CC BY
10
ПРОДУКЦИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПОЛИПЕПТИДОВ ПРИ ЗАДЕРЖКЕ РОСТА ПЛОДА ДО И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ НЕБИЛЕТОМ
З.С. Крымшокалова, В.И. Орлов, С.О. Дубровина
Федеральное государственное учреждение «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» ул. Мечникова, 43, Ростов-на-Дону, Россия, 344012
На основании изучения уровня регуляторных полипептидов у 54 беременных в конце периода гестации и у 62 с ЗРП при сроке беременности 33—37 недель выявлены существенные различия в их содержании. Проведенная терапия с использованием высокоселективного Р-адреноблокатора небилета не сказалась на содержании ни одного полипептида.
В 1991 году группа специалистов отметила более частое выявление сахарного диабета II типа и метаболического синдрома у лиц с задержкой роста [3].
Проблема маловесных детей всегда привлекала внимание специалистов из-за высоких показателей заболеваемости и смертности. Однако сегодня, помимо этих аспектов, появился целый пласт новых. Речь идет, прежде всего, о проблеме внутриутробного донорства и его влияния на органы плода, возникающие вследствие снижения собственного кровотока для его централизации и обеспечения адекватного кровоснабжения мозга и сопровождающиеся нарушениями морфофункцио-нального созревания плода. Ранняя и неадекватная нагрузка на незрелый во всех отношениях орган неминуемо сказывается на его функции в более поздние периоды жизни. Это очень важный фрагмент, который должным образом не осмысливается при пролонгировании патологически протекающей беременности. Оценка результатов лечения, если таковое имеет место, его длительность, выбор метода и время родоразрешения, наконец, выбор места родоразрешения — далеко неполный перечень вопросов, требующих безотлагательного решения.
В раннее выполненных нами исследованиях было установлено, что определенным лечебным эффектом обладают препараты, являющиеся донорами оксида азота (NO) — депонит-10 и небилет [1]. Данные препараты назначались при нарушении кровотока по данным допплерометрии в I триместре беременности и при СЗРП во II триместре беременности. Они способствовали усилению экспрессии NO и снижению уровня эндотелина (Э-1) в I триместре беременности и при ЗРП в 24—27 недель беременности.
Литературных данных о применении небилета для лечения ЗРП в III триместре мы не встретили.
Материалы и методы исследования. Исследования проведены в группе 62 беременных с асимметричной формой ЗРП легкой и средней степени тяже-
Вестник РУДН, серия Медицина, 2009, № 6
сти. Небилет назначался по 2,5 мг 2 раза в сутки на протяжении 10 дней при сроке беременности 33—37 недель. В контрольную группу включены 54 женщины с физиологическим течением беременности в эти же сроки, обследованные по алгоритму акушерского мониторинга.
Определение содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР, VEGF), эпидермального фактора роста (ЭФР, EGF) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы BIOSOURCE (USA).
Определение уровня эндотелина в сыворотке крови пациентов осуществляли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы BIOMEDICA GRUPPE (Германия).
Уровень фактора роста плаценты (ФРП, PIGF) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы R&D Systems (USA).
Уровень оксида азота (КО) в сыворотке крови пациентов определяли колориметрическим методом, основанным на ферментативной конверсии нитратов в нитриты нитратредуктазой, которая идет с участием оксидов азота. Определение проводили наборами фирмы R&D (США).
Содержание асимметричного диметиларгинина (АДМА) в сыворотке крови пациентов определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы IMMUN DIAGNOSTIK (Европа), растворимого рецептора сосудисто-эндотели-ального фактора роста -1 (СЭФР-Р1, sVEGFR-l) и трансформирующего фактора роста бета1 (ТФР-бета1, TGFßj) наборами фирмы BENDER MEDSYSTEMS (Европа).
Статистическая обработка данных. Обработка полученных данных предусматривала последовательное выполнение нескольких этапов. Проверялось распределение исходных переменных на нормальность критерием Гири. Рассчитывались дескриптивные статистики, с помощью которых находились средние величины, стандартные ошибки, дисперсии, медианы и доверительные интервалы, а также проверялись выборочные средние у различных групп. В случае отсутствия нормального распределения достоверность различия параметров определяли с помощью критерия Вилкоксона-Манна-Уитни.
Результаты исследования и обсуждение. Полученные нами результаты, представленные в таблице, позволяют сравнить содержание полипептидов в III триместре физиологически протекающей беременности и у беременных с ЗРП. Одновременно проведено сравнительное изучение уровня полипептидов до и после лечения небилетом, что позволило получить целостную картину всему происходящему.
Содержание главного проангиогенного полипептида СЭФР (сосудисто-эндо-телиального фактора роста) при ЗРП более чем в 2 раза ниже, чем у беременных с физиологически протекающей беременностью. Кроме того, нужно отметить, что концентрация СЭФР практически не изменялась при использовании небилета.
Аналогичная ситуация прослеживается и в содержании еще одного проан-гиогенного фактора — фактора плаценты (ФРП), уровень которого снижается при ЗРП почти в 2 раза по сравнению с нормой и не изменяется под влиянием небилета.
Крымшокалова З.С., ОрловВ.И., Дубровина С.О. Продукция регуляторных полипептидов...
Таблица 1
Норма III триместр
Показатель Endot, фмоль/мл ADMA, мкмоль/л PIGF, пг/мл sVEGFR-l, нг/мл EGF, пг/мл VEGF, пг/мл TGFß1, нг/мл NO, мкмоль/л
Медиана 1,3 0,7 564,0 0,3 467,4 26,3 36,8 14,6
1-й кватиль 0,8 0,4 506,1 0,2 294,3 18,6 29,2 13,2
3-й квартиль 1,6 0,8 710,4 0,6 573,5 35,0 45,2 17,1
СЗРП до лечения III триместр
Показатель Endot ADMA PIGF sVEGFR-l EGF VEGF TGFß-1 NO
Медиана 0,8 1,6 246,5 0,8 634,9 11,7 87,1 14,0
1-й кватиль 0,7 1,2 118,6 0,5 428,8 6,0 83,5 9,5
3-й квартиль 1,2 1,9 341,7 1,0 938,4 16,4 91,8 18,9
СЗРП после лечения III триместр
Показатель Endot ADMA PIGF sVEGFR-l EGF VEGF TGFß-1 NO
Медиана 1,0 1,3 280,4 0,8 701,8 11,5 71,4 16,5
1-й кватиль 0,8 1,0 165,6 0,4 514,0 8,4 63,6 10,3
3-й квартиль 2,0 2,0 391,1 1,4 912,1 19,8 79,2 26,6
Достоверность различий по Вилкоксону — СЗРП до лечения III триместр и Норма III триместр
Endot ADMA PIGF sVEGFR-l EGF VEGF TGFß-1 NO
0,0001 0,00005 0,01 0,02 0,00002 0,000001
Достоверность различий по Вилкоксону — СЗРП до лечения III триместр и СЗРП после лечения III триместр
Endot ADMA PIGF sVEGFR-l EGF VEGF TGFß-1 NO
0,03 0,00002
Противоположного характера изменения отмечаются в уровне содержания ТФР-Р1 (трансформирующего фактора роста) при ЗРП по сравнению с физиологическим течением беременности. Увеличившиеся в содержании более чем в 2 раза при ЗРП они сохраняются в повышенных концентрациях и после 10-дневного курса лечения небилетом.
ЭФР (эпидермальный фактор роста), играющий важную роль в имплантации плодного яйца, претерпевает менее существенные изменений в своем содержании при ЗРП в сравнении с физиологической беременностью, но при лечении небилетом его концентрация остается более стабильной.
Таким образом, сравнительные исследования ростовых факторов в III триместре беременности свидетельствуют о сохраняющейся гипоксии маточно-фето-плацентарного комплекса при ЗРП, на что указывают повышение содержания в крови матери ТФР-Р1 и снижение уровня СЭФР и ФРП. Отсутствие изменения уровня изученных полипептидов при 10-дневном курсе лечения небилетом указывает на то, что экспрессия факторов роста в этом сроке фактически находится вне контроля донора оксида азота.
Наиболее существенные (значимые) различия выявлены нами при изучении содержания противоангиогенных факторов роста у беременных в III триместре при ЗРП и физиологическом течении беременности. Один из них sVEGFR-l (растворимый рецептор СЭФР) более чем в 2 раза увеличивается у беременных с ЗРП по сравнению с нормой, кроме того, его уровень не изменяется под влиянием небилета.
Также почти в 2 раза у беременных с ЗРП в III триместре увеличивается содержание асимметричного диметил аргинина (АДМА), угнетающего продук-
Вестник РУДН, серия Медицина, 2009, № б
цию NO-синтазы. Достоверное влияние небилета на уровень АДМА не установлено.
Как показали наши исследования, при ЗРП в III триместре по сравнению с физиологическим течением беременности нет достоверных отличий в содержании маркеров эндотелиальной дисфункции (оксида азота и эндотелина), которая имела место у беременных в более ранние сроки беременности. Выводы:
1. В III триместре беременности при задержке роста плода по сравнению с показателями физиологически развивающейся беременности отмечается увеличение почти в 2 раза уровня ТФР-ß^
2. Снижение в 2 раза уровня ФПР и СЭФР свидетельствует о сохранении гипоксемии в маточно-фетоплацентарном комплексе при задержке роста плода. О сохранении гипоксемии в маточно-фетоплацентарном комплексе в III триместре при задержке роста плода также свидетельствует 2-х кратное по сравнению с физиологическим течением беременности увеличение sVEGFR-l и АДМА.
3. При ЗРП в III триместре беременности эндотелиальная дисфункция в материнском организме не играет роли в патогенезе рассматриваемого синдрома, о чем свидетельствуют отсутствие достоверных отличий в содержании оксида азота и эн-дотелина-1 (NO и Э-1) и нормы показателей артериального давления у матери.
4. Отсутствие достоверных различий исследуемых параметров в группах беременных с СЗРП в III триместре на фоне терапии небилетом и без таковой свидетельствует о нецелесообразности проведения лечения ЗРП в этом сроке.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Крымшокалова З.С., Орлов В.И., Вишина А.В. и соавт. К вопросу о курабельности синдрома задержки роста плода // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2008. — Т. 8. — № 3. — С. 59—62.
[2] Орлов А.В. Скриниговые маркеры физиологической и осложненной беременности: Ав-тореф. докт. дисс... — Ростов-на-Дону, 2006. — 48 с.
[3] Hales C.N., Barker D.J.P., Clark P.M.S. et al. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64 // B.M.J. — 1991. — N. 303. — P. 1019—1022.
PRODUCTION OF REGULATIVE POLYPEPTIDES DURING THE INHIBITION OF A FETUS GROWTH BEFORE AND AFTER TREATMENT BY «NEBILET» IN III TRIMESTER OF PREGNANCY
Z.S. Krimshokalova, V.I. Orlov, S.O. Dubrovina
Rostov-on-Don Scientific Researched Institute of Obstetrics and Pediatries
Mechnikova str., 43, Rostov-on-Don, Russia, 344012
On the basis of studying the level of regulative polypeptides at 54 pregnant women in the end of the gestation period and at 62 women with intrauterine growth retardation (IUGR) at term of pregnancy of 33—37 weeks essential distinctions in their maintenance are revealed. The spent therapy with use of super selective P-adrenoblockator nebilet has not affected the maintenance of any polypeptide.
