CC BY
88
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Проблемы цервикального скрининга
Логинова Е.В., ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва
Крецу В.Н., Ахматова А.В., Погасов А.Г.
Известно, что стойкое персистирование вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска является основной этиологической причиной развития рака шейки матки (РШМ). Два основных подхода к профилактике инвазивного рака включают вакцинацию от ВПЧ и скрининг на предраковые заболевания. Профилактическая вакцинация против ВПЧ должна быть ориентирована на женщин до начала половой жизни. Последние исследования доказали эффективность предотвращения ВПЧ высокого риска онкоген-ности после однократной дозы при вакцинации. Даже с появлением эффективных вакцин скрининг остается приоритетным методом профилактики РШМ на протяжении уже нескольких десятилетий.
В настоящее время мазок на онкоцитологию (Pap-мазок) все еще остается главным методом в ранней диагностике и профилактике РШМ. Современные технологии скрининга на основе жидкостной цитологии и молекулярной диагностики ВПЧ предоставляют важную клиническую информацию и представляют метод выбора для развитых стран. В странах с низким уровнем дохода основным методом скрининга РШМ является визуальный осмотр шейки в зеркалах с последующей аппликацией 3% раствора уксусной кислоты. Разумное сочетание вакцинации и скрининга имеет высокий потенциал к элиминации РШМ в обозримом будущем.
Ключевые слова:
рак шейки матки, вакцинация против вируса папилломы человека, скрининг, FIGO Cancer Repost
Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 3. Приложение. С. 51-54.
doi: 10.24411/2303-9698-2018-13908. Статья поступила в редакцию: 05.12.2018. Принята в печать: 25.12.2018.
Cervical screening problems
Loginova E.V., Kretsu V.N.,
Akhmatova A.V., PogasovA.G. Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
Human papillomavirus high-risk oncogenic types (HPVhr) continuous persistence is known to be the main etiological cause in the cervical cancer (CC) progression. Two major approaches for cervical cancer prevention include: HPV vaccination and screening for precancerous lesions. HPV vaccination as a preventive strategy should target women before their sexual activity onset. Recent studies have shown a single dose vaccine efficacy for HPVhr preventing. Even with the advent of effective vaccines, screening remains a primary option in cervical cancer prevention workflow for several decades.
Currently conventional cytology (Pap-smear) is still the main method in the early diagnosis and prevention of cervical cancer. Modern screening technologies based on liquid cytology and molecular HPV detection provide relevant clinical information and supposed to be the best choice in high-income countries. In low-income countries, the main CC screening method is the visual cervical inspection, followed by the 3% acetic acid application. A reasonable combination of HPV vaccination with screening workflow provides the enormous capability to eliminate cervical cancer in the foreseeable future.
Keywords:
cervical cancer, HPV vaccination, screening, FIGO Cancer Repost
Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (3). Supplement: 51-4.
doi: 10.24411/2303-9698-2018-13908. Received: 05.12.2018. Accepted: 25.12.2018.
В настоящее время известно, что рак шейки матки (РШМ) является длительно текущим процессом, которому предшествует стойкое персистирование инфекций нижних отделов половых путей, а именно вирус папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска - основная этиологическая причина заболевания. Из ежегодных 530 тыс. новых случаев РШМ ВПЧ 16-го и 18-го типа обнаруживается у 71% женщин, 31, 33, 45, 52 и 58-го - еще у 19% [1, 2].
Успешно документировано, что у 90% женщин ВПЧ не определяется в течение 2 лет от заражения и/или перси-стирует в небольшом количестве. До сих пор дискутируется вопрос, может ли вирус полностью элиминироваться из организма или он остается латентным в базальных клетках эпителия с возможной его реактивацией. Стойкая, персисти-рующая инфекция ВПЧ означает наличие ДНК ВПЧ одного и того же типа при повторном динамическом контроле через 6-12 мес. Только 1/10 часть всех инфекций становится пер-систирующей, что может привести к развитию предраковых заболеваний шейки матки. Эти знания привели к новым путям раннего выявления и профилактики РШМ. 2 основных подхода для скрининга РШМ включают профилактику инва-зивного рака с помощью вакцинации от ВПЧ и скрининга на предраковые заболевания.
Предотвращение и ликвидация РШМ - потенциальные возможности, но трагедия заключается в том, что во многих странах с уровнем дохода ниже среднего это еще не может быть реализовано в желаемых масштабах ввиду отсутствия эффективных и действенных государственных медицинских программ. Недавно Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) призвала к всемирной элиминации РШМ. Это можно осуществить с помощью внедрения успешных масштабных программ в области здравоохранения.
Первичная профилактика рака шейки матки с помощью вакцинации от вируса папилломы человека
Тот факт, что более 80% женщин в течение жизни приобретут хотя бы один высокоонкогенный тип ВПЧ, отражает вездесущий характер этой инфекции и легкость ее передачи.
У 25% женщин в возрасте до 25 лет обнаруживается ВПЧ, что свидетельствует о том, что инфекция преимущественно передается половым путем. Таким образом, вакцинация против ВПЧ с целью профилактики РШМ должна быть ориентирована на женщин до начала половой жизни. Оптимальный возраст для вакцинации - 10-14 лет. В настоящее время доступны 3 профилактические вакцины против ВПЧ, их можно начинать вводить девочкам и мальчикам от 9 лет для профилактики предраковых заболеваний и рака,
в частности рака шейки матки, вульвы, влагалища, ануса, вызванных ВПЧ высокоонкогенного риска. Имеется двухвалентная вакцина против ВПЧ 16-го и 18-го типа, четырехвалентная - против ВПЧ 6-го и 11-го типа в дополнение к ВПЧ 16-го и 18-го типа, девятивалентная - против ВПЧ 31, 33, 45, 52, 58-го типов в дополнение к ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов. Все ВПЧ вакцины являются синтез-рекомбинантными, состоят из вирусоподобных частиц и не являются контагиозными, поскольку они не содержат ДНК.
Для девочек и мальчиков 9-14 лет применяются 2 дозы препарата - 0,5 мл с интервалом в 5-13 мес. Если вторая доза вакцины вводится ранее чем через 5 мес после первой, рекомендуется введение третьей дозы. Для лиц в возрасте 15 лет и старше, а также для пациентов с ослабленной иммунной системой независимо от возраста вакцинация проводится 3 дозами по 0,5 мл в режиме 0-1-6 мес [3]. ВОЗ рассмотрела последние данные по вакцинам против ВПЧ и пришла к выводу, что их применение безопасно [3].
Имеются данные об эффективности вакцинации в популяции в условиях сниженной распространенности ВПЧ высокоонкогенного риска и снижении аногенитальных папиллом и высокодифференцированных новообразований шейки матки, вызванных различными типами вируса у молодых женщин. Имеются некоторые сведения о перекрестной защите от типов вируса, не покрываемых вакциной [4-6].
Последние исследования доказали эффективность предотвращения ВПЧ высокого риска онкогенности после однократной дозы при вакцинации, а дальнейшее наблюдение прояснит роль введения единственной дозы вакцины против ВПЧ в профилактике цервикальной неоплазии [7, 8].
Необходимо отметить, что вакцинация сама по себе не решит проблему РШМ. На то имеется несколько причин:
1) эффективной вакцинации (до начала половой жизни) не может быть подвергнуто большинство женщин: даже в развитых странах охват вакцинацией не превышает 80%;
2) вакцины не охватывают все онкогенные штаммы; 3) ныне живущие поколения женщин, вступившие в репродуктивный возраст, не успели получить вакцину. В связи с вышеизложенным в настоящее время особое значение имеет организация эффективной вторичной профилактики.
Вторичная профилактика рака шейки матки при помощи цервикального скрининга
Вторичная профилактика заключается в ранней диагностике изменений шейки матки при помощи молекулярных, цитологических методов и визуального скрининга (теста с уксусной кислотой при осмотре в зеркалах).
Логинова Е.В., Крецу В.Н., Ахматова А.В., Погасов А.Г.
ПРОБЛЕМЫ ЦЕРВИКАЛЬНОГО СКРИНИНГА
Повторим, что вакцинация в ближайшие десятилетия не отменит цервикального скрининга прежде всего потому, что эффективной вакцинации (до начала половой жизни) не может быть подвергнуто большинство живущих на Земле женщин. Например, только 19 стран из 29 в Европейском союзе имеют программы вакцинации. При этом целевой возраст варьирует от 9 до 18 лет. Согласно рекомендациям ВОЗ, визуальный скрининг можно использовать в условиях недостатка средств, однако он носит субъективный характер, не позволяет архивировать результат и выявляет патологию только на макроскопическом уровне. Преимуществами являются цена и скорость. Напротив, при неограниченном доступе к ресурсам рекомендуется проводить молекулярные тесты на ВПЧ. Необходимо помнить, что даже персистирующая инфекция ВПЧ еще не эквивалентна предраковым изменениям, в связи с чем молекулярное тестирование приводит к избыточным затратам как на сам тест, так и на последующие исследования. Субстратом для канцерогенеза является клетка, поэтому оптимальным скрининговым методом следует считать цитологический. Дискутируются эффективность и целесообразность совместного и последовательного молекулярного и цитологического методов, тогда как необходимость цитологического скрининга не вызывает сомнений у медицинской общественности. Контраверсии касаются не факта потребности, но и методологии. Таким образом, все технологии скрининга будут востребованы. Этот аспект был хорошо освещен на конгрессах FIG0-2018 (Рио-де-Жанейро) и C0GI-2018 (Лондон), где было сделано однозначное заключение о необходимости скрининга даже для вакцинированных против ВПЧ женщин. Эффективность различных технологий подлежит дальнейшему обсуждению на ближайших международных форумах, ибо консенсус по этому вопросу пока не достигнут. Тем не менее уже сейчас можно утверждать, что причины ложноотрицательных цитологических исследований могут быть нивелированы правильными техниками забора материала (только cervix-brush), тонким мазком, оценкой препарата квалифицированным цитологом. Все это позволяет повысить точность диагностики до 88%. Переход на прогрессивный метод жидкостной цитологии (ЖЦ) обеспечивает еще более впечатляющие результаты, приближающие эффективность к 98-99%.
Жидкостная цитология
ЖЦ представляет собой усовершенствование цитологического исследования мазков с шейки матки, оно было предложено в середине 1990-х гг. и все шире применяется в учреждениях со средним и высоким уровнем материально-технического обеспечения.
Вместо нанесения клеток на стекло медицинский работник переносит щетку с материалом в контейнер со стабилизирующим раствором. При этом потери диагностически значимых клеток сводятся к нулю, минимизируется содержание слизи, клеток воспаления и периферической крови, сохраняются морфологические и молекулярно-био-логические свойстава материала. Образец отправляют в лабораторию, где с использованием уникальной технологии клеточного обогащения готовят монослойные препараты гарантированно высокого качества [15].
Цитологическое исследование жидкостных препаратов мазков с шейки матки дороже исследования стандартных препаратов и требует специального обучения медицинского персонала, однако оно имеет ряд преимуществ:
1. Препараты лучше отражают состояние участков, с которых они получены. Ниже частота ложноотрицательных результатов.
2. Снижение частоты получения препаратов неудовлетворительного качества.
3. Ускорение исследования отдельно взятого препарата, в том числе за счет автоматизации процесса, что повышает производительность и рентабельность скрининга.
4. Длительный срок хранния препарата за счет консерванта с возможным дальнейшим использованием для дополнительных исследований: повторных цитологических, ПЦР-диагностики и ВПЧ-тестирования, иммуноцитохимии. Возможность проведения цитологического исследования и тестирования на ВПЧ одного образца способствует повышению точности исследований и сокращению расходов.
5. Исследование жидкостных препаратов чувствительнее исследования стандартных, но имеет ту же специфичность.
Технологически очень удобной следует считать возможность одновременного забора материала и погружения его в один флакон и для жидкостной цитологии, и для тестирования на ВПЧ. В результате повышается точность скрининга и удешевляется исследование.
Контраверсии и перспективы развития цервикального скрининга
О контраверсиях скрининговых исследований, мировом и европейском опыте будет подготовлена статья в журнал «Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение» № 3, 2019. Но нельзя не сказать уже сегодня о важной роли выявления носительства онкогенных ВПЧ-серотипов для прогнозирования диспластических процессов шейки матки с одним существенным дополнением: это касается женщин старше 30 лет! До этого возраста он может выявляться у 80-90% сексуально активных женщин, а после 30 лет должен элиминироваться.
Контраверсии и подходы к контраверсиям: каждый врач должен владеть методом кольпоскопии, но пока что это удел узких специалистов или специалистов по кольпофото-графии, а потому больные должны направляться в центр для квалифицированной оценки препаратов. Также постоянно возникают новые и старые вопросы: растет ли титр ВПЧ при неясной цитологической картине и кольпоскопическом «благополучии»? Сколько времени необходимо проводить клиническое наблюдение? До какого возраста? Проблемы остаются, но скрининг сохраняет свое решающее значение в прогнозировании, ранней диагностике и лечении дис-плазии шейки матки. Вплоть до рекомендованного вышеупомянутыми форумами визуального определения ацетобе-лого эпителия на шейке матки у женщин в странах с низким уровнем социально-экономического развития.
Таким образом, многие вопросы, касающиеся ВПЧ, остаются дискуссионными. Это прежде всего связано с возмож-
ностью самопроизвольной элиминации вируса. Основными проблемами ведения женщин с заболеваниями шейки матки, ассоциированными с ВПЧ, являются несвоевременная либо некачественная диагностика. Согласно требованиям ВОЗ (2010): «Скрининговые мероприятия эффективны только в том случае, если существует хорошо организованная система наблюдения и лечения. Независимо от используемого метода, основной принцип эффективной программы скрининга - охват целевой аудитории (не менее 80%)». При соблюдении этого требования частота встречаемости
рака в обследуемой популяции снижается в 5 раз, а смертность - в 10 раз. Преимущества рассматриваемого метода были подтверждены еще в 2005 г. экспертами из ФГБУ «Научный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России [16]. Однако в настоящее время в России даже существующая программа скрининга не является обязательной, поэтому ее фактический охват составляет <30% женщин [17].
Разумное сочетание вакцинации и скрининга имеет высокий потенциал к элиминации РШМ в будущем.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Медицинский институт ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва:
Логинова Екатерина Владимировна - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии
Е-таН: katya.Loginova@maiL.ru
Крецу Виталий Николаевич - ассистент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Е-maiL: vkretsu14@gmaiL.ru
Ахматова Анастасия Николаевна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии
E-maiL: achmatova02@maiL.ru
Погасов Александр Георгиевич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинато-логии
E-maiL: pogasov@maiL.ru
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N., et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol. 2002; 55: 244-65.
2. IARS Working Group. Human Papilomaviruses: IARS Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2007: 90 p.
3. World Health Organization. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017. Wkly Epidemiol Rec. 2017; 92: 241-68.
4. Saccuzzi M., Franco E.L., Ding L., et al. Non-vaccine-type human papillomavirus prevalence after vaccine introduction: No evidence for type replacement but evidence for cross-protection. Sex Transm Dis. 2018; 45: 260-5.
5. Drolet M., Benard E., Boily M.C., et al. Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes: A systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2015; 15: 565-80.
6. Garland S.M., Kjaer S.K., Munoz N., et al. Impact and effectiveness of the quadrivalent human papillomavirus vaccine: a systematic review of 10 years of real-world experience. Clin Infect Dis. 2016; 63: 519-27.
7. Sankaranarayanan R., Joshi S., Muwonge R., et al. Can a single dose of human papillomavirus (HPV) vaccine prevent cervical cancer? Early findings from an Indian study. Vaccine. 2018; 36: 4783-91.
8. Kreimer A.R., Herrero R., Sampson J.N., et al. Evidence for single dose protection by the bivalent HPV vaccine-Review of the Costa Rica HPV vaccine trial and future research studies. Vaccine. 2018; 36: 4774-82.
9. Sankaranarayan R. Screening for cancer in low- and middle-income countries. Ann Glob Health. 2014; 80: 412-7.
10. Sankaranarayan R., Nene B.M., Shastri S.S., et al. HPV-screening for cervical cancer in rural India. N Engl J Med. 2009; 360: 1385-94.
11. Ronco G., Giorgi-Rossi P., Carozzi F., et aL. Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial. Lancet Oncol. 2010; 11: 249-57.
12. Shiferaw N., SaLvador-DaviLLa G., Kassahun K., et aL. The single-visit approach as a cervical cancer prevention strawtegy among women with HIV in Ethiopia: successes and lessons learned. Global Health Sci Pract. 2016; 4: 87-98.
13. Msyamboza K.P., Phiri T., SichaLi W., et aL Cervical cancer screening uptake and challenges in Malawi from 2011 to 2015: retrospective cohort study. BMC Public Health. 2016; 16: 806.
14. Parham G.P., Mwanahamuntu M.H., Kapambwe S., et aL. PopuLationLeveL scaLe-up of cervicaL cancer prevention services in a Low-resource setting: Development, implementation, and evaluation of the cervical cancer prevention program in Zambia. PLoS One. 2015; 10: e0122169.
15. Паяниди Ю.Г., Комарова Л.Г., Козачнко В.П., Кузнецов В.В., Кашурников А.Ю., Жорданиа К.И. Скрининг рака шейки матки. Взгляд клинициста // Онкогинекология. 2013. № 1. С. 35-42. [Payanidi Yu.G., Komarova L.G., Kozachnko V.P., Kuznetsov V.V., Kashurnikov A.Yu., Jordania K.I. Cervical cancer screening. Clinician's view. OnkoginekoLogiya [Oncogy-necoLogy]. 2013; 1: 35-42. (in Russian)]
16. GiLLes C., Manigart Y., Konopnicki D., et aL. Management and outcome of cervicaL intraepitheLiaL neopLasia Lesions: a study of matched cases according to HIV status. GynecoL. OncoL. 2005; 96 (1): 112-8.
17. Червонная И.Ю., Тимошкова М. Жидкостная цитология как метод повышения чувствительности и специфичности скрининга рака шейки матки // Главный врач Юга России. 2014. № 1. С. 47-48. [Chervonnaya I.Yu., Timoshkova M. Liquid cytoLogy as a method for increasing the sensitivity and specificity of cervicaL cancer screening. GLavnyy vrach Yuga Rossii [Head Physician of the South of Russia]. 2014; 1: 47-8. (in Russian)]
