CC BY
17
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОСЛОЖНЕННОГО ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ
ПРОДУКЦИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПОЛИПЕПТИДОВ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОМ ТЕЧЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ
З.С. Крымшокалова, В.И. Орлов, А.В. Орлов, З.С. Шомахова
Федеральное государственное учреждение «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной
медицинской помощи» ул. Мечникова, 43, Ростов-на-Дону, Россия, 344012
В результате динамического наблюдения за 54 женщинами с физиологическим течением беременности с ранних сроков и до ее окончания установлена стабильная экспрессия проангиоген-ных и антиангиогенных факторов на протяжении всей беременности. Стабилизация АД при физиологическом течении беременности, по-видимому, определяется стабильностью баланса оксида азота и эндотелина-1.
Условия существования плода в утробе матери играют важнейшую роль в устойчивости функциональных систем в более поздние периоды жизни человека.
Внутриматочное программирование физиологических систем плода, возникающее на генном, клеточном, тканевом и системном уровнях, вызывает перманентные структурные и функциональные изменения, которые могут привести к соответствующим болезням во взрослом возрасте.
Гипотеза, высказанная D.J.P. Barker (1994) о ведущей роли ЗРП (IUGR) в формировании патологии у взрослых, явилась мощным стимулом для развертывания серии работ в этой области, принесших целый ряд интересных результатов.
Эпидемиологические исследования у человека показали, что дети, родившиеся с задержкой роста, склоны к развитию гипертонической болезни, ИБС, нарушений толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, диабета II типа, гипер-липидемии, ожирению, обструктивных заболеваний легких и заболеваний репродуктивного тракта [4].
Как показали эти же исследования, внутриматочное программирование пост-натальных функций, связанное с изменением внутриматочной среды, материнским
Крымшокалова З.С. и др. Продукция регуляторных полипептидов при физиологическом течении...
стрессом, гипоксией, назначением глюкокортикостероидов, приводит к постна-тальным осложнениям в сердечно-сосудистой системе, эндокринном метаболизме практически у всех экспериментальных животных [4].
В экспериментальных работах на добровольцах было показано, что имплантация яйцеклетки в стенку матки осуществляется при очень низком напряжении кислорода в окружающих тканях. В участке имплантации РО2 не превышает 20 мм рт. ст. [5].
Совершенно очевидно, что без «экстренного вмешательства материнского организма» шансы плодного яйца на выживание минимальны.
Помощь оказывается по трем направлениям, каждое из которых является эксклюзивным.
1. Формирование межворсинчатого кровотока с огромной площадью ворсин хориона и уникальными возможностями для обмена газов между организмом матери и плода.
2. Беспрецедентная (по сравнению с небеременными) экспрессия регуляторных пептидов, обеспечивающих процессы ангио- и васкулогенеза с формированием маточно-фетоплацентарной сосудистой системы.
3. Морфофункциональная перестройка спиральных артерий матки с потерей способности к сокращению в результате инвазии ворсин хориона в их просвет.
Как было установлено, описанные процессы имеют место в ранние сроки беременности, и именно в эти сроки определяет прогноз и исход каждой беременности. Поскольку эти процессы клинически не манифестируются, отклонения в их реализации ничем себя не проявляют, имеется «скрытый» (субклинический) период развития осложнения, на смену которому приходит клиническая манифестация, свидетельствующая об истощении физиологических адаптационно-компенсаторных резервов и необходимости «подключений» к поддержке гомеостаза организмов матери или плода.
Целью настоящего исследования является изучение уровня регуляторных пептидов при физиологическом течении беременности, что позволит диагностировать акушерскую патологию на доклиническом уровне и провести эффективную терапию.
Материалы и методы исследования. Основу публикации составили итоги обследования 54 женщин, наблюдавшихся в рамках акушерского мониторинга, алгоритм которого предусматривал использование современных методов оценки состояния матери и плода с ранних сроков гестации до ее завершения. Группа женщин с физиологическим течением беременности и родов была сформирована по результатам ретроспективного анализа.
Определение содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР, VEGF), эпидермального фактора роста (ЭФР, EGF) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы BIOSOURCE (USA).
Определение уровня эндотелина в сыворотке крови пациентов осуществляли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы BIOMEDICA GRUPPE (Германия).
Уровень фактора роста плаценты (ФРП, PIGF) и эндоглина в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы R&D
Systems (USA), инсулиноподобного фактора роста-1 (ИПФР-1, IGF-1) наборами фирмы DSL (США).
Уровень оксида азота (N0) в сыворотке крови пациентов определяли колориметрическим методом, основанным на ферментативной конверсии нитратов в нитриты нитратредуктазой, которая идет с участием оксидов азота. Определение проводили наборами фирмы R&D (США).
Содержание асимметричного диметиларгинина (АДМА) в сыворотке крови пациентов определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы IMMUN DIAGNOSTIK (Европа), растворимого рецептора сосудисто-эндотели-ального фактора роста -1 (СЭФР-Р1, sVEGFR-l) и трансформирующего фактора роста бета1 (ТФР-бета1, TGFß1) наборами фирмы BENDER MEDSYSTEMS (Европа).
Статистическая обработка данных. Обработка полученных данных предусматривала последовательное выполнение нескольких этапов. Проверялось распределение исходных переменных на нормальность критерием Гири. Рассчитывались дескриптивные статистики, с помощью которой находились средние величины, стандартные ошибки, дисперсии, медианы и доверительные интервалы, а также проверялись выборочные средние у различных групп. В случае отсутствия нормального распределения достоверность различия параметров определяли с помощью критерия Вилкоксона—Манна—Уитни.
Результаты и их обсуждение. Как показали исследования А.В. Орлова (2006), З.С. Шомаховой (2008), уровень ангиогенных факторов роста при наступлении беременности возрастает в связи с необходимостью формирования морфо-функциональной системы «мать—плацента—плод» с постоянно растущей метаболической потребностью, меняющейся в очень короткие отрезки времени.
Данные, представленные в табл. 1, свидетельствуют о том, что содержание сосудисто-эндотелиального фактора роста на протяжении I и II триместров беременности остается стабильным и повышается в III триместре, играя важнейшую роль в процессах ангиогенеза, плацентации и сосудистой проницаемости.
Фактор роста плаценты, играющий важнейшую роль в развитии и становлении фето-плацентарного кровоснабжения, увеличивается в своем содержании по мере прогрессирования беременности почти в 3,5 раза (152 пг/мл в I триместре и 564 пг/мл в III триместре).
Экспрессия трансформирующего фактора роста — ßj, стимулятора ангио-генеза, носит иной характер: после успешной нидации плодного яйца и плаценты его уровень снижается с 63,6 до 36,8 нг/мл.
Эндоглин совместно с soluble fms-like tyrosine kinase-1 (СЭФР-Р1) обладает выраженным антиангиогенным действием. Уровень эндоглина на протяжении всей беременности остается стабильным.
Инсулиноподобный фактор роста, обеспечивающий пролиферацию и диф-ференцировку клеток эмбриона и плаценты, оказывает прямое влияние на рост плаценты и массу плода при физиологическом течении беременности. На всем протяжении беременности ИПФР-1 не претерпевает существенных конформа-ционных изменений.
Крымшокалова З.С. и др. Продукция регуляторных полипептидов при физиологическом течении...
Таблица 1
Содержание регуляторных полипептидов при физиологическом течении беременности (п — 54 беременных)
I триместр
Показатель ^-1, нг/мл Endot, фмоль/мл ADMA, мкмоль/л PIGF, пг/мл Endoglin, нг/мл sVEGFR-l, нг/мл ЭФР, пг/мл VEGF, пг/мл TGFp1, нг/мл N3, мкмоль/л
Медиана 112,1 1,4 0,7 152,0 8,7 0,3 542,4 14,8 63,6 13,7
1-й квартиль 107,1 1,0 0,5 116,1 7,0 0,2 508,7 11,4 55,8 11,3
3-й квартиль 124,3 1,6 1,1 163,3 9,1 0,5 575,7 19,8 78,9 14,3
II триместр
Показатель ^-1 Endot ADMA PIGF Endoglin sVEGFR-l EGF VEGF TGFp1 N0
Медиана 113,8 1,3 0,5 156,7 7,7 0,3 351,5 17,3 52,7 13,5
1-й квартиль 77,3 1,2 0,4 101,5 6,9 0,2 249,5 13,3 45,8 11,5
3-й квартиль 136,7 1,9 0,8 184,1 9,3 0,5 525,7 28,9 54,9 14,8
III триместр
Показатель ^-1 Endot ADMA PIGF Endoglin sVEGFR-l EGF VEGF TGFp1 N0
Медиана 153,5 1,3 0,7 564,0 7,4 0,3 467,4 26,3 36,8 14,6
1-й квартиль 123,9 0,8 0,4 506,1 6,8 0,2 294,3 18,6 29,2 13,2
3-й квартиль 192,0 1,6 0,8 710,4 9,1 0,6 573,5 35,0 45,2 17,1
Эпидермальный фактор роста, являясь наиболее мощным стимулятором клеточной пролиферации и дифференцировки и играя ключевую роль в плацен-тации (Г.Е. Чернуха и соавт., 2006), накапливается в крови беременных наиболее значимо в ранние сроки (542 пг/мл), постепенно снижаясь к концу беременности (467,4 пг/мл).
Таким образом, при физиологическом течении беременности формирование сосудистых компонентов функциональной системы «мать—плацента—плод» происходит под влиянием целой группы регуляторных пептидов, уровень которых в сыворотке крови беременных значительно выше по сравнению с небеременными женщинами.
Следует особо подчеркнуть, что их уровень достаточно стабилен, имеет тенденцию к снижению либо к повышению к концу беременности в зависимости от биологических свойств пептидов.
Имеется целая группа регуляторных пептидов, которые, в противовес рассмотренным выше, вызывают противоположный эффект — антиангиогенный. Один из них — растворимый рецептор СЭФР. Как показали наши исследования, его уровень при физиологическом течении беременности стабильно удерживается на одних и тех же показателях (0,3 нг/мл) на протяжении всей беременности.
К этой же группе относится и АДМА — асимметричный диметиларгинин, уровень которого на протяжении беременности также стабильно удерживается в одних и тех же пределах.
Как показали исследования последних лет, важную роль в определении течения беременности играют эндотелиальные факторы — целый ряд биологически активных веществ, обладающих мощным действием на сосудистый тонус. Наибольший интерес из них представляет оксид азота и эндотелин-1, соотношение которых определяет уровень периферического сопротивления в АД.
Как видно из представленных в таблице данных, уровень обеих пептидов при физиологическом течении не изменяется, что, по-видимому, и определяет поддержание стабильного АД при физиологическом течении беременности.
Выводы.
1. При физиологическом течении беременности важную роль в формировании сосудистого компонента функциональной системы «мать—плацента—плод» играют проангиогенные факторы роста (СЭФР, ФРП, ТФР-ß!, ЭФР), экспрессия которых (по сравнению с небеременными женщинами) начинается в ранние сроки беременности и поддерживается на определенном уровне на всем протяжении беременности.
2. Физиологическая роль ангиогенных факторов роста, по-видимому, связана с механизмом регуляции интенсивности ангио- и васкулогенеза, поскольку уровень их содержания на протяжении беременности стабилен, как и содержание проангиогенных факторов.
3. Стабильность уровня АД на протяжении физиологически протекающей беременности определяется исключительной стабильностью баланса оксида азота как вазодилататора и эндотелина -1 как вазоконстриктора.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Орлов А.В. Скриниговые маркеры физиологической и осложненной беременности: Ав-тореф. докт. дисс... — Ростов-на-Дону, 2006. — 48 с.
[2] Шомахова З.С. Патогенетические аспекты гестоза беременных: Автореф. канд. дисс... — Ростов-на-Дону, 2008. — 19 с.
[3] Barker D.J.P. Mothers, babies and disease in later life / B.M.J. Publishing Group. — London, 1994.
[4] Fowden A.L., Jinssani D.A., Forhead A.J. Endocrine and metabolic programming during intrauterine development / Early Hum. Dev. — 2005. — N. 81. — Р. 723—734.
[5] Charnock-Jones D.S., Kanfmann P., Mayhew T.M. Aspects of human fetoplacental vasculo-genesis and angiogenesis. A molecular regulation / Placenta. — 2004. — V. 25. — N. 2—3. — P. 103—113.
PRODUCTION OF REGULATIVE POLYPEPTIDES AT A PHYSIOLOGICAL CURRENT OF PREGNANCY
Z.S. Krimshokalova, V.I. Orlov, A.V. Orlov, Z.S. Shomahova
Rostov-on-Don Scientific Researched Institute of Obstetrics and Pediatries
Mechnikova str., 43, Rostov-on-Don, Russia, 344012
As a result of dynamic supervision over 54 women with a physiological current of pregnancy, from early terms and before its termination we saw the stable expression of proangiogenic and antian-giogenic factors throughout all pregnancy is established. Stabilization of the arterial pressure during the physiological currency of pregnancy, apparently, is defined by stability of nitrogen oxide and endotelin-1 balance.
