CC BY
276
6
И с т о р и я
И с т о р И я
ПРОФЕССОР АЛЕКСАНДР АЛЕКСАНДРОВИЧ МАКСИМОВ: ЭВОЛЮЦИЯ ИДЕЙ
Р.В. Деев
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
Professor Alexander Maximow: evolution of the ideas
R. V. Deev
S. M. Kirov Military-medical academy, Saint-Petersburg, Russia
Русский ученый-гистолог профессор Военно-медицинской академии Александр Александрович Максимов считается одним из основоположников учения о стволовых клетках вообще и в частности о гемопоэтических стволовых клетках. Начав изучать морфологию воспаления, он в течение трех десятилетий подробным образом изучил гемоцитопоэз в костном мозге, описал различные стадии этого процесса. В ходе исследований он сформулировал представления о «полибласте» — полипотентном предшественнике с фенотипом лимфоцита (округлой клетки с шаровидным ядром), выселяющемся из сосудистого русла и способном дифференцироваться в очаге воспаления или в блуждающие фагоцитирующие клетки, или фибробласты. Исследование кроветворения в эволюционном ряду животных от хрящевых рыб до млекопитающих привело к доминированию унитарной модели гемоцитопоэза в эмбриогенезе и постнатальной жизни организмов. Несмотря на серьезную научную дискуссию во всем мире в дальнейшем (60-е годы XX века), именно эта модель кроветворения была доказана с помощью метода радиационных химер и стала принята в качестве теоретической основы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Ключевые слова: Александр Максимов, стволовые клетки, кроветворение, унитарная теория, монофилитиче-ская теория.
Введение
Текущая полудекада богата на юбилейные события, связанные с научным творчеством и достижениями яркого отечественного гистолога, пользующегося заслуженным авторитетом во всем мире — профессора Военно-медицинской академии Александра Александровича Максимова. В 1902 году, вернувшись из Германии, он публикует свою знаковую работу об изучении роли и динамики различных клеток соединительной ткани в процессах воспаления, формирования грануляционной ткани и посттравматического рубца. Дальнейший анализ обнаруженных им в эксперименте событий привел к тому, что в 1909 году в оформленном виде увидела свет работа, предопределившая развитие учения о крови и соединительной ткани, а также прогресс клинической гематологии — «Лимфоцит как общая стволовая клетка различных элементов крови в эмбриональном развитии и постфетальной жизни млекопитающих». В 1914 гг. вышло премьерное издание учебника «Основы гистологии» (в двух томах), который стал одним из первых на просторах Империи полностью оригинальным русским учебником по данному предмету для будущих врачей; он выдержал три издания в России, последнее — в 1925 году. За рубежом, в существенно переработанном виде он вышел уже после смерти Александра Александровича и только
Russian scientist-histologist professor of the Military Medical Academy Alexander Alexandrovich Maximow is one of the founders of conception about stem cells in general, and hematopoietic stem cells, particularly. Started to study the morphology of inflammation, within three decades he explored in detail the hemocytopoiesis in bone, described the different stages of this process. He formulated the idea of «polyblasts», a pluripotent precursor with lymphocyte phenotype (rounded cells with spherical nucleus), which moved out of vascular bed and were able to differentiate both into wandering phagocytic cells and fibroblasts in the inflammation site. The study of hematopoiesis in the evolutionary series of animals from cartilaginous fish to mammals led to the dominance of the hematopoiesis unitary model in embryogenesis and postnatal organisms' life. Despite the serious scientific debates around the world in the future (60-ies of XX century), exactly this model of hematopoiesis has been proved by the method of radiation chimeras and became accepted as a theoretical basis for hematopoietic stem cell transplantation.
Key words: Alexander Maximow, stem cells,
hematopoiesis, unitary theory, monophyletic theory.
в США выдержал 7 изданий, а также был издан в Испании (четыре переиздания), Португалии и Корее [1], что упрочило авторитет А.А. Максимова как крупнейшего гистолога своего времени. Наконец, в 1914 году им написана первая русская монография, посвященная новейшему для того периода методу экспериментальной гистологии — методу тканевых культур, в определенной части положений не потерявшая своей актуальности и в наши дни.
Научно-историческая работа, выполненная многими нашими соотечественниками за прошедшие годы, позволяет внимательнее отнестись к наследию профессора А.А. Максимова [2—9]. Представляется важным обратить внимание не только на неординарную историю его жизни, но и проследить за продуктивным развитием научных идей ученого, их эволюцией на протяжении ХХ и даже — XXI века.
Короткая историческая справка свидетельствует о том, что Александр Максимов после окончания гимназии поступил в Императорскую Военно-медицинскую академию и уже с ранней студенческой скамьи увлёкся исследованиями. В 1898 году он напишет в автобиографии, что на первом и втором курсах самостоятельно занимался гистологией и ботаникой, а с третьего курса начал работать в патологоанатомической лаборатории ученика великого М.М. Руднева — профессора К.Н. Виноградова [10]. Увлеченный
Гены & Клетки Том IX, № 2, 2014
И с т о р и я
7
патологической анатомией он пишет несколько студенческих работ описательного свойства:
«Об ангиомах гортани»,
«О флеболитах семенного канатика» (1895),
«К вопросу об эмболии легочных артерий»
(1896); «О некоторых клеточных формах последа кролика» — вышла на двух языках: немецком (1897) и русском (1898); вышедшие уже после выпуска из Академии — в 1898—1899 гг.
«К вопросу об опухолях, развивающихся на обычном месте передних мозговых грыж», «О строении красных кровяных телец и происхождении пластинок Bizzozero». Изучение патоморфогенеза патологических состояний являлось одним из магистральных направлений развития патологической анатомии, в отличие от рутинной практики кафедры гистологии, где сначала профессор Ф.Н. Заварыкин (1869—1895), а потом профессор М.Д. Лавдовский (1895—1903) занимались феноменологией в области нормального строения тканей.
Теория «полибластов»: проверка временем
Первое для себя экспериментально-гистологическое исследование Александр Максимов предпринимает по предложению профессора К.Н. Виноградова, это происходит во время третьего курса обучения в Академии. Выполнив работу, А.А. Максимов, четверокурсник, публикует ее под названием «Гистогенез экспериментально вызванного амилоидного перерождения печени у животных» и получает золотую медаль на конкурсе научных работ [11]. Конечно, основной фокус исследователя был сконцентрирован на особенностях отложения амилоида в экспериментальных условиях, однако при анализе гистологических препаратов он обращает внимание на присутствие лейкоцитов в области развертывания патологического процесса — возле портальных трактов [12]. Присутствие лейкоцитов пока не получает должной трактовки (да и не может, напомним, что А.А. Максимов в это время лишь студент 4 курса), однако, по-видимому, очень серьезно заинтересовывает юного экспериментатора.
Окончив Императорскую Военно-медицинскую академию первым по успеваемости на потоке, он остается в качестве институтского врача (аспиранта) для специализации на кафедре патологической анатомии у своего Учителя профессора К.Н. Виноградова. Помимо рутинной патологоанатомической работы А.А. Максимов приступает к экспериментам, посвященным изучению репаративного процесса после механического и термического повреждения мужских половых желез в сравнительно-биологическом аспекте — у хвостатых и бесхвостых амфибий, млекопитающих (крысы, кролики, собаки). Выбор объекта он объясняет тем, что половые клетки должны содержать в себе информацию о строении всего организма в целом, а значит особым образом могут участвовать в восстановительном процессе [10].
В ходе работы выясняется, что развивающиеся после повреждения явления воспаления и клеточной динамики реализуются различными сегментоядерными и несегментоядерными лейкоцитами, а также клетками соединительной ткани — именно они оказываются в центре его внимания, а вовсе не функционально-ведущая ткань органа. А.А. Максимов убеждается, что новообразование стромального компонента при повреждении происходит через формирование грануляционной ткани, а соединительнотканные клеточные элементы последней берут свое начало не только из местных источников (включая оболочку семенных извитых канальцев), но, возможно, из мигрирующих из сосудистого русла одноядерных клеток с фенотипом (внешним видом — на светооптическом уровне) лимфоцитов. Впрочем, эту идею он высказывает еще осторожно, относясь к ней с некоторым недоверием.
В эти годы два отечественных врача — Сырцов (1897) и Чистович (1898), — вернувшись со стажировки у профессора Эрнста Циглера (Фрайбург, Германия) публикуют исследования по тканевым реакциям на имплантацию инородных тел, изготовленных из целлоидина [13]. Хроническое нахождение инертных по отношению к организму частиц вызывает процессы асептического воспаления, в ходе которого удобно прослеживать динамику функциональной активности различных клеток крови и соединительной ткани. Для пробы этого метода А.А. Максимов включает в диссертационное исследование всего четыре животных (собаки) у которых процесс асептического воспаления индуцирован именно так. Диссертация была убедительно защищена в 1898 году. 24-летний доктор медицины остается работать в Академии на кафедре К.Н. Виноградова, а в 1900 году, подав соответствующее прошение руководителю Академии, как и многие русские врачи, отправляется в Европу. Его прежде всего интересует, как поставлено патологоанатомическое дело в Германии и Австрии; важной целью также было выполнить несколько работ в лабораториях крупных ученых. В Берлине, в институте патологии университета Шарите он задерживается всего на полгода, в течение которых изучает строение слюнных желез в патологических условиях. Судя по всему, пребывание в Шарите не оставило глубоких впечатлений и А.А. Максимов устремляется на юг Германии в небольшой университетский город Фрайбург. Там он смог вернуться к экспериментам со стеклянными камерами, результаты которых, по-видимому еще в России показались ему весьма интригующими. Во Фрайбурге, в патологическом институте Э. Циглера он целенаправленно воспроизводит эксперименты своего нового патрона и уже под руководством автора метода (Э. Циглер, 1875) постадийно анализирует динамику гистологических событий в эксперименте.
Студенты Академии в патологоанатомической лаборатории. Фото начала ХХ века
Гены & Клетки Том IX, № 2, 2014
8
И с т о р и я
Им применены две модельные системы: помимо фрагментов целлоидина трубчатой формы А.А. Максимов имплантирует животным еще и камеры Циглера — попарно связанные покровные стекла с зазором в толщину нитки между ними. При погружении последних в исследуемые ткани их клеточные элементы не только формируют капсулу вокруг этого инородного тела, но и прорастают между стеклами. А.А. Максимов помещает их кроликам, собакам и голубям подкожно и внутримышечно. Камеры были извлечены через 19 часов, 2,5 дня и т.д. вплоть до 65 суток. Очищая поверхность стекол от фибрина и используя нагревательный столик, он получает возможность прижизненного микроскопирования препаратов. Исследуя такие нативные препараты, он наблюдает миграцию сегментоядерных и мононуклеарных (терминология А.А. Максимова) клеток, образование ими псевдоподий и фагоцитоз. На более поздних сроках — процесс передвижения гигантских многоядерных клеток, движения их ламеллоподий и «перетекание» ядер из одной части симпласта в другой при движении. В этот период истории метод тканевых культур еще только делал первые шаги (Р. Харрисон, Ж. Лёб, 1898—1910) [14], поэтому такой оригинальный способ фактически прижизненного наблюдения за клетками не имел альтернативы и был чрезвычайно информативен.
Сопоставления гистологических препаратов, полученных от различных животных, и прижизненные наблюдения за клетками в камерах Циглера позволяют А.А. Максимову сформулировать концепцию о существовании и функционировании в очаге воспаления «полибластов» — мононуклеаров крови (фенотипически похожих на лимфоциты), способных покидать сосудистое русло в ответ на хемоаттрактивные вещества (терминология А.А. Максимова), быть «энергичными» фагоцитами, а в дальнейшем реализовывать свои потенции к дифференцировке в оседлые гистиоциты — «блуждающие клетки в покое» — или фибробласты —
коллаген-продуцирующие клетки. Данное заключение было сделано им на основании обнаружения переходных форм между крупными фагоцитами и фибробластами. Следует отметить, что и 110 лет назад, и сейчас данная теория оценивается неоднозначно. Понимая несовершенство современной ему методологии, А.А. Максимов указывает, что, объективно ответить на вопрос о по-либластах и их перспективных потенциях можно только с использованием специфических химических веществ, которые позволили бы проследить их судьбу на пути из сосудистого русла в грануляционную ткань, то есть постулирует необходимость надежного маркирования клеток при их изучении в экспериментальных условиях. Несмотря на первоначальный скепсис, постепенно гистологическое сообщество начало принимать эту точку зрения, находить доказательства ее справедливости. Так, много позже — в 1927 году, корифей гистологии соединительных тканей Чандлер Фут напишет А.А. Максимову: «Ваша работа о лимфоцитах, продолженная вашим учеником Блюмом очень воодушевила меня. Эти работы показали мне, что я задолжал вам публичное признание. Вы, наверняка, помните, что в 1925 году я говорил, что если вы сможете показать лимфоцит-ное происхождение «полибласта», тогда никакого другого более подходящего названия не может быть придумано. Теперь вы полностью все это доказали. И теперь мне ничего не остается, как забраться в нору и спрятать там свою заклейменную голову. Однако вы знаете, что я был в своей критике чистосердечен и открыт, поэтому я чрезвычайно рад признать свою ошибку перед вами и перед научным сообществом» (18 июня, 1927) [15].
Дифференцировка «полибластов» (в современном понимании — клеток с фенотипом гистиоцитов-макрофагов) в фибробласты длительно вызывала бурные дискуссии. В конце своего пути А.А. Максимов вернется к этому вопросу и в работах конца 20-х годов [4], он вновь нашел подтверждения своим ранним
Панорама Фрайбурга. Начало ХХ века
Различные мигрирующие клеточные элементы на поверхности стекол камер Циглера:
А — 19 часов после имплантации в ткани животных; Б — полибласт, 2,5 сут.; В — полибласт, 4 сут.; Г, Д — рисунки А.А. Максимова. Ув.: А х400; Б, В х1000.
А—В — современные микрофотографии с препаратов А.А. Максимова (1901 г.);
Г, Д — рисунки из архива А.А. Максимова библиотеки Чикагского университета [14]
Гены & Клетки Том IX, № 2, 2014
И с т о р и я
9
наблюдениям. Его ученик,
Н.Г. Хлопин, указывал, что в культуральных условиях часть агранулоцитов крови, лимфы и брюшинного экссудата могут дифференцироваться в оседлые отростчатые клетки типа фибробластов, синтезирующих волокнистые элементы матрикса [16]. Опыты Н.Г. Хрущева, выполненные во второй половине XX века с использованием радиоизотопных меток, также подтвердили, что предшественники фибробластов могут использовать сосудистое русло в качестве средства миграции в очаги асептического воспаления и регенерации [17, 18]. Наконец, на рубеже прошлого и нынешнего веков высокоэффективными культуральными способами было показано, что из нее можно получить малодифференцированные соединительнотканные клетки, получившие неудачное название «фиброциты периферической крови» [17, 19,
20]. Полученные данные позволили дополнить структуру фибробластическо-го дифферона «циркулирующим» в периферической крови звеном [21]. Таким образом, с учетом развития гистологической техники максимовской эпохи и универсальности фенотипа клеток при их циркуляции (шаровидные клетки) и миграции в тканевом матриксе (псевдоподии) меткие наблюдения А.А. Максимова предвосхитили убедительные доказательства данного феномена на 100 лет.
Полный текст результатов этого исследования вышел только на немецком языке: «К изучению воспалительного новообразования соединительной ткани» (262 стр.), на русском — лишь двадцатистраничный фрагмент. Широта вопросов, поставленных А.А. Максимовым перед разрешающими способностями современных ему гистологических методов, позволяет считать ее основополагающей во всей его научной деятельности. Проверка концепции «полибластов» и генез механоцитов, способы образования коллагена, источник развития и миграции «полибластов» и других лейкоцитов крови, образование гигантских многоядерных клеток, роль ангиогенеза в репаративных процессах и ряд других — вот перечень проблем, которыми он занялся по возвращению в Россию.
От воспаления к унитарной теории
кроветворения
В 1902 году А.А. Максимов сдает экзамены на должность приват-доцента Академии по кафедре патологической анатомии, читает две пробные лекции, выполняет показательное вскрытие трупа и утверждается в этом звании. Однако уже через год, в связи
с внезапной смертью М.Д. Лавдовского, Александр Александрович, будучи автором 15 научных статей, из которых 10 были посвящены патологической анатомии и гистологии, и 5 — гистологии и эмбриологии в возрасте 29 лет возглавляет кафедру гистологии и эмбриологии Военно-медицинской академии.
Вопрос об источнике «полибластов» и разнообразных лейкоцитов в очаге воспаления и грануляционной ткани становится центральным в этот период научной деятельности А.А. Максимова. Логика исследований неизбежно подталкивала к анализу кроветворения. Цикл работ, посвященных изучению процесса медуллярного и экстрамедуллярного кроветворения в ряду позвоночных животных — от хрящевых рыб до млекопитающих — привел к тому, что А.А. Максимов утвердился в справедливости унитарной модели гемопоэза, которой еще до него придерживались крупные специалисты Р. Вирхов, А. Паппенгейм и др. [8, 22].
Однако это положение не выглядело однозначным в то время. Так, не менее крупные ученые исповедовали и другие точки зрения — дуалистические. П. Эрлих и А. Лёвт постулировали наличие собственных клеток-предшественниц для эритропоэза и лекоцитопоэза, причем под первыми понимали эмбриональные лимфоциты [22]. Г. Шридде также придерживался дуалистического взгляда на кроветворение. Сторонники полифилитической теории (Л. Ашофф и др.) вводили в схему кроветворения собственные родоначальные клетки для каждого вида лейкоцитов. Как известно, современные методы анализа — культивирование in vitro, метод селезеночных колоний, способы молекулярного типирования клеток разрешили этот спор в пользу унитарного гемоцитопоэза.
Александр Александрович, принимая монофили-тическую модель кроветворения, должен был постулировать существование гипотетического универсального предшественника для всего многообразия клеток крови — стволовую клетку. Этимология этого термина адресует нас к работам немецких эмбриологов Валентина Хэкера (1892) и Германа Шридде (1907) [23—25], с работами которых по эмбриогенезу членистоногих и некоторых высших животных А.А. Максимов был знаком. Более того, в своей работе о «воспалительном новообразовании» (1902) он применяет этот термин — Stammzelle (стр. 94), однако не в смысле клетки, обладающей широкими дифференцировочными потенциями, а в качестве синонима исходных клеток — полибластов, сливающихся для образования гигантских многоядерных
Профессоръ Императорской Воемно-Медицинской Акадежи, Докторъ Медицины, СтатЫй СовФтникъ
Ялехинпръ Плексшдровнхъ МАКСИМОВЪ.
Начальник кафедры гистологии и эмбриологии Императорской Военно-медицинской академии
Гены & Клетки Том IX, № 2, 2014
10
И с т о р и я
клеток инородных тел [12]. Лишь последующее десятилетие непрерывных исследований, позволило насытить это понятие современным научным смыслом и выдвинуть положение о стволовых клетках в тканях взрослого организма, в частности — гемопоэтической стволовой клетке.
В начале прошлого столетия казалось, что метод, который позволил бы проверить справедливость взглядов об унитарном гемоцитопоэзе — это тканевое культивирование вне организма — набор методических приемов, сформировавшийся в течение первого десятилетия века. Сам А.А. Максимов пишет о его применимости. «Усиленное внимание, которое сразу же выпало на долю нового метода, вполне понятно. Оно дает возможность, с одной стороны, наблюдать живые клетки тела высших позвоночных в идеально простых условиях опыта, совершенно вне каких бы то ни было влияний механического, химического или нервного характера... и, с другой стороны, позволяет применить к ним любые экспериментальные воздействия» [26].
Он сетует, что при всем обилии данных цитологического свойства значимость культивирования in vitro для гистологии совершенно недооценена: «Авторы описывают в культурах тканей in vitro различные клетки, пытаются следить за их превращениями и судьбой, но ни об их тончайшем строении, ни об их отношениях друг к другу, ни тем более об их происхождении из тех или других определенных, заранее известных элементов нормальной ткани точных данных пока не получено» [26].
Его особо привлекает возможность изолировать различные виды клеток друг от друга и изучить их «без постоянного опасения смешать их с исходными формами совершенно другого происхождения и значения». Привезя современное оборудование, купленное на свой счет, А.А. Максимов в 1914 году оборудует в Академии первый в стране образцовый культуральный кабинет, для обеспечения работы которого приходится содержать в кафедральном виварии разнообразных животных для получения сыворотки, которая служила средой для культивирования [27].
Различные схемы унитарного гемоцитопоэза, предложенные А.А. Максимовым в разных работах. Рисунки из архива А.А. Максимова библиотеки Чикагского университета [15]
Профессор А.А. Максимов с сотрудниками в лаборатории подготавливает эксперимент по культивированию тканей in vitro. Фото около 1915 г.
Гены & Клетки Том IX, № 2, 2014
И с т о р и я
11
Дальнейшие эксперименты в эпоху атомного проекта блестяще подтвердили правоту А.А. Максимова: метод селезеночных колоний, реализованный Тиллом и Маккалохом, экспериментально на новом технологическом витке развития науки доказал существование гемопоэтической стволовой клетки, что дало теоретическую базу для создания трансплантационных методов лечения тяжелых анемий, гемобластозов, лучевых и токсических поражений кроветворения. В 1968 году была осуществлена первая аллогенная трансплантация костного мозга, содержавшего стволовые кроветворные клетки. Позднее, в 1990 году, один из авторов этой клинической методики Эдвард Донналл Томас, как известно, был удостоен Нобелевской премии.
Через два года после начала работы лаборатории А.А. Максимова выходит его статья монографического свойства «О культивировании in vitro соединительной ткани взрослых млекопитающих» объемом 67 стр. и, что показательно, — в первом выпуске первого отечественного профессионального гистологического журнала «Русский архив анатомии, гистологии и эмбриологии». Менее чем за два года работы он успевает выполнить культивирование
Схема постнатального гистогенеза тканей мезенхимного происхождения, составленная учеником А.А. Максимова — Вильямом Блюмом, 1930-е гг.
и обобщить результаты эксплантации рыхлой соединительной ткани, грануляционной и рубцовой тканей, тканей лимфатических узлов, селезенки, костного мозга, серозных оболочек и брюшного транссудата. Были описаны явления реактивных изменений соединительнотканных клеток при культивировании вне организма. Показаны процессы морфофункционального регресса адипоцитов, эндотелиоцитов и устойчивость фенотипа фибробластов, полибла-стов и лимфоцитов. В дальнейшем, уже в условиях чикагской лаборатории им будут изучены результаты изолированного культивирования миелоидной и лимфоидной тканей, эндотелия и мезотелия. Этот метод даст превосходные результаты для изучения коллагеногенеза, моделирования продуктивного туберкулезного воспаления в эксплантатах легких и гистогенеза туберкулезных бугорков, канцерогенеза. Именно этими фундаментальными исследованиями были насыщены шесть лет работы и жизни в стенах Чикагского университета. В 1927 году он успел обобщить колоссальный объем материала, полученного различными экспериментально-гистологическими методами — повреждением с асептическим воспалением при имплантации фрагментов целлоидина, камер Циглера, тканевых культур in vitro в качестве главы «О крови и соединительных тканях» в многотомном руководстве по гистологии фон Мёллендорфа. В одном из разделов А.А. Максимов подчеркивает свое обобщение о едином клеточном предшественнике для соединительных тканей во взрослых организмах; клетке, которая несет в себе некоторые потенции мезенхимоцитов и, по-видимому, на светооптическом уровне может быть определена как «полибласт» [28]. Чикагский ученик А.А. Максимова, Вильям Блюм, позднее отразит эту идею в виде схемы гистогенеза тканей, имеющих мезенхимное происхождение в американском учебнике Александра Александровича.
Аспекты изучения ангиогенеза в работах
А.А. Максимова
Важный вопрос, который до сих пор упускался биографами А.А. Максимова из поля зрения — это ангиогенез, часто описываемый в его работах. Очевидно, что этот процесс имеет самое непосредственное отношение к воспалению и последующей репаративной (и патологической) регенерации тканей. Уже в 1902 году во Фрайбурге он обнаруживает, что кровеносные сосуды являются непосредственными и важными участниками поствоспалительных явлений в имплантированных стеклянных камерах. На ранних сроках он наблюдает образование микрососудистой сети. Образовавшиеся сосуды в дальнейшем взаимодействуют с фибробластами, участвующими в формировании сосудистой стенки. Причем часто исследователь наблюдает, как часть эндотелиальных клеток, еще недавно интенсивно участвовавших в росте сосуда путем пролиферации, высвобождаются из эндотелиального пласта и приобретают фибробластоподоную морфофункциональную организацию. Аналогичные наблюдения сделаны им и в тканевых эксплантатах [25]. Интересным наблюдением является концентрация клеток, называемых А.А. Максимовым «полибла-стами», на поздних сроках эксперимента (46 и 60 сут.) в периваскулярных нишах.
Гены & Клетки Том IX, № 2, 2014
12
И с т о р и я
Полибласты в периваскулярных нишах:
А — рисунок А.А. Максимова [13];
Б, В — современное фото с препарата
А.А. Максимова (1901) из коллекции кафедры
гистологии Военно-медицинской академии.
Ув.: Б х800; В х1000
В середине ХХ века ангиогенезом в трехмерных экспериментальных системах А.А. Максимова (камеры Циглера, культуры эксплантатов соединительной ткани) заинтересуются специалисты Пентагона. В. Блюм передаст в музей Института патологии ВС США препарат А.А. Максимова и микрофотографии, иллюстрирующие процессы роста сосудов, важные для понимания биологии сложных тканевых комплексов и, возможно, создания основ тканевой инженерии. Бригадный генерал Дж. М. Блумберг благодарил за это профессора Блюма такими слова-
ми: «Я хочу выразить глубокую признательность от имени Военного института патологии и Фонда выдающихся исследований патологии за Ваш вклад в коллекцию А. Максимова. Подлинные препараты дополнят нашу коллекцию» (1965 г.) [15].
Заключение
Смерть оборвала исследования А.А. Максимова в 1928 году, за 1,5 месяца до 55-летия. Продуктивность идей А.А. Максимова не просто выдержала проверку временем, но и увековечена результатами более тонких и современных исследований [7, 29]. Экспериментально-гистологические методы изучения системы «кроветворение-кровь-соединительная ткань», привнесенные А.А. Максимовым в отечественную гистологию продуктивно развивались на протяжении всего ХХ века. Академик А.А. Заварзин и его ученики (Ф.М. Лазаренко, Е.С. Данини) использовали модель с целлоидиновыми фрагментами у насекомых, ракообразных и моллюсков, что позволило выявить закономерности воспалительных и репаративных клеточных реакций у этих представителей животного мира, приведшие к формулированию важных положений теории эволюции тканей. Ф.М. Лазаренко, модернизировав данный метод, создал целое методическое направление изучения реактивных особенностей и гистогенетических потенций всего спектра тканей — культивирования тканей in vivo [30].
Клиническая практика стала безусловным триумфом идей А.А. Максимова. Показано, что среди клеток, циркулирующих в крови, могут быть обнаружены соединительнотканные предшественники, а процессы воспаления индуцируют их мобилизацию и массированный выход из кровеносного русла. Опыты Тилла и Маккалоха методом радиационных химер и математических расчетов подтвердили справедливость унитарной теории кроветворения, а выполненная в 1968 году первая трансплантация костного мозга наглядно продемонстрировала практическую результативность фундаментальных экспериментальных исследований. Описанные в 70-х годах стволовые стромальные клетки (А.Я. Фриденштейн; мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки — совр.) широко изучаются в рамках клинических исследований по всему миру. На основании вскрытых молекулярных основ взаимодействия гемопоэтических клеток и стромального микроокружения создаются современные высокоэффективные лекарственные препараты для мобилизации стволовых клеток в кровоток, средства, повышающие эффективность колонизации донорским костным мозгом тканевых ниш реципиента и др.
Научный мир А.А. Максимова сегодня — это не только (и не столько) открытые гистологические закономерности и ученые морфологи, это в значительной степени практикующие врачи. Один из патриархов европейской гематологии и трансплантологии Рольф Нет в 70-х — 90-х гг. прошлого века заказал художнику картину, отражающую основные вехи жизни российского ученого; ее авторская копия хранится на кафедре гистологии Академии. Художник М. Вай-деман сопроводил публичное представление своей работы на одном из гематологических форумов следующей речью. «Доктор Рольф Нет попросил меня сказать несколько слов о моей последней работе, которую я назвал «Мир Александра Максимова».
Гены & Клетки Том IX, № 2, 2014
И с т о р и я
13
Литография «Мир Александра Максимова». М. Вайдеман, 1988 г.
Я думаю, что многим из вас в студенческие годы пришлось изучать его эксперименты и полученные им результаты. Конечно, я художник, и недостаточно компетентен, чтобы давать оценку его открытиям в гистологии. Но несколько вещей, которые мне удалось узнать о его работе и жизни, вызвали у меня огромное уважение и восхищение. В частности, как точно, с какой филигранной техникой он иллюстрировал результаты своих исследований. Часто среди ученых работа коллег рассматривается без восхищения, только с чувством уважения или соперничества. Я создавал этот, своего рода, памятник Александру Максимову как воплощение восхищения художника перед ученым, который, вероятно, будучи гистологом, был лучшим художником, чем я смог бы быть гистологом.
.. .Существует реальный и духовный мир Александра Максимова. ...правая сторона картины по-
казывает три этапа в его жизни. Первый: Санкт-Петербург, где он на протяжении многих лет работал в Военно-медицинской академии. Второй — Берлин, где он, как и его знаменитые коллеги — доктора Боткин и Аринкин, работал в госпитале Шарите. И последняя остановка на жизненном пути — Чикагский университет, куда он с тяжелым сердцем вынужден был эмигрировать после Октябрьской революции. На левой стороне вы видите изображения препаратов крови, нарисованные Александром Максимовым.
.. .В центре — портрет Александра Максимова того времени, когда он молодым врачом вышел из стен Военно-медицинской академии в Санкт-Петербурге.
.. .Александр Максимов возвышается как глыба в окружении Санкт-Петербурга, Берлина и Чикаго, а с другой стороны — в окружении своих духовных детищ — результатов научных работ» (Германия, Вильзеде, 1990).
Гены & Клетки Том IX, № 2, 2014
14
И с т о р и я
ЛИТЕРАТУРА:
1. Ульянкина Т.И. Максимов А.А. В кн.: Русское зарубежье. Золотая книга эмиграции. Энциклопедический биографический словарь. М.: Роспэн; 1997: 380—1.
2. Аничков Н.М., Константинов И.Э. А.А. Максимов: К 100-летию унитарной теории кроветворения. Архив патологии 2007; 69 (5): 3-7.
3. Данилов Р.К., Гололобов В.Г., Деев Р.В. Александр Александрович Максимов — выдающийся отечественный гистолог (жизни и научное наследие). Вестник Российской Военно-медицинской академии 2001; 2 (6): 54—60.
4. Данилов Р.К., Деев Р.В., Гололобов В.Г. Творческое наследие профессора А.А. Максимова (из чикагского периода научной деятельности). Морфология 2000; 117 (2): 96—9.
5. Деев Р.В. Научное наследие Александра Максимова и современность. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия 2005; 1 (1): 4—8.
6. Деев Р.В. Вклад профессора Военно-медицинской академии А.А. Максимова в развитие «Унитарной теории»: от воспаления к кроветворению. В кн.: Вопросы морфологии XXI века. СПб.: Изд-во ДЕАН; 2010: 25—30.
7. Клишов А.А. Научная деятельность профессора А.А. Максимова в Военно-медицинской академии. Арх. анат. 1988; 95 (12): 86—9.
8. Мирский М.Б. А.А. Максимов (к 100-летию со дня рождения). Пробл. гематол. 1975; 20 (6): 53—6.
9. Konstantinov I.E. In Search of Alexander A. Maximow: The man Behind the Unitarian theory of hematopoiesis. Persp. in Biol. and Med. 2000; 43 (2): 269—76.
10. Максимов А.А. К вопросу о патологической регенерации семенной железы. Диссертация на степень доктора медицины. СПб.: Типография кн. В.П. Мещерского; 1898.
11. Протоколы заседаний Императорской военно-медицинской академии. 1895-1896 учебный год. СПб.: 177.
12. Максимов А.А. Гистогенез экспериментально вызванного амилоидного перерождения печени у животных. СПб.: К.Л. Риккер; 1896.
13. Maximow A.A. Experimenelle untersuchungen uber die entzundliche Neubildung von Bindegewebe. Jena: Fischer; 1902.
14. Репин В.С. Клеточной биологии 100 лет: уроки на будущее. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия 2007; 2 (3): 9—17.
15. Scientific papers and drawings of Alexander A. Maximow. Department of Special Collections. The Joseph Librari, The University of Chicago.
16. Хлопин Н.Г. Общебиологические и экспериментальные основы гистологии. Л.: Из-во АН СССР; 1946.
17. Бозо И.Я., Деев Р.В., Пинаев Г.П. «Фибробласт» — специализированная клетка или функциональное состояние клеток мезенхимального происхождения? Цитология 2010; 52 (2): 99—109.
18. Хрущев Н.Г. Гистогенез соединительной ткани: экспериментальные исследования происхождения фибробластов. М.: Наука; 1979.
19. Bozo I.Ya. Restoration of bone marrow niches is the basis of optimization of HSC engraftment. Cellular Therapy and Transplantation 2012; 3 (10): 1—4.
20. Bucala R., Spigel L.A., Chesney J. et al. Circulating fibrocytes define a new leukocyte subpopulation that mediates tissue repair. Mol. Med. 1994; 1 (1): 71—81.
21. Омельяненко Н.П., Слуцкий Л.И. Соединительная ткань (гистофизиология и биохимия). М.: Известия; 2009, 1.
22. Samkiewitz Ch. Alexander Maximows Beitrag zur Theorie der monophyletischen Blutentstehung. Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultat der Ruhr-Universitat in Bochum, 1998.
23. Михайлов В.П., Катинас Г.С. Об основных понятиях гистологии. Архив анат. 1977; 73 (9): 11—26.
24. Ramalho-Santos M., Willenbring H. On the origin of the term «stem cell». Cell Stem Cell 2007; 7 (1): 35—8.
25. Schridde H. Die Entwickelungsgeschichte des menschlichen Speiserohrenepitheles und ihre Bedeutung fur die Metaplaselehre. Weis.: Verlag von J.F. Bergmann; 1907.
26. Максимов А.А. О культивировании in vitro соединительной ткани взрослых млекопитающих. Русский архив анат. гистол. и эм-бриол. 1916; 1 (1): 115—82.
27. Хлопин Н.Г. История кафедры гистологии с эмбриологией Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова. К 150-летию Военно-медицинской академии (1798—1948). Машинопись. Л.: ВМедА; 1948.
28. Maximow A.A. Bindegewebe und blutbildendes Gewebe. Handb. d. mikr. Anat. d. Menschen. Herausgegeb. von W. v. Mollendorf. Bd. I/II, Berlin; 1927.
29. Шубич М.Г. На пути к открытию стволовых клеток костного мозга. Морфология 2001; 119 (1): 94—5.
30. Стадников А.А., Шевлюк Н.Н. Очерк жизни и научного творчества основателя оренбургской школы гистологов члена-кор-респондента АМН СССР Ф.М. Лазаренко (1888—1953). Екатеринбург: УрО РАН; 2003.
Гены & Клетки Том IX, № 2, 2014
