CC BY
618
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Рак шейки матки: профилактика и скрининг (новые данные)
Коннон С.Р.Д., Союнов М.А.
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва
Несмотря на определенные успехи в профилактике рака шейки матки (РШМ), на сегодняшний день ежегодно диагностируются 530 тыс. новых случаев заболевания, из них более 270 тыс. с летальным исходом. Преимущество цитологического скрининга карциномы и предраковых поражений шейки матки на данный момент неоспоримо из-за относительно низкой чувствительности метода - 58-80%. Поскольку вакцинация против вируса папилломы человека (ВПЧ) не заменяет скрининг РШМ, в странах, где она внедрена, необходимо развивать и укреплять программы, направленные на профилактику инфекции, вызываемой ВПЧ, а также предраковых состояний и РШМ. Эти мероприятия можно разделить на первичную (в первую очередь вакцинация девочек 9-13 лет), вторичную (женщины старше 30 лет - скрининг и лечение, при необходимости) и третичную (все женщины, при необходимости, - лечение РШМ в любом возрасте) профилактику.
Ключевые слова:
вирус папилломы человека, предраковые состояния и рак шейки матки, вакцина, скрининг, CIN, LSIL, HSIL, ASC-US, ASC-H
Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 3. С. 72-82.
doi: 10.24411/2303-9698-2018-13008. Статья поступила в редакцию: 01.07.2018. Принята в печать: 20.07.2018.
Cervical cancer: prevention and screening (recent data)
Konnon S.R.D., Soyunov M.A. Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
To date, despite historical success in the prevention of cervical cancer (CC), yearly 530,000 new cases of the disease are diagnosed, and more than 270,000 women die from it. The advantage of cytological screening for carcinoma and precancerous lesions of the cervix has partially reached its peak due to its relatively low sensitivity - 58-80%. Since the vaccination against human papillomavirus (HPV) does not replace cervical cancer screening, in countries where it is introduced, it is necessary to develop and strengthen programs aimed at the prevention of infection caused by HPV, and also precancerous conditions and cancer of the cervix. These activities can be divided into primary (vaccination of girls aged 9-13 years), secondary (women over 30 years - screening and treatment, if necessary) and tertiary (all women, if necessary, - cervical cancer treatment at any age) prevention.
Keywords:
HPV, precancerous conditions and cancer of the cervix, vaccine, screening, CIN, LSIL, HSIL, ASC-US, ASC-H
Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (3): 72-82.
doi: 10.24411/2303-9698-2018-13008. Received: 01.07.2018. Accepted: 20.07.2018.
Эпидемиология и этиология рака шейки матки
Раком шейки матки (РШМ) ежегодно заболевает 530 тыс. женщин, из них 270 тыс. умирает. Более 85% летальных исходов от РШМ приходится на страны с низким и средним уровнем доходов [3].
Самые низкие показатели заболеваемости регистрируются в странах Западной Европы, Соединенных Штатах Америки (США), Канаде, Австралии, Финляндии, Дании, Новой Зеландии, Исландии и в других странах, в которых активно внедрены и хорошо работают скрининговые программы. Наиболее высокая частота РШМ зарегистрирована в странах Латинской Америки и Карибского бассейна, Африки к югу от Сахары, а также в Южной и Юго-Восточной Азии. Очень низкая частота диагностирования отмечена в Китае и странах Западной Азии (ученые предполагают связь с процедурой цир-кумцизии у мужчин). Надо отметить, что на сегодняшний день наблюдается тенденция к омоложению среди заболевших РШМ. Уровень смертности от РШМ в развитых и развивающихся странах мира статистически значимо отличается.
РШМ и предраковые заболевания вызывает вирус папилломы человека (ВПЧ). По данным D.M. Harper и соавт. [20], папилломавирусная инфекция является самой распространенной инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП), во всем мире. По их оценкам, более 1,4 млн человек инфицируются ВПЧ ежегодно, а риск заражения ВПЧ на протяжении всей жизни превышает 80%.
ВПЧ является ДНК-содержащим вирусом из семейства Papovaviridae с геномом, состоящим приблизительно из 8000 пар оснований. Более 200 типов ВПЧ делятся на 5 филогенетических родов: а, ß, у, ц и v. Более 40 видов ВПЧ (онкогенные и неонкогенные) потенциально обладают свойством инфицировать генитальный тракт человека. Высокий риск перерождения в рак имеют 12 типов ВПЧ (типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59), еще 8 вероятно (тип 68) или возможно (типы 26, 53, 66, 67, 70, 73 и 82) являются онкогенными.
На сегодняшний день доказана роль высокоонкогенных 16-го и 18-го штаммов вируса в развитии предраковых состояний и РШМ (70% всех случаев) [3]. Типы ВПЧ 16 и 18 преобладают во всем мире, другие типы высокого риска встречаются с различной частотой в разных странах и континентах мира [44]. По мнению авторов, тип ВПЧ 16 наиболее распространен во всех регионах мира, а тип ВПЧ 18 и другие типы высокого риска (31, 39, 51, 52, 56, 58 и 59) имеют одинаковый уровень распространенности и занимают 2-е место по частоте встречаемости типов ВПЧ высокого риска.
Клинические проявления
В большинстве случаев (80%) при инфицировании ВПЧ патологические изменения отсутствуют. ВПЧ-инфекция обычно разрешается спонтанно, через несколько месяцев после заражения, без назначения лечебных мероприятий. Около 90% всех случаев инфицирования проходят в течение 2 лет. Однако у небольшой доли женщин (20%) инфекция персистирует и может приводить к появлению бородавок,
а также предраковых и раковых поражений [6]. Чаще всего предраковые поражения вызывают типы 16 и 18 ВПЧ (выявляются через несколько месяцев или лет после инфицирования), которые в отсутствие лечения могут прогрессировать и привести к РШМ в течение последующих 10-20 лет (рис. 1) [43]. Согласно докладу Всемирной организации здравоохранения, 84% всех раковых поражений, связанных с ВПЧ, представлены РШМ [49].
Предраковые плоскоклеточные поражения гистопатоло-гически классифицируют как цервикальные интраэпители-альные неоплазии (CIN). CIN подразделяются на следующие категории: CIN 1 - дисплазия легкой степени; CIN 2 - умеренная дисплазия; CIN 3 - тяжелая дисплазия и карцинома in situ (CIS). CIN 2 и CIN 3 - это истинное предраковое состояние шейки матки.-
На сегодняшний день применяются различные системы классификаций ВПЧ-ассоциированных патологических состояний шейки матки (табл. 1).
Для ранней диагностики предраковых поражений шейки матки во многих странах мира используется система церви-кального скрининга. Надо отметить, что окончательный диагноз «дисплазия шейки матки» или «рак шейки матки» ставят только на основании данных гистологического исследования.
Средний возраст женщин, у которых выявляется предрак с последующим хирургическим лечением, - около 30 лет. Хирургическое лечение нередко ассоциировано с неблагоприятным течением последующей беременности. По данным различных авторов, частота и тяжесть неблагоприятных осложнений возрастают с увеличением глубины иссечения тканей [27].
Профилактика рака шейки матки и борьба с ним
Согласно данным ВОЗ, основным принципом комплексного подхода к профилактике РШМ и борьбе с ним является контроль его выявления на протяжении всей жизни женщины с учетом знания естественного течения болезни. Это позволит определить эффективные мероприятия в соответствующих возрастных группах (рис. 2). Вакцинация против ВПЧ не заменяет скрининг РШМ. В странах, где внедрена вакцинация против ВПЧ, необходимо активнее развивать программы скрининга.
Первичная профилактика: вакцинация
В большинстве стран первичной целевой группой для вакцинации против ВПЧ являются девочки-подростки от 9 до 14 лет.
По данным ВОЗ от июня 2017 г., 82 страны мира (42%) ввели вакцину против ВПЧ в свой национальный график прививок [10]. На сегодняшний день примерно 11 стран также ввели вакцину против ВПЧ в свой национальный график прививок для мальчиков.
Но надо отметить, что уровень знаний и осведомленности о ВПЧ-инфекции и РШМ, а также приемлемость вакцины против ВПЧ не всегда самые высокие - около 40% и >80% соответственно, по данным R. Gamaoun [17].
Нормальная 1 шейка матки.
Персистенция и развитие вируса
ВПЧ-инфицированная ___^ Предраковое
■*--------- поражение
шейка матки
Рак
Клиренс
15 лет
Регрессия -Вирус папилломы человека
Инвазия
30 лет
45 лет
ПАП-тест
^ им
Вакцинация против вируса папилломы человека
Анализ на вирус Анализ на вирус папилломы папилломы человека 1 человека 2
Источник: Mark Schiffman et al., 2005.
Рис. 1. Хронология развития предраковых состояний и рака шейки матки
Таблица 1. Системы классификаций ВПЧ-ассоциированных патологических состояний шейки матки
I Система Папаниколау I Описательная система ВОЗ CIN I Терминологическая система Bethesda I
Класс 1 (норма) Отсутствие раковых клеток Отсутствие неопластических изменений Норма
Класс 2 (метаплазия эпителия, воспалительный тип) Атипия, связанная с воспалением Реактивные изменения клеток ASC: ASC-US и ASC-H; AGC
Класс 3 (дискариоз) Слабая дисплазия CIN 1 койлоцитоз LSIL
Умеренная дисплазия CIN 2
Тяжелая дисплазия HSIL
Класс 4 (клетки, подозрительные на рак или carcinoma in situ) Карцинома in situ CIN 3
Класс 5 (рак) Инвазивная карцинома Карцинома Карцинома
Примечание. CIN - цервикальная интраэпителиальная неоплазия шейки матки (cervical intraepithelial neoplasia); LSIL -плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени (low grade squamous intraepithelial lesion); HSIL -плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (highgrade squamous intraepithelial lesion); ASC-US - атипичные клетки плоского эпителия неясного значения (atypical squamous cells of undetermined significance); ASC-H - атипичные клетки плоского эпителия, не исключающие HSIL (atypical squamous cells cannot exclude HSIL); AGC - атипичные железистые клетки (atypical glandular cells).
Вакцины против ВПЧ стимулируют в организме выработку антител, которые связываются с вирусом и препятствуют его проникновению в клетки. Вакцины против ВПЧ основаны на неинфекционных («пустых»), т.е. с отсутствием генетического материала, вирусоподобных частицах ^Р -
virus-Like particles), собранных из рекомбинантных белков оболочки вируса. VLP не являются инфекционными, поскольку у них отсутствует ДНК вируса.
На сегодняшний день в мире доступны 3 вакцины против ВПЧ: двухвалентная (Церварикс, Cervarix® - против типов ВПЧ
16 и 18), четырехвалентная (Гардасил, GardasiL - против типов ВПЧ 6, 11, 16 и 18) и девятивалентная (Гардасил9, GardasiL9 -против типов ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58). В 2006 г. Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) лицензировало первую профилактическую вакцину против ВПЧ (Гардасил, GardasiL).
Гардасил (производитель Merck&CO., Inc.) представляет собой рекомбинантную вакцину. Показания для ее назначения включают профилактику предраковых состояний и рака нижних отделов полового тракта (вульва, влагалище и шейка матки), анальной области, области головы и шеи, вызванных типами ВПЧ 6, 11, 16 и 18 у пациентов женского и мужского пола в возрасте 9-25 лет. Кроме того, он защищает от генитальных бородавок (condyloma acuminata), вызванных типами ВПЧ 6 и 11 [16].
Церварикс (производитель GLaxoSmithKLine BioLogicaLs) также представляет собой рекомбинантную вакцину. Был лицензирован в начале 2007 г. и одобрен для профилактики РШМ, цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) и аденокарциномы in situ (AIS), вызванных типами ВПЧ 16 и 18 у пациенток в возрасте 9-25 лет [15].
В 2014 г. FDA утвердило вакцину Гардасил9 против ВПЧ (Gardasil9, производитель Merck&CO., Inc.). Вакцина показана пациентам женского и мужского пола в возрасте 9-26 лет для профилактики предраковых состояний и рака вульвы, влагалища и анального канала, вызванных типами ВПЧ 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58. Кроме того, вакцина защищает от генитальных кондилом, вызванных типами ВПЧ 6 и 11 [16]. Таким образом, при вакцинации Гардасил9 отмечаются самые высокие значения серопозитивности к ВПЧ 31, 33, 45, 52 и 58 типа через 7 и 24 мес после вакцинации. В ходе рандомизированных контролируемых исследований [40] при сравнении эффекта вакцинации Гардасил и Гардасил9 статистически значимых различий в иммуноген-ности для типов ВПЧ 6, 11, 16 и 18 не отмечено. Однако что касается клинических исходов, связанных с типами ВПЧ 31, 33, 45, 52 и 58, Гардасил9 был более эффективен, чем четырехвалентная вакцина против стойких инфекций через 6 и 12 мес после вакцинации. Схожие результаты были получены для CIN 1, CIN 2 и CIN 2+.
Помимо активных составляющих (антигенов) вакцины содержат небольшое количество адъювантов (стимуля-
Инфекция, вызываемая ВПЧ
lis
& & &
2-S 2
о «чо о 1 о о. s о ■= ^ со й ш 2 О- о -ü-
Рак-
9 лет
15 лет
30 лет
45 лет
60 лет
ПЕРВИЧНАЯ
ПРОФИЛАКТИКА
Девочки 9-13 лет
• Вакцинация против ВПЧ
Девочки и мальчики, если
применимо
• Санитарное просвещение и предупреждения о вреде употребления табака*
• Половое воспитание с учетом возраста и культурных особенностей
• Пропаганда использования презервативов и их распространение среди ведущих половую жизнь
• Обрезание (у мальчиков)
ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
Женщины старше 30 лет
Скрининг и лечение (при необходимости)
• Тактика «скрининг-лечение»
с применением недорогой методики VIA и последующей криотерапии
• Выявление онкогенных типов ВПЧ (например, типы 16, 18 и др.)
ТРЕТИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
Все женщины (при необходимости)
Лечение рака шейки матки в любом возрасте
• Хирургическое лечение
• Лучевая терапия
• Химиотерапия
* Употребление табака - дополнительный фактор риска рака шейки матки.
Источник: ВОЗ. Комплексная профилактика рака шейки матки и борьба с ним - здоровое будущее для девочек и женщин, 2013 г.
Рис. 2. Обзор программных мероприятий, реализуемых на протяжении всей жизни женщины для профилактики инфекции, вызываемой вирусом папилломы человека (ВПЧ), и рака шейки матки
торов), добавляемых для усиления иммунного ответа [13]. Аморфный гидрофосфат сульфат алюминия (AAHS) входит в состав четырех- и девятивалентной вакцин, а адъю-вантная система 04 (AS04) - в состав двухвалентной вакцины. AS04 объединяет ^4-агонист (MPL = 3-0-дезацил-4'-монофосфориловый липид A) с солью алюминия.
Календарь прививок зависит от возраста реципиента вакцины. Для девочек младше 15 лет на момент первой вакцинации рекомендована вакцинация 2 дозами (через 0 и 6 мес). Если интервал между инъекциями будет менее 5 мес, следует ввести 3-ю дозу как минимум через 6 мес после введения первой. В то же время для девушек 15 лет и старше на момент первой вакцинации рекомендована вакцинация 3 дозами (0, 1-2, 5-13/6 мес). По данным N. Bhatla и соавт. [5], 2 дозы четырехвалентной вакцины в возрастной группе 15-18 лет не менее эффективны, чем 3 дозы той же вакцины. Более того, в систематическом обзоре данных национальных программ иммунизации по эффективности вакцины против ВПЧ в зависимости от количества доз L.E. Markowitz и соавт. [29] заявили, что некоторые авторы получили эффективные результаты с одной дозой. При этом большинство авторов подтверждают, что максимальной эффективностью обладает 3-дозовая программа вакцинации, тогда как некоторые исследователи не выявили статистически значимых различий между 2- и 3-дозовой программами.
На сегодняшний день во всем мире было введено более 270 млн доз вакцин против ВПЧ [48]. Ученые непрерывно получают новые данные, подтверждающие безопасность различных вакцин против ВПЧ [6, 13, 14]. Последние данные, полученные из Австралии, показали, что реализация национальной программы вакцинации против ВПЧ резко сокращает заболеваемость, связанную с ВПЧ. В 2007 г. Австралия ввела бесплатную Национальную программу вакцинации против ВПЧ для девочек. С 2013 г. в данную бесплатную школьную программу были включены и мальчики. Результаты программы показали, что уровень распространенности типов ВПЧ снизился с 22,7% в 2005-2007 гг. и 7,3% в 2010-2012 гг. до 1,5% в 2015 г. среди женщин 18-24 лет. В возрастной категории 25-35 лет отмечено снижение с 11,8% в 2005-2007 гг. до 1,1% в 2015 г. Вакцина против ВПЧ включена в Австралийскую национальную программу иммунизации (NIP). 3 вакцины против ВПЧ зарегистрированы для использования в Австралии. В рамках нового расписания программы вакцинации с 2018 г. в Австралии она осуществляется путем реализации школьных программ для девочек и мальчиков в возрасте 12-13 лет путем назначения 2 доз. Вторая доза вводится через 6-12 мес после введения первой [32].
Некоторые исследования показали, что график вакцинации Гардасил9 с 3 дозами является высокоэффективным (>96%) в отношении специфической иммунопрофилактики против стойкой инфекции ВПЧ, а также в отношении предраковых диспластических состояний (шейки матки, вульвы и влагалища) и ВПЧ высокого онкогенного риска, связанного с типами ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58 [22, 24]. В США через 6 лет после введения четырехвалентной вакцины в медицинскую практику уровень распро-
страненности типов ВПЧ 6, 11, 16 и 18 снизился у девушек 14-19 лет [29]. T.M. SchisLer и соавт. [44], обнаружив, что типы ВПЧ 16, 45 и 52 являются наиболее частой причиной РШМ, пришли к выводу о том, что только 28% случаев РШМ могли быть предупреждены двух- и четырехвалентной вакцинами, включенными в национальную программу вакцинации. По их мнению, девятивалентная вакцина могла бы защитить до 88% женщин из данной группы риска [44]. Безопасность вакцин против ВПЧ обеспечивается работой различных клинических центров, а также результатами работы исследователей и ученых. Уже свыше 13 лет проводится строгий мониторинг безопасности вакцины против ВПЧ, результаты которого постоянно контролируются рядом международных организаций: Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин при ВОЗ, Европейское агентство лекарственных средств, Центр по контролю и профилактике заболеваний США [41].
Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин при ВОЗ (ГККБВ) пересматривал список вакцин против ВПЧ 7 раз, последний пересмотр состоялся в 2017 г. На данный момент ГККБВ продолжает контролировать уровень их безопасности и рекомендации по назначению подросткам [48].
Несмотря на контроль безопасности вакцин против ВПЧ Центром по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и Консультативным комитетом по проблемам иммунизации (ACIP) США [13], Американский колледж педиатров (ACP) в январе 2016 г. опубликовал заявление о возможной связи между первичной овариальной недостаточностью и вакцинацией против ВПЧ [4].
При вакцинации против ВПЧ локальные реакции на месте инъекции (включая боль, отек и покраснение), как правило, выявляются у 80-90% вакцинированных (у молодых меньше, чем у взрослых) [31]. По данным A. PhiLLips и соавт. [38], девятивалентная вакцина продемонстрировала уровень безопасности, аналогичный уровню безопасности четырехвалентной вакцины, но с несколько повышенной частотой выявления кожной реакции на месте инъекции (вероятнее всего, из-за увеличенной концентрации адъю-ванта в ее составе). Также в число неблагоприятных явлений могут входить лихорадка, головная боль, астения, тошнота и боль в мышцах или суставах.
Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA), завершив рассмотрение вопроса о связи между назначением вакцин против ВПЧ у молодых женщин и возникновением двух состояний: комплексного локального болевого синдрома (CRPS) и синдрома посту-ральной ортостатической тахикардии (POTS) [10, 30], -подтвердило, что связи между вакцинацией против ВПЧ и повышенным риском развития CRPS или POTS нет [14]. В то же время датские ученые, скептически отнесясь к выводам EMA, решили провести свои независимые исследования. Напомним, что ранее именно Дания сделала запрос на рассмотрение уровня безопасности вакцин против ВПЧ, поскольку именно в этой стране высок уровень назначения данного вида вакцинации и именно она сообщила о том, что более 1300 девочек и молодых женщин были направлены в специализированные центры в связи с жалобами на хро-
нические проявления POTS и CRPS. Северный Кохрановский центр, обвинив EMA в недобросовестном администрировании и научном проступке из-за принятого решения о безопасности вакцин против ВПЧ, 10 октября 2016 г. подал жалобу на EMA европейскому омбудсмену [34].
Перспективы терапевтических вакиин
Антигенпредставляющие клетки (АПК, англ. antigen-presenting cell, APC), в частности дендритные клетки (ДК, англ. dendritic cells, DCs), в основном усиливают активность Т-клеток, представляя чужеродные антигены, высвобождаемые из клеток опухолей. Терапевтические вакцины направлены на лечение ранее существовавших инфекций ВПЧ путем стимуляции реакции ДК и Т-лимфоцитов против опухолевых антигенов. Вакцины на основе рекомбинантных целевых белков E6 и E7 представляют собой идеальные кандидаты для вызова сильного иммунного ответа против РШМ, поскольку конститутивно экспрессируются на клетках РШМ [8].
В отличие от профилактических терапевтические вакцины предназначены для лечения пациентов после развития у них ВПЧ-ассоцированных заболеваний. В фазе I и II некоторых исследований была протестирована эффективность терапевтических вакцин in vitro и in vivo. Профиль безопасности терапевтических вакцин представляет главную проблему их развития и использования. Были разработаны различные классы терапевтических вакцин, в том числе живые векторные вакцины, вакцины, состоящие из вирусоподобных частиц, образуемых при самосборке капсидного вирусного белка, вакцины на основе нуклеиновых кислот, ДК-вакцины и вакцины, стимулирующие противоопухолевый ответ со стороны Т-клеток. Тем не менее, исследования в этой области находятся в активной фазе, на различном уровне проходят испытания препараты на основе рекомбинантных белков, химерных конструкций, синтетических пептидов, в том числе их сочетаний с различными иммуномодуляторами.
Вторичная профилактика: скрининг и лечение предраковых состояний
Скрининг на РШМ - это тестирование на предраковые состояния и рак в группе асимптомных женщин, чувствующих себя совершенно здоровыми.
Согласно данным CDC, уровень распространенности того или иного типов ВПЧ тем выше, чем тяжелее патологическое поражение. ВПЧ вызывает практически 100% случаев РШМ, а недооценка уровня распространенности ВПЧ при РШМ, скорее всего, связана с ограничениями методов исследования [21].
Скрининг является важной стратегией вторичной профилактики. Длительный период канцерогенной трансформации от инфицирования ВПЧ до инвазивного рака дает широкие возможности для выявления заболевания на стадии, когда лечение высокоэффективно.
Недавно Р.Е. Castle и соавт. (2018 г.) проанализировали клинические случаи с целью выявления причины возникновения РШМ и предположили, что современная интенсивная программа скрининга предраковых состояний малоэффективна в отношении сокращения уровня заболеваемости РШМ среди пациенток старшего возраста [12].
Согласно критериям ВОЗ, каждая женщина в возрасте 30-49 лет по крайней мере 1 раз в жизни должна пройти скрининг на РШМ [3]. В идеале в дальнейшем интервалы между скринингами не должны превышать 5 лет (не более 10 лет, если речь идет об онкогенных типах ВПЧ). Приоритет следует отдавать максимальному охвату целевой возрастной группы и обеспечению полноценного клинического наблюдения и лечения женщин, у которых в рамках скрининга были выявлены патологические изменения, а не увеличению числа клинических исследований на протяжении жизни женщины. В странах с высоким уровнем распространенности ВИЧ-инфекции при выявлении патологических изменений в рамках проведения скрининга
Таблица 2. Программа скрининга рака шейки матки в разных странах
Страна/год начала Метод Возраст Возраст Интер-
действия программы пациенток пациенток вал,
для первого для последнего годы
скрининга, годы скрининга, годы
CI1IA/ACOG, 2017 nAn-тест 21/30 29/65 3
nAn-тест + ВПЧ-тестирование 30 65 5
Канада/SOGC, 2013 nAn-тест 25 69 3
Великобритания/NHS, 2017 nAn-тест 25 49 3
50 64 5
PФ/клиничеcкий протокол, 2017 nAn-тест/ЖЦ 21 29 3
nAn-тест/ЖЦ + ВПЧ-тестирование 30 69 5
Франция/CNGOF, 2016 ПАП-тест 25 65 3
Aвcтралия/CCA 2017 ВПЧ-тестирование 25 70-74 5
K)AP/Gu¡del¡ne, 2015 Цитология исходя из уровня доходов диагностического центра ВПЧ-тестирование исходя из уровня доходов диагностического центра низкий 25 55 3/5
вьюокий 25 65 3
низкий 25 55 5/10
вьюокий 25 65 3/5
Примечание. США - Соединенные Штаты Америки; ACOG - Американский колледж акушеров-гинекологов; SOGCS - Канадское сообщество акушеров-гинекологов; NHS - национальная служба здравоохранения; CNGOF - французский колледж акушеров-гинекологов; CCA - Совет по раку Австралии; ЮАР - Южно-Африканская Республика; ЖЦ - жидкостная цитология.
женщинам следует предлагать пройти клиническое обследование для исключения ВИЧ-инфекции и консультацию у специалиста.
Подходящими скрининговыми тестами во всем мире признаны цитологическое исследование [тест по Папаниколау (ПАП-тест) и жидкостная цитология], визуальный осмотр после применения уксусной кислоты (расширенная кольпо-скопия шейки матки) и ВПЧ-тест (тестирование на типы ВПЧ высокого онкогенного риска) [3].
Согласно данным многих авторов, преимущество цитологического скрининга РШМ и предраковых поражений шейки матки на данный момент неоспоримо из-за относительно низкой чувствительности метода - 58-80% [23, 46, 47] и высокой частоты ложноотрицательных результатов.
Хочется отметить, что чувствительность ПАП-теста может варьировать в зависимости от диагностируемого патологического состояния. Согласно данным A. Verma и соавт. [47], чувствительность данного метода для диагностики LSIL составила 76,9%, тогда как для HSIL - 66,6%. В то же время чувствительность ПАП-теста в исследованиях C.P. Padmini и соавт. [35] и Z.S. Nayani и P.C. Hendre [33] была очень низкой - от 24,3 до 31,5%, что, по их мнению, может быть связано с высокой частотой цервицита, эрозии и гипертрофии шейки матки у обследованных пациенток.
В продолжение высказывания о низкой чувствительности ПАП-теста необходимо процитировать S. Goodman и соавт. [19], показавших, что 5% пациенток с отрицательными результатами ПАП-теста был поставлен диагноз HSIL в ходе дальнейшего обследования. Главную причину данного расхождения они связали с отсутствием диагностически полноценных клеток в материале.
Число неудовлетворительных результатов ПАП-теста может быть устранено путем проведения жидкостной цитологии. Многие авторы подтверждают превосходство жидкостной цитологии над обычным ПАП-тестом [2, 25]. В то же время, по мнению P. PhaLiwong и соавт. [37], чувствительность и специфичность ПАП-теста и жидкостной цитологии сопоставимы.
Несмотря на превосходство жидкостной цитологии над обычным ПАП-тестом, по данным многих авторов, на сегодняшний день нельзя заявлять, что она может полностью заменить обычный мазок по Папаниколау в условиях низкого уровня материальных ресурсов [25].
По мнению V.B. Singh и соавт. [45], для решения вопроса о выборе технологии цитологического скрининга должна проводиться экономическая оценка ПАП-теста и жидкостной цитологии. И поэтому, по мнению А.В. Безрукова и соавт. [1] и N.G. Campos и соавт. [11], исходя из экономических причин при выборе технологии цитологического скрининга следует ориентироваться на традиционный ПАП-тест с обеспечением как можно более широкого охвата женщин.
По мнению некоторых авторов, частота ложноотрицательных случаев HSIL на фоне ВПЧ-положительного теста довольно низкая [26], а метод ПЦР-диагностики более чувствителен по сравнению с цитологическим исследованием. Однако чувствительность ВПЧ-тестирования и ПАП-теста может зависеть от возраста пациенток. По результатам исследования A. PaLuszkiewicz и соавт. [36], самая высокая чувствительность ПАП-теста и молекулярных тестов для выявления HSIL отмечалась у женщин 40-49 лет, в то время как чувствительность ВПЧ-тестирования была выше, чем у ПАП-теста в группе женщин моложе. Одновременно авторы вы-
Имеете ли вы скрининговую программу на месте?
Да, КУК
Нет
Имеете ли вы достаточно ресурсов для обеспечения ВПЧ-тестирования?
Нет
Да
Нет
Имеется ли у программы показатели качества (тренинг, охват, наблюдение)?
Да Нет
Да, цитология с последующей кольпоскопией
Имеются ли у программы показатели качества (тренинг, охват, наблюдение)?
Да
Цитология или \ ВПЧ-тестирование с КУК
Криотерапия с/или электрохирургическая эксцизионная петлевая биопсия должна(ы) быть частью программы скрининга и лечения
. КУК — кольпоскопия с применением уксусной кислоты.
Рис. 3. Выбор стратегии (тактики) скрининга пациентки в зависимости от уровня доходов диагностического центра (ВОЗ, 2013)
явили, что специфичность ВПЧ-тестирования увеличивалась с возрастом и была в несколько раз выше, чем специфичность цервикальной цитологии.
Надо отметить, что чувствительность разных методов ВПЧ-тестирования может различаться. Y. Ge и соавт. [18] установили, что, несмотря на высокую чувствительность Cobas® и Aptima® методов ВПЧ-тестирования для HSIL, система Aptima продемонстрировала значительно более высокую специфичность и положительную прогностическую ценность, чем система Cobas на биопсию. По мнению K.R.M. Leite и соавт. [28], новый метод фиксации на основе метанола CeLLPreserv® для жидкостной цитологии дешевле и не менее эффективен, чем метод PreservCyt®, используемый в диагностике и выявлении ВПЧ для скрининга РШМ. Также он может безопасно использоваться системой здравоохранения в странах с низким уровнем дохода.
Поиск более эффективных методов скрининга предраковых состояний и РШМ продолжается и приводит к весьма интересным результатам. Например, по данным L. Pirtea и соавт. [39], двойное окрашивание p16/Ki-67 имеет более высокую специфичность по сравнению с ВПЧ-генотипированием, особенно у пациенток до 30 лет. Данный факт указывает на полезность р16/Ю-67-тестирования у пациенток младше 30 лет с ASC-US/LSIL до направления на кольпоскопию и биопсию.
Рекомендации по скринингу предраковых состояний и РШМ во всем мире основываются на экономическом принципе (табл. 2). Скрининг включает обычную (ПАП-тест) и жидкостную цитологию, визуальный осмотр шейки матки после обработки раствором уксусной кислоты (VIA) и тестирование на онкогенные типы ВПЧ (например, типы 16 и 18).
Выбор стратегии (алгоритма) скрининга зависит от ресурсов, количества женщин, ранее не проходивших скрининг, и т.д. (рис. 3).
Заключение
На сегодняшний день все страны мира прикладывают серьезные усилия для борьбы с РШМ. При этом необходимо отметить Австралию - пионера программы цервикального скрининга. Для оптимизации вакцинации против ВПЧ необходимо принимать во внимание типы вируса, наиболее распространенные в данной стране или регионе. Разработка национальной программы цервикального скрининга должна проводиться с учетом имеющихся ресурсов, в том числе в условиях ограниченных экономических возможностей. Следует отдавать приоритет максимальному охвату целевой возрастной группы и обеспечению полноценного клинического наблюдения и лечения женщин с патологическими состояниями шейки матки, выбирая при этом наиболее эффективные, но дешевые методы.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Коннон Сетонде Ромео Дамиен - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинато-логии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва Е-таН: kasnusk4@maiL.ru
Союнов Мухаммедназар Аманович - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом пе-ринатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российского университета дружбы народов», Москва Е-таН: obgyn@med.rudn.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Безруков А.В., Бухаров С.Г., Кузнецов Д.А. и др. Цитологический скрининг на РШМ: какую технологию выбрать? // ГК «ЭМКО», ООО «МЛТ», III Конгресс лабораторной медицины России. М., 11-13 октября. 2017. 12 с.
2. Минкина Г.Н. Цитологический скрининг рака шейки матки: от традиционного ПАП-теста к компьютерным технологиям // Акуш., гин. и репрод. 2017. Т. 11, № 1. С. 56-63. doi: 10.17749/2313-7347.2017.11.1.056-063.
3. ВОЗ. Вирус папилломы человека (ВПЧ) и рак шейки матки: информационный бюллетень [Электронный ресурс]. Февраль. 2018 г. URL: http:// www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detaiL/human-papiLLomavirus-(hpv)-and-cervicaL-cancer.
4. American College of Pediatricians. New concerns about the human papillomavirus vaccine. 2016. URL: http://www.acpeds.org/the-coLLege-speaks/position-statements/heaLth-issues/new-concerns-about-the-human-papiLLomavirus-vaccine.
5. BhatLaa N., Neneb B.M., Joshic S. et aL. Are two doses of human papiLLomavirus vaccine sufficient for girLs aged 15-18 years? ResuLts from a cohort study in India // PapiLLomavirus Res. 2018. VoL. 5. P. 163-171.
6. Bogani G., Taverna F., Lombardo C. et al. Retrospective study of the influence of HPV persistence on outcomes among women with high-risk HPV infections and negative cytology // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2017. Vol. 138. P. 62-68.
7. Bogani G., Lousso D., Raspagliesi F. Safety and effectiveness of human papillomavirus (HPV) vaccination: NCI of Milan position statement // Vaccine. 2017. Vol. 35 , N 39. P. 5227. doi: 10.1016/j.vaccine.2017.06.068.
8. Bogani G. The role of human papillomavirus vaccines in cervical cancer: prevention and treatment // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2018. Vol. 122. P. 92-97.
9. Brinth L.S., Pors K., Theibel A.C. Orthostatic intolerance and postural tachycardia syndrome as suspected adverse effects of vaccination against human papilloma virus // Vaccine. 2015. Vol. 33, N 22. P. 26022605. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.03.098.
10. Brotherton J.M.L., Bloem P.N. Population-based HPV vaccination programs are safe and effective: 2017 update and the impetus for achieving better global coverage // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2018. Vol. 47. P. 42-58.
11. Campos N.G., Lince-Deroche N., Chibwesha C.J. et al. Cost-effectiveness of cervical cancer screening in women living with HIV in South Africa: a mathematical modeling study // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2018 June 15. doi: 10.1097/QAI.0000000000001778.
12. Castle P.E., Kinney W.K., Cheung L.C. Why does cervical cancer occur in a state-of-the-art screening program? // Gynecol. Oncol. 2017. Vol. 146, N 3. P. 546-553. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.06.003.
13. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Human papillomavirus vaccine safety [Electronic resource]. CDC, 2017. URL: www.cdc. gov/ vaccinesafety/vaccines/hpv-vaccine.html.
14. European Medicines Agency (EMA). Human Papillomavirus vaccines [Electronic resource]. EMA // Science Medicines Health. URL: http:// www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/refer-rals/Human_papillomavirus_vaccines/human_referral_prac_000053.jsp& mid=WC0b01ac05805c516f.
15. European Medicines Agency (EMA). Cervarix: human papillomavirus vaccine [types 16, 18] (recombinant, adjuvanted, adsorbed) [Electronic source]. EMA // Summary for the Public. URL: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_ public/human/000721/WC500024634.pdf).
16. Food and Drug Administration (FDA). Vaccines, Blood and Bio-logics. FDA, 2017. URL: https://www.fda.gov/ BiologicsBloodVaccines/ Vaccines/ApprovedProducts.
17. Gamaoun R. Awareness and knowledge about cervical cancer prevention methods among Tunisian women // J. Prev. Med. Hyg. 2018. Vol. 59, N 1. P. 30-35. doi: 10.15167/2421-4248/jpmh2018.59.1.709.
18. Ge Y., Christensen P., Luna E. Performance of Aptima and Cobas HPV testing platforms in detecting high-grade cervical dysplasia and cancer // Cancer Cytopathol. 2017. Vol. 125, N 8. P. 652-657.
19. Goodman S., Mody R.R., Coffey D. et al. Negative Pap tests in women with high-grade cervical lesions on follow-up biopsies: contributing factors and role of human papillomavirus genotyping // Diagn. Cytopathol. 2018. Vol. 46, N 3. P. 239-243. doi: org/10.1002/dc.23874.
20. Harper D.M., DeMars L.R. HPV vaccines — a review of the first decade // Gynecol. Oncol. 2017. Vol. 146. P. 196-204.
21. HPV Information Centre. Human papillomavirus and related diseases report [Electronic resource]. URL: http://www.hpvcentre.net/statis-tics/reports/XWX.pdf .
22. Huh W.K., Joura E.A., Giuliano A.R. et al. Final efficacy, immunoge-nicity, and safety analyses of a nine-valent human papillomavirus vaccine in women aged 16-26 years: a randomised, double-blind trial // Lancet.
2017. Vol. 390. P. 2143-2159. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31821-4.
23. Huy N.V.Q., Le Tam M., Tram N.V.Q. The value of visual inspection with acetic acid and Pap smear in cervical cancer screening program in low resource settings — a population-based study // Gynecol. Oncol. Rep.
2018. Vol. 24. P. 18-20.
24. Joura E.A., Giuliano A.R., Iversen O.E. et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 711-723.
25. Kamineni V., Nair P., Deshpande A. Can LBC completely replace conventional Pap smear in developing countries // J. Obstet. Gynecol. India. 2018 May 18. P. 1-8.
26. Koliopoulos G., Nyaga V.N., Santesso N. Cytology versus HPV testing for cervical cancer screening in the general population // Cochrane Database Syst. Rev. 2017. Vol. 8. doi: 10.1002/14651858.CD008587.pub2.
27. Kyrgiou M., Athanasiou A., Kalliala I.E.I. et al. Obstetric outcomes after conservative treatment for cervical intraepithelial lesions and early invasive disease // Cochrane Database Syst. Rev. 2017. Vol. 11. CD012847.
28. Leite K.R.M., Silva T., Naum B. Validation of a new low-cost, meth-anol-based fixative for cervical cytology and human papillomavirus detection // Acta Cytol. 2018 June 18. P. 1-4. doi: 10.1159/000489873.
29. Markowitz L.E., Liu G., Hariri S. et al. Prevalence of HPV after introduction of the vaccination program in the United States // Pediatrics. 2016. Vol. 137, N 3. Article ID e20151968. doi: 10.1542/peds.2015-1968.
30. Martinez-Lavin M. Hypothesis: human papillomavirus vaccination syndrome small fiber neuropathy and dysautonomia could be its underlying pathogenesis // Clin. Rheumatol. 2015. Vol. 34, N 7. P. 1165-1169. doi: 10.1007/s10067-015-2969-z.
31. Moreira E.D., Block S.L., Ferris D. et al. Safety profile of the 9-va-lent HPV vaccine: a combined analysis of 7 phase III clinical trials // Pediatrics. 2016. Vol. 138, N 2. Article ID e20154387.
32. National Centre for Immunization Research and Surveillance. Human papillomavirus (HPV) vaccines for Australians: information for immunisation providers. URL: http://www.ncirs.edu.au/assets/provider_re-sources/fact-sheets/human-papillomavirus-hpv-fact-sheet.pdf.
33. Nayani Z.S., Hendre P.C. Comparison and correlation of Pap smear with colposcopy and histopathology in evaluation of cervix // J. Evol. Med. Dental Sci. 2015. Vol. 4, N 53. P. 9236-9247. doi: 10.14260/jemds/ 2015/1341.
34. Nordic Cochrane Centre. Complaint to the European ombudsman over maladministration at the European Medicines Agency (EMA) in relation to the safety of the HPV vaccines [Electronic resource]. 10 October 2016. URL: http://nordic.cochrane.org/sites/nordic.co-chrane.org/files/public/uploads/complaint-to-ombudsman-over-ema_ 101016.pdf.
35. Padmini C.P., Indira N., Chaitra R. et al. Cytological and col-poscopic evaluation of unhealthy cervix // J. Evid. Based Med. Healthc.
2015. Vol. 2. P. 6920-6927. doi: 10.18410/jebmh/2015/925.
36. Paluszkiewicz A., Pruski D., Iwaniec K. et al. Comparison of the diagnostic value of cervical cytology and HPV HR DNA testing for the diagnosis of low-grade and high-grade squamous intraepithelial lesions across different age groups // Ginekol. Pol. 2017. Vol. 88, N 3. P. 141-146. doi: 10.5603/GP.a2017.0027.
37. Phaliwong P., Pariyawateekul P., Khuakoonratt N. Cervical cancer detection between conventional and liquid based cervical cytology: a 6-year experience in Northern Bangkok Thailand // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2018. Vol. 19, N 5. P. 1331-1336.
38. Phillips A., Patel C., Pillsbury A. et al. Safety of human papillomavirus vaccines: an updated review // Drug Saf. 2017. Vol. 41, N 4. P. 329-346. doi: 10.1007/s40264-017-0625-z.
39. Pirtea L., Margan M., Moleriu L. et al. p16/Ki-67 dual staining has a better accuracy than human papillomavirus (HPV) testing in women under 30 years old // Bosn. J. Basic Med. Sci. 2018 June 20. doi: 10.17305/ bjbms.2018.3560.
40. Randomized Controlled Trials of Human Papillomavirus Vaccines: Systematic Reviews Prepared by Cochrane Response. London, UK,
2016. URL: http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2016/oc-tober/04_Clinical_trials_of_HPV_vaccines.pdf.
41. Russian National Immunisation Office. HPV Vaccine [Electronic resource]. URL: https://www.hse.ie/eng/health/immunisation/infomate-rials/leafletstranslations/russianhpv.pdf.
42. Saraiya M., Unger E.R., Thompson T.D. et al. US assessment of HPV types in cancer: implications for current and 9-valent HPV vaccines // J. Natl Cancer Inst. 2015. Vol. 107, N 6. Article ID djv086. doi: 10.1093/ jnci/djv086.
43. Schiffman M., Castle P.E. The promise of global cervical cancer prevention // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 2101-2104. doi: 10.1056/ NEJMp058171.
44. Schisler T.M., Bhavsar A.K., Whitcomb B.P. et al. Human papillomavirus genotypes in Pacific Islander cervical cancer patients // Gynecol. Oncol. Rep. 2018. Vol. 24. P. 83-86.
45. Singh V.B., Gupta N., Nijhawan R. Liquid-based cytology versus conventional cytology for evaluation of cervical Pap smears: experience from the first 1000 split samples // Indian J. Pathol. Microbiol. 2017. Vol. 58, N 1. P. 17-21.
46. Sumithra S., Manonmani R. An evaluation of Pap smear, colposcopy, HPV DNA testing in screening of cervical cancer // IOSR J. Dent. Med. Sci. (IOSR-JDMS). 2016. Vol. 15, N 9. P. 41-48.
REFERENCES
1. Bezrukov A.V., Bukharov S.G., Kuznetsov D.A., et al. Cytological screening for cervical cancer: what technology to choose? In: III Congress of Laboratory Medicine in Russia. Moscow, October 11-13, 2017: 12 p. (in Russian)
2. Minkina G.N. Cytological screening of the cervical cancer: from the traditional PAP-test to computer technologies. Akusherstvo, ginekologiya, reproduktsiya. [Obstetrics, Gynecology, Reproduction]. 2017; 11 (1): 56-63. doi: 10.17749/2313-7347.2017.11.1.056-063. (in Russian)
3. WHO. Human papilloma virus (HPV) and cervical cancer: newsletter [Electronic resource]. February. 2018. URL: http://www.who.int/en/ news-room/fact-sheets/detai1/human-papi11omavirus-(hpv)-and-cervica1-cancer. (in Russian)
4. American College of Pediatricians. New concerns about the human papillomavirus vaccine. 2016. URL: http://www.acpeds.org/the-co11ege-speaks/position-statements/health-issues/new-concerns-about-the-human-papillomavirus-vaccine.
5. Bhatlaa N., Neneb B.M., Joshic S., et al. Are two doses of human papillomavirus vaccine sufficient for girls aged 15-18 years? Results from a cohort study in India. Papillomavirus Res. 2018; 5: 163-71.
6. Bogani G., Taverna F., Lombardo C., et al. Retrospective study of the influence of HPV persistence on outcomes among women with high-risk HPV infections and negative cytology. Int J Gynaecol Obstet. 2017; 138: 62-8.
7. Bogani G., Lousso D., Raspagliesi F. Safety and effectiveness ofhuman papillomavirus (HPV) vaccination: NCI of Milan position statement. Vaccine. 2017; 35 (39): 5227. doi: 10.1016/j.vaccine.2017.06.068.
8. Bogani G. The role of human papillomavirus vaccines in cervical cancer: prevention and treatment. Crit Rev Oncol Hematol. 2018; 122: 92-7.
9. Brinth L.S., Pors K., Theibel A.C. Orthostatic intolerance and postural tachycardia syndrome as suspected adverse effects of vaccination against human papilloma virus. Vaccine. 2015; 33 (22): 2602-5. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.03.098.
10. Brotherton J.M.L., Bloem P.N. Population-based HPV vaccination programs are safe and effective: 2017 update and the impetus for achieving better global coverage. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018; 47: 42-58.
11. Campos N.G., Lince-Deroche N., Chibwesha C.J., et al. Cost-effectiveness of cervical cancer screening in women living with HIV in South Africa: a mathematical modeling study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2018 June 15. doi: 10.1097/QAI.0000000000001778.
47. Verma A., Verma S., Vashist S. et al. A study on cervical cancer screening in symptomatic women using Pap smear in a tertiary care hospital in rural area of Himachal Pradesh, India // Middle East Fertil. Soc. J. 2017. Vol. 22. P. 39-42.
48. World Health Organization. Meeting of the Global Advisory Committee on Vaccine Safety. 7-8 June 2017 // Wkly Epidemiol. Rec. 2017. Vol. 92. P. 393-402.
49. World Health Organization. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017 — recommendations // Vaccine. 2017. Vol. 35, N 43. P. 5753-5755. doi: org/10.1016/j.vaccine.2017.
50. World Health Organization. Guidelines for screening and treatment of precancerous lesions for cervical cancer prevention. Geneva : WHO, 2013. 60 p.
12. Castle P.E., Kinney W.K., Cheung L.C. Why does cervical cancer occur in a state-of-the-art screening program? Gynecol. Oncol. 2017; 146 (3): 546-53. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.06.003.
13. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Human papillomavirus vaccine safety [Electronic resource]. CDC, 2017. URL: www. cdc.gov/ vaccinesafety/vaccines/hpv-vaccine.html.
14. European Medicines Agency (EMA). Human Papillomavirus vaccines [Electronic resource]. EMA. In: Science Medicines Health. URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?cur1=pages/medicines/ human/referra1s/Human_papi11omavirus_vaccines/human_referra1_ prac_000053.jsp& mid=WC0b01ac05805c516f.
15. European Medicines Agency (EMA). Cervarix: human papi11omavirus vaccine [types 16, 18] (recombinant, adjuvanted, adsorbed) [E1ectronic source]. EMA. In: Summary for the Pub1ic. URL: http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_1ibrary/EPAR_-_Summary_for_ the_pub1ic/human/000721/WC500024634.pdf).
16. Food and Drug Administration (FDA). Vaccines, B1ood and Bio1ogics. FDA, 2017. URL: https://www.fda.gov/ Bio1ogicsB1oodVaccines/ Vaccines/ApprovedProducts.
17. Gamaoun R. Awareness and know1edge about cervica1 cancer prevention methods among Tunisian women. J Prev Med Hyg. 2018; 59 (1): 30-5. doi: 10.15167/2421-4248/jpmh2018.59.1.709.
18. Ge Y., Christensen P., Luna E. Performance of Aptima and Cobas HPV testing p1atforms in detecting high-grade cervica1 dysp1asia and cancer. Cancer Cytopatho1. 2017; 125 (8): 652-7.
19. Goodman S., Mody R.R., Coffey D., et a1. Negative Pap tests in women with high-grade cervica1 1esions on fo11ow-up biopsies: contributing factors and ro1e of human papi11omavirus genotyping. Diagn Cytopatho1. 2018; 46 (3): 239-43. doi: org/10.1002/dc.23874.
20. Harper D.M., DeMars L.R. HPV vaccines — a review of the first decade. Gyneco1. Onco1. 2017; 146: 196-204.
21. HPV Information Centre. Human papi11omavirus and re1ated diseases report [E1ectronic resource]. URL: http://www.hpvcentre.net/ statistics/reports/XWX.pdf .
22. Huh W.K., Joura E.A., Giu1iano A.R., et a1. Fina1 efficacy, immunogenicity, and safety ana1yses of a nine-va1ent human papi11omavirus vaccine in women aged 16-26 years: a randomised, doub1e-b1ind trial. Lancet. 2017; 390: 2143-59. doi: 10.1016/S0140-6736(17) 31821-4.
23. Huy N.V.Q., Le Tam M., Tram N.V.Q. The va1ue of visua1 inspection with acetic acid and Pap smear in cervica1 cancer screening program in 1ow
resource settings — a population-based study. Gynecol Oncol Rep. 2018; 24: 18-20.
24. Joura E.A., Giuliano A.R., Iversen O.E., et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med. 2015; 372: 711-23.
25. Kamineni V., Nair P., Deshpande A. Can LBC completely replace conventional Pap smear in developing countries. J Obstet Gynecol India. 2018 May 18. P. 1-8.
26. KoLiopouLos G., Nyaga V.N., Santesso N. Cytology versus HPV testing for cervical cancer screening in the general population. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 8. doi: 10.1002/14651858.CD008587.pub2.
27. Kyrgiou M., Athanasiou A., KaLLiaLa I.E.I., et al. Obstetric outcomes after conservative treatment for cervical intraepithelial Lesions and early invasive disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 11. CD012847.
28. Leite K.R.M., Silva T., Naum B. Validation of a new Low-cost, methanoL-based fixative for cervicaL cytoLogy and human papiLLomavirus detection. Acta CytoL. 2018 June 18: 1-4. doi: 10.1159/000489873.
29. Markowitz L.E., Liu G., Hariri S., et aL. PrevaLence of HPV after introduction of the vaccination program in the United States. Pediatrics. 2016; 137 (3) e20151968. doi: 10.1542/peds.2015-1968.
30. Martinez-Lavin M. Hypothesis: human papiLLomavirus vaccination syndrome smaLL fiber neuropathy and dysautonomia couLd be its underLying pathogenesis. CLin RheumatoL. 2015; 34 (7): 1165-9. doi: 10.1007/ s10067-015-2969-z.
31. Moreira E.D., BLock S.L., Ferris D., et aL. Safety profiLe of the 9-vaLent HPV vaccine: a combined anaLysis of 7 phase III cLinicaL triaLs. Pediatrics. 2016; 138 (2): e20154387.
32. NationaL Centre for Immunization Research and SurveiLLance. Human papiLLomavirus (HPV) vaccines for AustraLians: information for immunisation providers. URL: http://www.ncirs.edu.au/assets/provider_ resources/fact-sheets/human-papiLLomavirus-hpv-fact-sheet.pdf.
33. Nayani Z.S., Hendre P.C. Comparison and correLation of Pap smear with coLposcopy and histopathoLogy in evaLuation of cervix. J EvoL Med Dent. Sci. 2015; 4 (53): 9236-47. doi: 10.14260/jemds/2015/ 1341.
34. Nordic Cochrane Centre. CompLaint to the European ombudsman over maLadministration at the European Medicines Agency (EMA) in reLation to the safety of the HPV vaccines [ELectronic resource]. 10 October 2016. URL: http://nordic.cochrane.org/sites/nordic. cochrane.org/fiLes/pubLic/upLoads/compLaint-to-ombudsman-over-ema_ 101016.pdf.
35. Padmini C.P., Indira N., Chaitra R., et aL. CytoLogicaL and coLposcopic evaLuation of unheaLthy cervix. J Evid Based Med HeaLthc. 2015; 2: 6920-7. doi: 10.18410/jebmh/2015/925.
36. PaLuszkiewicz A., Pruski D., Iwaniec K., et aL. Comparison of the diagnostic vaLue of cervicaL cytoLogy and HPV HR DNA testing for the diagnosis of Low-grade and high-grade squamous intraepitheLiaL
Lesions across different age groups. GinekoL. PoL. 2017; 88 (3): 141-6. doi: 10.5603/GP.a2017.0027.
37. PhaLiwong P., PariyawateekuL P., Khuakoonratt N. CervicaL cancer detection between conventionaL and Liquid based cervicaL cytoLogy: a 6-year experience in Northern Bangkok ThaiLand. Asian Pac J Cancer Prev. 2018; 19 (5): 1331-6.
38. PhiLLips A., PateL C., PiLLsbury A., et aL. Safety of human papiLLomavirus vaccines: an updated review. Drug Saf. 2017; 41 (4): 32946. doi: 10.1007/s40264-017-0625-z.
39. Pirtea L., Margan M., MoLeriu L., et aL. p16/Ki-67 duaL staining has a better accuracy than human papiLLomavirus (HPV) testing in women under 30 years oLd. Bosn J Basic Med Sci. 2018 June 20. doi: 10.17305/ bjbms.2018.3560.
40. Randomized ControLLed Trials of Human PapiLLomavirus Vaccines: Systematic Reviews Prepared by Cochrane Response. London, UK, 2016. URL: http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2016/october/04_ CLinicaL_tria[s_of_HPV_vaccines.pdf.
41. Russian NationaL Immunisation Office. HPV Vaccine [ELectronic resource]. URL: https://www.hse.ie/eng/heaLth/immunisation/infomateriats/ LeafLetstransLations/russianhpv.pdf.
42. Saraiya M., Unger E.R., Thompson T.D., et aL. US assessment of HPV types in cancer: impLications for current and 9-vaLent HPV vaccines. J NatL Cancer Inst. 2015; 107 (6): djv086. doi: 10.1093/jnci/djv086.
43. Schiffman M., CastLe P.E. The promise of gLobaL cervicaL cancer prevention. N EngL J Med. 2005; 353: 2101-4. doi: 10.1056/NEJMp058171.
44. SchisLer T.M., Bhavsar A.K., Whitcomb B.P., et aL. Human papiLLomavirus genotypes in Pacific IsLander cervicaL cancer patients. GynecoL OncoL Rep. 2018; 24: 83-6.
45. Singh V.B., Gupta N., Nijhawan R. Liquid-based cytoLogy versus conventionaL cytoLogy for evaLuation of cervicaL Pap smears: experience from the first 1000 spLit sampLes. Indian J PathoL MicrobioL. 2017; 58 (1): 17-21.
46. Sumithra S., Manonmani R. An evaLuation of Pap smear, coLposcopy, HPV DNA testing in screening of cervicaL cancer. IOSR J Dent Med Sci (IOSR-JDMS). 2016; 15 (9): 41-8.
47. Verma A., Verma S., Vashist S., et aL. A study on cervicaL cancer screening in symptomatic women using Pap smear in a tertiary care hospitaL in ruraL area of HimachaL Pradesh, India. MiddLe East FertiL Soc J. 2017; 22: 39-42.
48. WorLd HeaLth Organization. Meeting of the GLobaL Advisory Committee on Vaccine Safety. 7-8 June 2017. WkLy EpidemioL Rec. 2017; 92: 393-402.
49. WorLd HeaLth Organization. Human papiLLomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017 — recommendations. Vaccine. 2017; 35 (43): 5753-5. doi: org/10.1016/j.vaccine.2017.
50. WorLd HeaLth Organization. GuideLines for screening and treatment of precancerous Lesions for cervicaL cancer prevention. Geneva : WHO, 2013: 60 p.
