4 та амiлiн. Вплив на шлунково-кишковий тракт (ШКТ) здмсню-ють аналоги ГПП1, шпб^ори ДПП4, амтЫ та Ыпб^ тори а-глюкозидаз, вЫ полягае у пiдвищеннi рiвня шкретиыв кишкiвника, регуляцiI моторно-евакуа-торно! функци ШКТ та/або пригнiченнi всмоктування вуглеводiв у кишкiвнику. Пригнiчення секрецiI глюкагону забезпечуе амтш. Вплив на реабсорбцю глюкози нирками здмснюють препарати нового класу антидiабетичних препара^в - iнгiбiтори 801_Т2.
В даному оглядi наведенi результати клiнiчних i експериментальних дослiджень використання принципу пригычення нирково! реабсорбцiI глюкози в л^ваны ЦД 2 типу. 1дея можливост лiкування ЦД шляхом стимуляцiI глюкозури була висловлена вже давно в результат дослiдiв з флоризином, що ви-кликало у тварин видтення глюкози з сечею i зниження за рахунок цього II концентрацп в кровг
У здорових людей добова фтьтра^я глюкози в клубочках нирок становить близько 180 г. Ця глюкоза практично повнютю реабсорбуеться в проксимальному канальц нефрона. Сеча, яка надходить в петлю Генле, втьна вщ глюкози. Пщвищення кон-центрацiI глюкози в плазмi веде в лшмнм залежностi до зростання II фшьтраци в клубочках. При зростаннi швидкост надходження глюкози в проксимальний каналець вище 260-350 мг/хв/1,73 м2 (наприклад,
Pathophysiologic Defects in Type 2 Diabetes: The Ominous Octet
Decreased Incretin Effect
Impaired Insulin Secretion
Increased Lipo lysis
Increased Glucagon Secretion
Increased
Glucose
Reabsorption
Decreased
Glucose
Uptake
Neurotransmitter Dysfunction DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-795.
Рис. Патофiзiологiчнi дефекти при цукровому дiабетi 2 типу: «зловщий октет»
у пацieнтiв з ЦД) надлишок глюкози перевищуе ре-зорбтивний потенцiал i вона видтяеться i3 сечею. У здоровоУ дорослоУ людини це вiдповiдае концен-трацп глюкози в кровi близько 10-11 ммоль/л (180200 мг/дл). Фтьтрована глюкоза на 90% реабсорбу-еться в початковм частинi проксимального канальця (Б1-сегмент), а решта 10% - в юнцевм його частинi (S2- i БЭ-сегментах).
Провiдне значення в цьому процес мае нат-рм-глюкозний котранспортер (SGLT - Sodium dependent GLucose Transport), який кодуеться геном SLC5A. ^мейство гешв SLC5A знайдено в рiзних тканинах i детально дослщжене. На сьогод-нi видшеш, клонованi i розшифрованi молекулярнi структури двох натрм-глюкозних котранспорте-рiв глюкози - SGLT1 i SGLT2. SGLT1 - транспортер з високою афЫнютю, але низькою здатнiстю тран-спортувати глюкозу через кл^инну мембрану, при-сутнiй переважно в клiтинах тонкоУ кишки, менше -в ^тинах нирок i серця. МутацiУ SGLT1 призводять до порушення всмоктування глюкози та галактози. SGLT2 - транспортер з низькою афшнютю, але високою здатнютю транспортувати глюкозу. SGLT2 експресуеться майже виключно в епiтелiальних кл^ тинах початкового вщдшу проксимального канальця нефрона ^-сегмент). Засвоення глюкози ет-телiальними клiтинами ниркових каналь^в вимагае одночасного засвоення натрю Поглинання натрiю здiйснюеться за допомогою аденозинтрифосфа-тазного насоса через базолатеральну мембрану кл^ини. Абсорбцiя клiтинами глюкози i натрiю вщ-буваеться у стввщношенш 1:1. Видiлення глюкози в кров з кл^ин ниркових канальщв здiйснюеться
за допомогою глюкозо-транспортер1в Ымейства GLUT. Пригшчення функци транспортер1в глюкози в нирках (SGLT, GLUT) тягне за собою глюкозур1ю [2].
Першою знайденою субстанц1ею, яка галь-муе активнють транспор-TepiB глюкози в нирках, був флоризин, який е конкурентним ¡н ri6iTO-ром цих транспортер^, причому його здатнють зв'язуватися з ними в 1000-3000 раз1в бтьше, ШЖ у глюкози. Флоризин був вперше видтений французькими х1мками з кори яблуш. Волод1ю-чи ефектами xiHiHy, вш знайшов застосування в лкуванш хворих з лихоманкою i ¡нфекцмними захворюваннями. Флоризин в XIX стол1тп широко використовувався при малярп. П. Мершг в 1886 роцi вперше встано-вив, що флоризин володie глюкозуричним ефектом. У 1975 роц Р. Де Фронзо показав, що флоризин пщвищуе у собак на 60% видшення глюкози, не змi-нюючи при цьому гломерулярну фшьтращю i нирко-вий кровообiг Наступш дослiди продемонстрували зниження рiвня гткемп пiд дieю флоризина у гризу-нiв, кiшок i собак. Антидiабетичнi властивостi флоризина були дослщжеш в 80-х роках XX стол^тя. У панкреатектомованих щурiв флоризин викликав глюкозурю яка супроводжувалась нормалiзацieю концентрацп глюкози в плазмi. Важливо, що у тва-рин з дiабетом флоризин, викликаючи глюкозурiю i знижуючи концентрацiю глюкози в кровi, не при-зводив до гiпоглiкемií. Зниження ппергткемп, i вщ-повiдно, глюкозотоксичност^ супроводжувалось пiдвищенням чутливостi тканин до шсулшу.
Сукупнiсть цих ефектiв робить флоризин прива-бливим для лкування ЦД 2 типу. Однак, як заЫб лку-вання ЦД флоризин не придатний, оскшьки володie багатьма несприятливими ефектами. ВЫ гiдролiзу-еться в кишкiвнику до флоретина, що призводить до зниження його бюдоступност при прийомi всереди-ну. Флоризин потенцмно токсичний i пригнiчуe транспорты властивост як SGLT2, так i SGLT1 [2].
В останне десятилiття синтезовано ряд молекул, що селективно гальмують SGLT2. Цi Ыпбтори були дослiдженi в експериментах на тваринах i випробу-ваннях на добровольцях в лкуванш ЦД 2 типу.
Численш фармацевтичнi фiрми дослщжують та впроваджують на фармацевтичний ринок рiзнi син-тетичнi похiднi флоризина. Ктшчш випробування проходять серглiфлозин, ремогтфлозин, канагтф-лозин, дапаглiфлозин, емпаглiфлозин, трагтфло-зин, тофоглiфлозин [2,4].
Ефективнюты та безпека ÎHri6iTopÎB SGLT2 ви-вчена в 45 порiвняльних дослiдженнях з плацебо (n = 11 232) та 13 доотдженнях в порiвняннi з iншими цукрознижуючими препаратами (n = 5175) [6].
Серед найбтыш важливих аспектiв безпеки дано! групи цукрознижуючих препаратiв е ix низыка сxилынiсты до ппоглкеми, оскiлыки екскрецiя глюкози зменшуетыся разом зi зменшенням рiвня цукру в плазмi кровi. Низыкий рiвены ппоглкеми можна розглядати як перевагу цього класу лiкарсыкиx за-собiв в порiвняннi з класичними антидiабетичними сполуками, такими як iнсулiн або похщы сулыфонiл-сечовини.
Цi препарати знижуюты рiвены HbAlc на 0,5-1,0% у порiвняннi з плацебо. У порiвнялыниx дослiдженняx вони показали приблизно таку ж ефективнiсты у зни-женн виxiдного рiвня HbAlc, як i бiлышiсты стандарт-них пероралыних цукрознижуючих препара^в. Так як ix дiя не залежиты вiд введення шсулшу, iнгiбiтори SGLT2 можуты бути використан на буды-якому етапi розвитку ЦД 2 типу, навггы коли секретя iнсулiну значно знизиласы.
Додатковi потенцiйнi переваги включаюты в себе помiрне зниження маси тта (~2 кг, стабтг за^я бiлыше 6-12 мiсяцiв) i послщовне зниження систолiчного та дiастолiчного артерiалыного тиску на ~2-4/~1-2 мм рт. ст. Симптоматична ппотоыя може виникати на початку лкування, особливо у па-цiентiв з порушеною функ^ею нирок, у пацiентiв по-хилого в^, та пацiентiв, якi приймаюты дiуретики [5,6].
Велике значення мае зниження маси тта. Так, при застосуванн глозиду маса тiла пщвищувалася на 1,4 кг, а при застосуванн дапаглiфлозина зни-жуваласы на 3,2 кг. При одночасному застосуванн дапаглiфлозина з глiмепiридом або шсулшом, не-зважаючи на iстотне зниження рiвня HbA1c, маса тiла хворих не ттыки не пiдвищувалася, але навггы знижувалася в середныому на 2 кг Дослщження шп-бiторiв SGLT2 показали ефективнiсты цих сполук при л^ваны ЦД 2 типу в поеднанн з ожирiнням. Добова втрата глюкози становила в дослщнм груп приблизно 80-90 г (300-400 ккал) [2].
Використання iнгiбiторiв SGLT2 також пов'язане зi зниженням в плазмi кровi рiвня сечово! кислоти i з алыбумiнурiею, однак ктычний вплив цих змiн iз плином часу невiдомий [5].
Побiчнi ефекти терапи iнгiбiторами SGLT2 включаюты геыталыы грибковi шфекци, рiвены яких приблизно на 11% у жшок i на 4% у чоловшв вище нiж при прийомi плацебо. Це пояснюетыся видтенням глюкози i, як наслiдок, створенням сприятливого поживного середовища для мiкроорганiзмiв. Зо-крема, при застосуваннi дапаглiфлозина генiталына iнфекцiя спостерiгалася у 12,3% хворих, з них у 5,3% чоловшв i 21,1% жшок, в контролынм групi - лише у 0,4% чоловЫв i 5,4% жшок. Iнфекцiйне ураження сечових шляxiв виявлялосы у 10,8% хворих (8% чо-ловiкiв, 14,4% жiнок) i у 6,4% оЫб контролыно! групи (4% чоловшв i 9,2% жiнок). У вЫх дослiджуваниx за-значенi шфекци перебiгали в легкiй формi, проходили при л^ваны антибiотиками i н в одному випадку не вимагали скасування дапаглiфлозина [2,5].
Ц препарати також володiюты сечогiнним ефек-том, тому можуты з'явитисы симптоми дегщратаци. Отже, данi засоби слщ з обережнiстю використо-вувати у людей похилого вку, у пащен^в, що вже приймаюты сечогiннi препарати, а також у вЫх оЫб iз гiповолемiею. Було встановлено, що мае мюце не-велике зворотне пщвищення рiвня креатинiну в си-роватцi кровi, цей факт вимагае моыторингу функцп нирок пiд час л^вання препаратами дано! групи [5].
В деяких дослщженнях було вiдмiчено незначне пiдвищення рiвня холестерину, ЛПНЩ (~5%), на-слiдки якого невщомг З'ясувалосы, що канаглiфло-зин (а також mini шпб^ори SGLT2) збтышуе рiвены лтопроте'|дв як високо!, так i низыко! щiлыностi. Це одночасне збтышення обох фракцiй лтопроте-|дв може бути наслiдком гемоконцентрацп i, ймо-вiрно, не означае пщвищений кардiоваскулярний ризик [4].
Виходячи з мехаызму дм, iнгiбiтори SGLT2 менш ефективнi, коли розрахована ШКФ (рШКФ) < 45-60 мл/ хв/ 1,73 м2 [5].
Також обговорення ризику раку сечового мixу-ра при використанн iнгiбiторiв SGLT2 е актуалыним питанням. У Ill фазi ктычних випробуваны iз засто-суванням дапаглiфлозину спостерiгався помiтний чиселыний дисбаланс у випадках раку сечового мг хура мiж групою з дапаглiфлозином та групою порiв-няння. Тим не менше, число випадкiв було низыким: серед 5501 пацiента з дапаглiфлозином 9 (0,16%) страждали вiд раку сечового мixура, тодi як у груп плацебо ця кiлыкiсты сягала 1 з 3184 пащен^в (0,03%). Проте при використанн iншиx препара^в групи iнгiбiторiв SGLT2 дано! закономiрностi виявле-но не було. Канаглiфлозин викликав тубулярнi пух-лини нирок у щурiв [6].
Даних про резулытати використання iнгiбiторiв SGLT2, як проявляютыся на мiкросудинному рiвнi, недостатныо (як i у бiлышостi шших засобiв, крiм сулыфонiлсечовини та шсулшу). Вплив iнгiбiторiв SGLT2 на макросудинн ускладнення також невщо-мий. На даний момент проводятыся дослiдження безпеки ix використання для серцево-судинно! сис-теми [5].
Так, розпочато велике рандомiзоване, плацебо-контролыоване дослiдження DECLARE, що включа-тиме бiлыше 17000 дорослих пащен^в з цукровим дiабетом 2 типу, по вивченню впливу дапаглiфлозину на ризик судинних подм, таких як серцево-судинна смерты, шфаркт мiокарда або iнсулыт, при додаван-нi до поточно! антидiабетичноï терапи в порiвняннi з плацебо. Доотдження також буде надавати додат-ковi данi за профiлем довгостроково! безпеки, мае оч^ваний термiн завершення 2019 рк.
Вiдповiдно до мета-аналiзу ктычних випробуваны, включаючи промiжний аналiз дослiдження CANVAS, канаглiфлозин не збтышуе загалыний кар-дiоваскулярний ризик.
Сприятливий профiлы ефективностi цих препа-ра^в, щодо зниження глюкози i втрати ваги, повинен бути збалансованим з ризиком виникнення по-бiчниx реакцм, у тому числi, iз збiлышенням частоти переломiв кiсток, що було виявлено пщ час ктычних дослiджены. Отримано збiлышення екскреци калыцю
з сечею. При доотджены протягом 104 тижыв серед хворих з помiрним порушенням функци нирок, 9,4% (8/85) пащетчв, що отримували 10 мг i 6% (5/83) па^енпв, як отримували 5 мг дапаглiфлозина, були виявленi переломи кiсток, в той час, як в груп плацебо дан випадки вщсутнк Пiсля отримання резуль-татiв короткострокових дослщжень, що свiдчать про наявнють випадкiв несприятливого дисбалансу, FDA доручило провести наступне лiкарське спостере-ження за патентами з переломами верхых кiнцiвок, що отримують канаглiфлозин, з метою оцшки вщ-строчених результа^в [4,8].
Останнiм часом FDA повщомляе про надходжен-ня постмаркетингових даних щодо можливо|' не-бажано'| реакци, тако'| як кетоацидоз, що пов'язана з прийомом iнгiбiторiв SGLT2.
Пщсумок отриманих даних е неоднозначним. З одного боку, препарати цього класу пропонують новi можливостi в л^ваны ЦД 2 типу: насамперед новий, не залежний вщ iнсулiну мехаызм дiï, вщ-сутнють негативного впливу на масу тта i навiть невелике ïï зниження, сприятливi фармакокiнетичнi властивостi i в цтому добру переносимiсть. З ш-шого боку, механiзм дм iнгiбiторiв SGLT2 спрямова-ний на кл^чы прояви дiабету, а не на його причину. Внаслщок пригнiчення SGLT2 ступшь глюкозури за-
лежить вщ функци нирок, а оскiльки у хворих на дiа-бет вона знижуеться в мiру прогресування захворю-вання, ефективнiсть цих препаратiв у вщдаленому перiодi знижуеться. Крiм того, присутнють глюкози в сечi завжди розглядалося як небажане явище, i ба-гато лiкарiв не готовi призначати лiкарськi засоби, що викликають глюкозурiю. Остання е i причиною |'х найбiльш поширених побiчних реакцм - iнфекцiй сечовивiдних шляхiв i грибкових уражень генггалм. Побоювання викликае також безпека препаратiв при |'х тривалому застосуваннi.
Визначити спiввiдношення користь/ризик нового класу цукрознижуючих засобiв у вiдцаленому пе-рiодi i |'х мiсце в терапи хворих на ЦД 2 типу повинн результати нових кл^чних та епщемюлопчних до-слiджень. Поряд з недостатньою вивченiстю засто-сування iнгiбiторiв SGLT2 в якост препаратiв першо-го ряду обмежуе i висока вартють, тому в даний час експерти розглядають ¡х як препарати другого ряду для хворих на ЦД 2 типу при не ефективнм терапи метформшом, чи його непереносимой.
Отже, призначення будь-яко'| терапи повинно бути обфунтованим та враховувати профть без-пеки i ефективностi лкарського засобу при дифе-ренцiйованому пiдходi до кожного окремого хворого.
Л^ература
1. Паньюв В. I. Цукровий дiабет 2 типу: як уникнути помилок i пщвищити ефективнiсть лкування / В. I. naHbKÍB // МНжнародний ендокринологiчний журнал. - 2013. - № 4 (52). - С. 79-84.
2. Шварц В. Я. Новый принцип лечения сахарного диабета 2-го типа путем стимуляции глюкозурии / В. Я. Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2012. - № 4. - С. 54-57.
3. DeFronzo R. A. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus / R. A. DeFronzo // Diabetes. - 2009. - № 58. - Р. 773-795.
4. Efficacy, safety and regulatory status of SGLT2 inhibitors: focus on canagliflozin / B. Haas, N. Eckstein, V. Pfeifer [et al.] // Nutrition & Diabetes. - 2014. - № 4. - P. 1-8.
5. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes / S. E. Inzucchi, R. M. Bergenstal, J. B. Buse [et al.] // Diabetes care. - 2015. - № 30. - P. 140-149.
6. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis / D. Vasilakou, T. Karagi-annis, E. Athanasiadou [et al.] // Ann Intern Med. - 2013. - № 159 (4). - P. 262-274.
7. Targeting the kidney and glucose excretion with dapagliflozin: preclinical and clinical evidence for SGLT2 inhibition as a new option for treatment of type 2 diabetes mellitus / J. M. Whaley, M. Tirmenstein, T. P. Reilly [et al.] // Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. - 2012. - № 5. - P. 135-148.
8. Taylor S. I. Possible adverse effects of SGLT2 inhibitors on bone / S. I. Taylor, J. E. Blau, K. I. Rother // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2015. - № 3(1). - Р. 8-10.
УДК 615.252.349.7:615.015.4
ПРОФ1ЛЬ БЕЗПЕКИ НОВОГО КЛАСУ ЦУКРОЗНИЖУЮЧИХ ПРЕПАРАТ1В
Дорошкевич I. О.
Резюме. В статт наведен результати кгмычних i експериментальних дослщжень з використання принципу пригычення нирково! реабсорбци глюкози в лкуванн ЦД 2 типу. Показано переваги та недолки нового класу цукрознижуючих препара^в - iнгiбiторiв БО_Т2. З одного боку, препарати цього класу пропонують новi можливост в л^ваны ЦД 2 типу, а саме: новий, не залежний вщ шсулшу мехаызм дм, вщсутнють негативного впливу на масу тта, сприятливi фармакоюнетичы властивост i добру переносимють. З шшого боку, присутнють глюкози в сечi пщвищуе ризик шфекцм сечостатево! системи. ^м того, виявлен пщвищення рiвнiв холестерину та ЛПНЩ, креатиншу кров^ збтышення екскрецп кальцт з сечею вимагають оцшки у довго-строковм перспективг Також детального аналiзу потребують кардюваскулярний i канцерогенний ризики, та випадки кетогенезу.
Ключовi слова: Ыпбп*ори БО_Т2, цукрознижуючi препарати.
УДК 615.252.349.7:615.015.4
ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ НОВОГО КЛАССА САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ
Дорошкевич И. А.
Резюме. В статье приведены результаты клинических и экспериментальных исследований с использованием принципа угнетения почечной реабсорбции глюкозы в лечении СД 2 типа. Показаны преимущества и недостатки нового класса сахароснижающих препаратов - ингибиторов SGLT2. С одной стороны, препараты этого класса предлагают новые возможности в лечении СД 2 типа, а именно: новый, не зависимый от инсулина механизм действия, отсутствие отрицательного влияния на массу тела, благоприятные фармакокинетические свойства и хорошую переносимость. С другой стороны, присутствие глюкозы в моче повышает риск инфекций мочеполовой системы. Кроме того, выявленные повышения уровней холестерина и ЛПНП, креатинина крови, увеличение экскреции кальция с мочой требуют оценки в долгосрочной перспективе. Так же в детальном анализе нуждаются кардиоваскулярный и канцерогенный риски, и случаи кетогенеза.
Ключевые слова: ингибиторы SGLT2, сахароснижающие препараты.
UDC 615.252.349.7:615.015.4
SAFETY PROFILE OF NEW CLASS OF HYPOGLYCEMIC DRUGS
Doroshkevich I. O.
Abstract. Because uncontrolled hyperglycemia is a risk factor for diabetes complications (neuropathy, retinopathy, nephropathy) as well as cardiovascular disease, the primary goal of therapy for type 2 diabetes mellitus (T2DM) is glycemic control. Weight is of particular concern because an estimated 79% - 85% of patients with T2DM are obese or overweight and because several antidiabetic therapies cause weight gain. Excess weight contributes not only to the pathophysiology of diabetes, but also to an already elevated risk of cardiovascular disease in this population as an independent factor and through an increase in blood pressure and detrimental change in lipid profile. Consequently, recommendations for the prevention and treatment of diabetes have expanded beyond hyperglycemic control to also address multiple disease factors that affect the development and progression of the disease and/or diabetic comorbidities.
Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors offer a novel mechanism for treatment of T2DM that is independent of insulin secretion or action.
Many pharmaceutical companies are exploring and implementing to the pharmaceutical market various synthetic derivatives of phlorizin. Sergliflozin, remogliflozin, Canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin, to-fogliflozin are tested in clinical trials.
SGLT2 inhibitors were compared with placebo in 45 studies (n = 11 232) and with active comparators in 13 studies (n = 5175).
These agents reduce HbA1c by 0.5 - 1.0% versus placebo. When compared with most standard oral agents in head-to-head trials, they appear to be roughly similarly efficacious with regard to initial HbA1c lowering. Their mechanism of action involves inhibiting the SGLT2 in the proximal nephron, thereby reducing glucose reabsorption and increasing urinary glucose excretion by up to 80 g/day. Because this action is independent of insulin, SGLT2 inhibitors may be used at any stage of type 2 diabetes, even after insulin secretion has waned significantly. Additional potential advantages include modest weight loss (~2 kg, stabilizing over 6-12 months) and consistent lowering of systolic and diastolic blood pressure in the order of ~2-4/~1-2 mmHg. Their use is also associated with reductions in plasma uric acid levels and albuminuria, although the clinical impact of these changes over time is unknown.
Side effects of SGLT2 inhibitor therapy include genital mycotic infections, at rates of about 11% higher in women and about 4% higher in men compared with placebo. They also possess a diuretic effect, and so symptoms related to volume depletion may occur. Consequently, these agents should be used cautiously in the elderly, in any patient already on a diuretic. Reversible small increases in serum creatinine occur. Increased urine calcium excretion has been observed, and the FDA mandated a follow-up of upper limb fractures of patients on canagliflozin after an adverse imbalance in cases was reported in short-term trials. Small increases in LDL cholesterol (—5%) have been noted in some trials, the implications of which are unknown. Due to their mechanism of action, SGLT2 inhibitors are less effective when the estimated GFR (eGFR) is < 45-60 mL/min/1.73 m2.
Data on microvascular outcomes with SGLT2 inhibitors are lacking (as with most agents other than sulfonylureas and insulin). Effects on macrovascular disease are also unknown; cardiovascular safety trials are currently in prog-
Thus, the appointment of any therapy should be substantiated and take into account the safety profile and efficacy of drugs with a differentiated approach to each individual patient.
Keywords: inhibitors of SGLT2, hypoglycemic drugs.
Стаття надшшла 04.11.2015 року
