CC BY
193
© ЦХАЙ В.Б., КРУГЛОВА Д.Ю., САВЧЕНКО А.А. УДК 618.146-006. 52-07-084: 576. 8. 097. 3
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЦИТОЛОГИЧЕСКОГО СКРИНИНГА И ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ ВИРУСА ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА В ПРОФИЛАКТИКЕ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
В.Б. Цхай, Д.Ю. Круглова, А.А. Савченко
Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, ректор - д.м.н., проф. И.П. Артюхов; кафедра перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета, зав. - д.м.н., проф. В.Б. Цхай; кафедра физиологии, зав. - д.м.н., проф. А.А. Савченко.
Резюме. В обзоре изложены основные способы профилактики рака шейки матки, которыми являются вакцинация (первичная профилактика) и скрининг (вторичная профилактика). Представлены результаты эффективности
цитологического скрининга и обоснованность проведения скрининга на выявление онкогенных типов вируса папилломы человека в профилактике рака шейки матки. Данные литературы указывают на необходимость широкого проведения вакцинации против вируса папилломы человека у девочек и неинфицированных этим вирусом женщин для предотвращения предраковых заболеваний и рака шейки матки
Ключевые слова: рак шейки матки (РШМ), папилломавирусная инфекция, цитологический скрининг, HPV-тестирование, вакцинопрофилактика.
Цхай Виталий Борисович - д.м.н., проф., зав. каф. перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета КрасГМУ; e-mail: tchai@yandex.ru.
Круглова Дарья Юрьевна - заочный аспирант НИИ Медицинских проблем Севера СО РАМН; e-mail: dukruglova@mail.ru.
Савченко Андрей Анатольевич - д.м.н., проф., зав. каф. физиологии факультета фундаментальной подготовки КрасГМУ; заведующий лабораторией молекулярно-клеточной физиологии и патологии НИИ Медицинских проблем Севера СО РАМН; e-mail: aasavchenko@yandex.ru.
Рак шейки матки (РШМ) во всем мире по частоте занимает второе место после рака молочной железы среди злокачественных новообразований у женщин. Ежегодно на Земле выявляется почти полмиллиона новых случаев этого заболевания, а 270 тысяч женщин умирают от РШМ. В США удалось добиться снижения частоты РШМ за счет программ цитологического скрининга посредством теста по Папаниколау (Papanicolaou), поскольку данный тест выявляет предраковые состояния, хорошо поддающиеся лечению. Тем не менее, в 2008 году в США диагноз РШМ был установлен у 11000 женщин, а почти 4000 больных РШМ умерли [32].
В Европе с 1995г. ежегодно регистрируется 68000 новых случаев рака шейки матки [17].
В Российской Федерации в 2004 году зарегистрировано 12 700 женщин с РШМ, что составляет около 5% от всех злокачественных опухолей и 31% от злокачественных новообразований женских половых органов. Стандартизованный показатель заболеваемости на 100 000 женщин - 12, что соответствует 5-му ранговому месту в структуре онкологических заболеваний [1,
2, 5,11, 12]. По данным Г.Ф. Кутушевой с соавт. (2009), в России рак шейки матки входит в десятку ведущих причин смертности от злокачественных опухолей у женщин, занимая в ней 5-е место [7].
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) рассматриваются Международным агентством по изучению рака в качестве одной из причин развития рака шейки матки. Рабочая группа по эпидемиологическим исследованиям рака шейки матки провела систематический анализ исследований, выполненных в различных странах мира. В анализ были включены данные 24 публикаций, в том числе результаты трех международных многоцентровых
исследований [20,23]. Наблюдения осуществлялись в 26 государствах мира, причем около половины - в развивающихся странах. Методология отдельных работ и результаты исследований характеризовались достаточной однородностью, за исключением публикаций, где временной интервал от последнего приема КОК составлял 10 и более лет. Всего обобщены сведения о 16 573 пациентках, из них 11 170 с инвазивным РШМ и 5 403 с CIN3/Cis. В качестве контрольной группы представлены сведения о 35 509 пациентках без РШМ. В исследовании подтверждено наличие прямой взаимосвязи между применением КОК, в том числе в анамнезе, и развитием инвазивного РШМ. Риск развития инвазивного РШМ и CIN3/Cis достоверно возрастает при применении КОК в течение 5 и более лет и находится в прямой зависимости от длительности их использования. Применение инъекционных гестагенных контрацептивов в течение 5 и более лет сопровождается менее значимым увеличением риска РШМ. После прекращения приема КОК риск развития РШМ постепенно уменьшается, достигая популяционных значений через 10 лет [31,38].
В патогенезе данного заболевания значительную роль играют вирусы папилломы человека (human papillomavirus - HPV). В последние годы доказано, что персистирующая инфекция, вызванная вирусом папилломы человека, является главной причиной РШМ [3,8,13,22,24]. Вирус папилломы человека обладает большим онкогенным потенциалом и является основным экзогенным фактором цервикального канцерогенеза [9,10,16,26,31].
По данным J.M. Walboomers с соавт. (1999), при анализе 932 образцов шейки матки с цервикальным раком, полученных из 22 стран мира, вирус папилломы человека обнаружен в 99,7% случаев [42].
Это весьма вариабельный ДНК-вирус: доброкачественные и злокачественные образования аногенитальной области может вызывать вирус папилломы человека 30-40 различных генотипов. До 95% остроконечных кондилом, инфицированных HPV, содержат ДНК 6 и 11 типов (HPV-6 и HPV-11) и относятся к группе низкого онкологического риска. Типы высокого риска: 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58 и 35 вызывают около 95% случаев РШМ, из них 16 и 18 типы - около 70% случаев
данного заболевания и обусловливают около половины случаев выявляемых предраковых состояний шейки матки [2,27,28,29,41].
Репликация вирусной ДНК и синтез связанных с ней капсидных белков изменяют клеточный цикл и приводят к клеточной атипии, занимая время от одного года до трех лет [43]. Именно поэтому, пока вирус находится в эписомальном состоянии, наблюдаются доброкачественные процессы. Эпителиальная дисплазия возникает при интеграции вируса в геном клетки, что сопровождается делецией гена Е2, влияющего на синтез двух важных белков онкогенеза Е6 и Е7. Их повышенный уровень влияет на белки апоптоза р53 (Е6) и ЯЬ (Е7), что преждевременно активирует переход клетки в Б-фазу цикла [2, 6, 14]. Таким образом, этот последовательный механизм имеет два ключевых момента: блокирование факторов транскрипции и модификация структуры хроматина, что впоследствии приводит к сверхэкспрессии белков Е6 и Е7 [8,19,42].
В исследовании Г. И. Вергейчик (2008) были установлены различия в превалировании ИРУ-генотипов в развитии дисплазий и рака эпителия шейки матки в Республике Беларусь по сравнению с Северной Америкой и странами Западной Европы [14] . Эта информация дает основания продолжать исследования в данном направлении, чтобы при популяционном анализе можно было получить достоверные значения доминирующих ИРУ-генотипов в развитии эпителиальных дисплазий, рака шейки матки и разработать оптимально адаптированную панель вирусов для создания профилактической вакцины, удовлетворяющей особенностям эпидемиологии генитальной ИРУ-инфекции [1].
Вирусом папилломы человека инфицированы более 80% людей, живущих половой жизнью. Первичным событием в патогенезе рака шейки матки является инфицирование ИРУ при половом контакте. Большинство случаев инфицирования заканчиваются спонтанным выздоровлением. Однако в некоторых случаях развивается персистирующая инфекция, которая и запускает механизмы трансформации эпителиальных клеток [4,8]. В результате ДНК-тестирования на ИРУ методом ПЦР доказано, что у 90% сексуально активных подростков возбудитель спонтанно элиминировался в течение 12 - 30 мес. [15,
26, 34]. Долгосрочные исследования показали, что у 15-28% женщин с персистированием ДНК HPV (при нормальной цитологической картине) в течение двух лет развиваются плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой и высокой степени (SIL - squamous intraepithelial lesions low and high grade) [22].
J. Dillner с соавт. (2008) считают, что высокая специфичность определения HPV для определенной возрастной группы, а также большая частота развития CIN III при положительных результатах данного теста, в сравнении с цитологическим исследованием, при использовании методики для скрининга, может способствовать гипердиагностике и неоправданному выполнению дополнительных диагностических вмешательств [23].
Основными формами профилактики рака шейки матки являются вакцинация (первичная профилактика) и скрининг (вторичная профилактика). Доказана эффективность цитологического скрининга в профилактике РШМ в развитых странах (снижение заболеваемости и смертности) [11,21,33,35,39].
Теоретическое обоснование цитологического скрининга РШМ было сформулировано в 40-х годах прошлого столетия. Впервые цитологический скрининг стал проводиться в Канаде в 1949 году. В 50-х годах скрининг начали проводить в США и Китае, в 60-х годах - в Японии, Финляндии и Швеции, с начала 70-х годов - в Германии и Бразилии. В СССР цитологический скрининг впервые стал проводиться с 1964 года в Ленинградской области, а в рамках всеобщей общегосударственной диспансеризации - только в конце 70-х годов после создания централизованных цитологических лабораторий (на основании приказа № 1253 МЗ СССР от 30.12.76.).
Эффективность цитологического скрининга ограничена его относительно невысокой чувствительностью - 66-83% и специфичностью - 60-85%. В то же время, полноценный цитологический скрининг женщин в возрасте 25-64 лет с интервалом 5 лет может привести к снижению смертности от РШМ на 84% [23]. Так, в Канаде в результате проведения цитологического скрининга за 20 лет
произошло снижение заболеваемости РШМ на 78%, с 28,4 до 6,3 случаев на 100 тыс. женщин, при этом смертность от РШМ снизилась на 72%.
Убедительно доказано, что в развитых странах эффективность цитологического скрининга напрямую зависит от процента охвата женского населения. Если в Исландии скринингом было охвачено 100% женского населения, а смертность от РШМ снизилась на 80%, то в Дании при 40% охвате скринингом женского населения смертность от РШМ снизилась только на 25% [31].
Несмотря на то, что в большинстве развитых стран цитологическое исследование (ЦИ) является скрининговым неинвазивным и очень удобным методом обследования шейки матки, эффективность его в нашей стране очень низкая. Информативность цитологического исследования зависит от многих факторов. По данным одной из крупных цитологических лабораторий города Москвы, в 2000г. полностью адекватными было признано только 15% мазков [12]. Поэтому следует подчеркнуть, что у женщин со здоровой шейкой матки материал для цитологическрго исследования получают с трех участков: с экзоцервикса, с участка на границе плоского многослойного эпителия (МПЭ) и цилиндрического эпителия цервикального канала и из нижней трети эндоцервикса. Содержимое получают путем легкого соскоба и наносят на предметное стекло. Для этого используют специальные щеточки, металлические, деревянные и пластмассовые шпатели. Мазок будет малоинформативен, если он берется ранее 48 часов после полового контакта, во время менструации, в период лечения от другой генитальной инфекции, ранее 48 часов после использования любрикантов, раствора уксуса или Люголя, тампонов или спермицидов, после вагинального исследования или спринцевания [7,13].
Чувствительность цитологического исследования в отношении внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN) III степени и РШМ остается недостаточной, что диктует необходимость частого выполнения повторных скрининговых тестов [33,35]. В сравнении с традиционным цитологическим исследованием определение ДНК HPV обладает большей чувствительностью, но несколько меньшей специфичностью. Более того, определение ДНК HPV в
большей степени стандартизовано в сравнении с цитологическим исследованием. Остается неустановленным, насколько определение ДНК ИРУ способно улучшить результаты скрининга на предмет онкопатологии шейки матки.
По результатам опубликованных исследований продемонстрировано, что определение вируса папилломы человека обладает большей чувствительностью в сравнении с цитологическим исследованием при диагностике тяжелой внутриэпителиальной неоплазии шейки матки. Одновременное определение ИРУ и ЦИ обладает максимальной отрицательной прогностической ценностью в отношении СІК Именно отрицательная прогностическая ценность представляет собой основу для определения безопасного интервала между обследованиями. Следовательно, оказывает максимальное влияние на экономическую эффективность программы скрининга [30,37].
В исследовании Виїкташ с соавт. (2007) проведена сравнительная
оценка эффективности двух методик скрининга на предмет онкопатологии шейки матки - комбинации определения ДНК ИРУ с ЦИ и стандартного цитологического теста. Применение тестирования на ДНК ИРУ в программе скрининга на онкопатологию шейки матки способствует более ранней диагностике клинически значимых процессов. Комбинированное тестирование может быть основанием к увеличению временного интервала между скрининговыми обследованиями не менее 6 лет, считают исследователи. Применение теста на ДНК ИРУ не привело к существенному увеличению применения кольпоскопии в данном исследовании. Авторы считают, что до настоящего времени не определен оптимальный скрининговый тест для раннего выявления онкопатологии шейки матки, в том числе неизвестно, насколько целесообразным может быть изолированное определение ДНК ВПЧ. Кроме того, для широкого использования данного метода необходимо провести оценку его экономической эффективности [19].
В связи с тем, что причиной развития рака шейки матки являются некоторые типы вируса папилломы человека, большое значение имеет испытание вакцины против ИРУ, первые результаты которого были доложены в ноябре 2004г. В
одном из апрельских номеров журнала «The Lancet», были опубликованы результаты долговременного наблюдения за участницами испытания( данные 42месячного наблюдения)[27].
В настоящее время в мире существуют две вакцины против инфекции, обусловленной вирусом папилломы человека, в России одобрены и официально зарегистрированы рекомбинантная квадривалентная вакцина против вируса папилломы человека 6, 11, 16, 18 типов ( Утверждена 08.11.06. № 001-11/18706 глав.госуд. сан. врачом Г.Г. Онищенко; регистр. № 002293 от 24.11.06, зарегистрирована Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ с разрешением к применению) и бивалентная вакцина против вирусов папилломы человека 16,18 типов. Обе вакцины содержат вирусоподобные частицы (ВЧ) капсидного белка L1, созданные по рекомбинантной технологии. Количественное содержание ВЧ отличается в этих вакцинах. Также каждая из вакцин содержит свой адъювант для усиления иммунного ответа на антигены ВЧ. Адъювант в квадривалентной вакцине содержит алюминиевую соль под названием гидроксифосфат сульфата алюминия, адъювантная система AS04 в бивалентной вакцине усилена агонистом toll-like рецептора-4 (монофосфорил липид А) [7, 29, 41].
В квадривалентной вакцине против HPV (6, 11, 16, 18) вирусоподобные частицы VLPs экспрессируются на дрожжевом носителе Saccharomyces cerevisiae. В каждой дозе вакцины содержится 225 мкг алюминия адъюванта. Существует трехразовая схема введения вакцины по 0,5 мл в виде внутримышечной инъекции в 0, 2, 6 месяцы [31, 40,41].
В ноябре 2004 года М. Diane c соавт. опубликовали результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого когортного исследования, которое проводилось в 32 медицинских центрах Северной Америки (США и Канады) и Бразилии. В исследовании приняли участие 1113 женщин в возрасте 15 - 25 лет, не имеющих папилломавирусной инфекции или хирургического лечения шейки матки в анамнезе [27]. Женщины были разделены на две группы, одна из которых в
начале исследования, через 1 месяц и через 6 месяцев получила бивалентную L1 вакцину в дозе 0,5 мл, а другая - плацебо в той же дозе ив те же сроки. Проводилось цитологическое исследование для выявления атипии в клетках шеечно-влагалищного эпителия и исследование на обнаружение ДНК человеческого папилломавируса 16 и 18 типов. Среди женщин, прошедших и завершивших исследование в соответствии с протоколом, в группе вакцинированных было гораздо меньше, чем в группе плацебо случаев развития папилломавирусной инфекции (0,6% против 6,5% соответсвенно). Развитие персистирующей инфекции не отмечено в группе вакцинированных 0% против 2% в группе плацебо и случаев патологической цитологии - 0,4% против 4,9%. CIN развилась у шести женщин из группы вакцинированных и у одной из группы плацебо. Исследователи считают, что полученные результаты свидетельствуют об эффективности вакцины и её способности снизить заболеваемость РШМ [27].
В апреле 2006 года М. Diane соавт. опубликовали результаты второго этапа исследования, целью которого являлось определение долговременной эффективности (данные 42-месячного наблюдения), иммуногенности и безопасности вакцины. В исследование вошли 393 женщины (средний возраст 23 года), получившие 3 дозы по 0,5 мл ВПЧ 16/18 вакцины и 383 женщины из группы плацебо. Наблюдение за участницами исследования продолжилось до 25
- 53 месяцев с момента первой дозы вакцины. Вакцина показала высокую иммуногенность: 98% женщин были серопозитивны на HPV 16/18 на протяжении всех трех тестирований. Уровень специфических антител достигал пика через месяц после третьей вакцинации и стабилизировался к 18 месяцу. Была подтверждена высокая эффективность вакцины как против острых случаев HPV инфекции (96,6%, 95% доверительный интервал 81,3-99,9), так и против персистирующей инфекции. Для персистирующей в течение 6 месяцев инфекции эффективность составила 94,3% (63,2-99,9), а для персистирующей 12 месяцев -100% (33,6-100). Вакцина продемонстрировала высокую эффективность против канцерогенных изменений шейки матки. Комбинированный анализ результатов обоих этапов исследования показал 100% эффективность вакцины против
цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN - Cervical Intraepithelial Neoplasia), вызванной ВПЧ типа 16 и 18. Более того, вакцина защищала и от неоплазии, вызванной другими генотипами HPV, а предотвращение острой инфекционной заболеваемости распространялось и на HPV 45 и 31 типов [28].
Очень важным моментом в программе профилактики HPV инфицирования является вопрос о возрасте женщин при проведения вакцинации. Большинство специалистов едины во мнении, что с целью достижения максимальной эффективности вакцинацию необходимо проводить до первого сексуального опыта, то есть в возрасте 15 - 20 лет [3,7,9,27,29,36]
На данный момент проведено несколько международных, рандомизированных, контролированных исследований по применению четырех- или двухвалентной вакцины, которые охватили приблизительно 50000 молодых женщин. Появление специфических антител в сыворотке крови отмечено у 97,5% привитых. При использовании двухвалентной вакцины эффективность против случайного инфицирования составила свыше 94% при наблюдении в течение 42 месяцев за теми женщинами, которые полностью выполнили протокол вакцинации. Дозировка обеих названных вакцин следующая: 0,5 мл внутримышечно, инъекцию повторяют через 2 и 6 месяцев от первого введения при использовании четырехвалентной вакцины и через 1 и 6 месяцев при использовании двухвалентной вакцин. Опыт J.A. Kahn по применению вакцины, а также данные литературы указывают на необходимость широкого применения вакцины против онкогенных типов HPV у девочек и неинфицированных этим вирусом женщин для предотвращения предраковых заболеваний шейки матки и рассматривать вакцинацию как вполне реальный путь борьбы с РШМ [31].
По прогнозам многих исследователей, вакцинация не может подменить собой скрининговые программы, однако позволит значительно снизить заболеваемость и смертность от HPV-ассоциированных заболеваний, сократить расходы здравоохранения за счет увеличения интервала в скрининговых программах [7,9,12,35,37]. Показано, что наиболее экономически целесообразной является модель с комбинированной стратегией профилактики РШМ, предусматривающая
вакцинацию в возрасте 12 лет и цитологический скрининг каждые 3 года, начиная с 25 лет [7,32,41].
По мнению большинства, ведущих гинекологов-онкологов России [7] и зарубежных специалистов [29,32], вакцины, в целом, безопасны, иммуногенны и эффективны в профилактике HPV-инфекции и состояний, предшествующих раку шейки матки, а также активны в отношении других типов ВПЧ, но только первичный курс вакцинопрофилактики не сможет полностью предотвратить рак шейки матки. Реальная степень защиты популяции от рака шейки матки вакцинацией против HPV инфицирования будет зависеть от необходимости ревакцинации, охвата населения и, где приемлемо, продолжения программ цитологического скрининга для выявления рака шейки матки.
EFFICIENCY OF CYTOLOGICAL SCREENING AND VACCINATION
AGAINST HUMAN PAPILLOMAVIRUS FOR THE CERVICAL CANCER
PREVENTION
V.B. Tskhai, D.U. Kruglova, A. A. Savchenko Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voino-Yasenetsky
Abstract. The literature review describes the main ways of cervical cancer prevention, which are vaccination (primary method) and screening (secondary method). Results of cytological screening to reveal oncogenic types of human papillomavirus are presented. Data showed the necessity of mass vaccination against human papillomavirus in girls and non infected women to prevent precancer pathology and cervical cancer.
Key words: cervical cancer, papillomavirus infection, cytological screening, HPV-testing, vaccination.
Литература
1. Вергейчик Г.И. Роль генотипа вируса папилломы человека в развитии эпителиальных дисплазий и преинвазивного рака шейки матки у женщин в Республике Беларусь // Акушерство и гинекология. - 2008. - №2. -
С. 44-45.
2. Гончаров С. Б., Ермоленко Д.К., Ермоленко К.Д. и др. Опыт применения циклоферона в терапии папилломавирусной инфекции // РМЖ. - 2009 - Т. 17, №18 - С.1035-1040.
3. Дмитриев Г. А., Биткина О. А. Папилломавирусная инфекция. М.: Медицинская книга, 2006. - 76 с.
4. Занько С.Н., Семенов Д.М., Новиков П.Д. и др. Иммунологические изменения у женщин репродуктивного возраста, инфицированных вирусом папилломы человека // Журн. Рос. Общества Акушеров-гинекологов. - 2008. - №4. - С.31-34.
5. Ершов В.А., Нарвская О.В. Фоновые процессы и неоплазия эпителия шейки матки. - СПб.: Человек, 2007. - 79 с.
6. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Кутуева Ф.Р. и др. Использование циклоферона в терапии папилломавирусной инфекции / Рекомендации для врачей. - СПб. -В.Новгород.: Тактик-Студио, 2007. - 64 с.
7. Кутушева Г.Ф., Ульрих Е.А. Урманчеева А.Ф. Проблемы вакцинотерапии рака шейки матки // Практич. онкология. - 2009. - Т.10, №2. -Р. 62-70.
8. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. М.: Компания «Димитрейд График Групп», 2004. - 180 с.
9. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки.
- М. Аэрограф-Медиа, 2001.- С. 76-79.
10. Новиков А.И., Кононов А.В., Ваганова И.Г., Инфекции, передаваемые половым путем, и зкзоцервикс. - М.: Медицина, 2002. - С. 3459.
11. Прилепская В.Н., Сухих Г.Т., Роговская С.И. и др. Оптимизация лечения папилломавирусной инфекции половых органов у женщин // Акушерство и гинекология - 2007 - №3. - С.72-73.
12. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий. Клиника, диагностика, лечение: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2003. -42 с.
13. Семенов Д.М., Занько С.Н., Дмитраченко Т.И.
Папилломавирусная инфекция (клинико-патогенетические особенности,
лечение, профилактика) / Учебно-методическое пособие. - СПб.: Диалект, 2008. - 83с.
14. Шперлинг Н.В., Дикке Г.Б., Башлыкова И.А. и др. Оптимизация тактики ведения женщин с папилломавирусной инфекцией // Акушерство и гинекология. - 2008. - №2. - С.41-43.
15. Agnantis N.J., Sotiriadis A., Paraskevaidis E. The current status of HPV DNA testing // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 2003. - Vol.24, №5. - P.351-356.
16. Bertelsen B., Tande T., Sandvei R. et al. Laser conization of cervical intraepithelial neoplasia grade 3: free resection margins indicative of lesion-free survival // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1999. - Vol.78, №1. - P.54-59.
17. Bodner K., Bodner-Adler B., Wierrani F. et al. Is therapeutic conization sufficient to eliminate a high_risk HPV infection of the uterine cervix? A clinic and pathological analysis // Anticancer Res. - 2002. - Vol. 22(6B). - P. 3733-3736.
18. Brewster W.R., Hubbell F. A., Largent J. et al, Feasibility of management of high-grade cervical lesions in a single visit // JAMA. - 2005. - Vol. 294. - P.2182-2187.
19. Bulkmans N.W., Berkhof J., Rozendaal L. et al. Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial // Lancet. - 2007. - Vol. 370. - P.1764-1772.
20. Cuzick J., Arbyn M., Sankaranarayanan R. et al. Overview of human papillomavirus-based and other novel options for cervical cancer screening in
developed and developing countries // Vaccine. - 2008. - Vol.26, №52. - P. 67436744.
21. Das N., Sutton V., Bevan J. et al. Cytological follow-up of women older than 50 years with hight-grade cervical smear treated be large loop excision // J. Low Genit. Tract. Dis. - 2009. - Vol.13, №3. - P.165-168.
22. De Sanjose S., Santamaria M., Alonso de Ruiz P. et al. The epidemiology of human papillomavirus and cervical cancer / In Munoz N., Bosch F.X., Shah K.V. (eds): Lyon, IARC Scientific Publications. - 1992. - P.75-84.
23. Dillner J., Rebolj M., Birembaut P. et al. Long term predictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study // B.M.J. - 2008. - Vol.337. - P.1754.
24. Evander M., Edlund K., Gustafsson A. et al. Human papillomavirus infection is transient in young women: a population based cohort study // J. Infect. Dis. - 1995. - Vol.171. - P.1026-1030.
25. Ghaem-Maghami S., Sagi S., Majeed G. et al. Incomplete excision of cervical intraepithelial neoplasia and risk of treatment failure: a meta-analysis // Lancet Oncol. - 2007. - Vol.8. - P. 985-993.
26. Franco E.L. Primary screening of cervical cancer with human papillomavirus tests. // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. - 2003. - Vol.31. - P.89-96.
27. Harper D.M., Franco E.L., Wheeler C. et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial // Lancet - 2004. -Vol.364. - P.1757-1765.
28. Harper D.M., Franco E.L., Wheeler C.M. et al. Sustained efficacy up to 4-5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial // Lancet - 2006 - Vol.367. - P.1247-1255.
29. Harris T.G., Burk R.D., Palefsky J.M. et al. Incidence of cervical squamous intraepithelial lesions associated with HIV serostatus, CD4 cell counts,
and human papillomavirus test results // JAMA. - 2005. - Vol.293, №12. - Р.1471-1476.
30. International collaboration of epidemiological studies of cervical cancer. Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data for 16 573 women with cervical cancer and 35 509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies // Lancet. - 2007. - Vol. 370. -P.1609-1621.
31. Kahn J.A. HPV vaccination for the prevention of cervical intraepithelial neoplasia // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol.361, №3. - Р.271-278.
32. Kitchener H.C., Almonte M., Thomson C. et al. HPV testing in combination with liquid-based cytology in primary cervical screening (ARTISTIC): a randomised controlled trial // Lancet. - 2009. - Vol.10, №7. - Р.672-682.
33. Moscicki A.B., Shiboski S., Broering J. et al. The natural history of human papillomavirus infection as measured by repeated DNA testing in adolescent and young women // J. Pediat. - 1998. - Vol.132. - P.277-284.
34. Naucler P., Ryd W., Tornberg S. et al. Efficacy of HPV DNA testing with cytology triage and/or repeat HPV DNA testing in primary cervical cancer screening // J. Natl. Cancer Inst. - 2009. - Vol.101, №2. - Р. 88-99.
35. Paraskevaidis E., Kalantaridou S.N., Paschopoulos M. et al. Factors affecting outcome after incomplete excision of cervical intraepithelial neoplasia // Eur. J. Gynaecol Oncol. - 2003. - Vol.24, №6. - P.541-543.
36. Safaeian M., Solomon D., Wacholder S. et al. Risk of precancer and follow-up management strategies for women with human papillomavirus-negative atypical squamous cells of undetermined significance // Obstet. Gynecol. - 2007. -Vol.109, №6. - Р.1325-1331.
37. Smith J.S., Green J., Berrington de Gonzalez A. et al. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: a systematic review // Lancet. - 2003. -Vol.361 (9372). - P.1915.
38. Spitzer M. Human papillomavirus: epidemiology, natural history, and clinical sequelae // Supplement to OBG Management - 2006. - №7. - P.5-11.
39. Velema J.P., Ferrera A., Figueroa M. et al. Burning wood in the kitchen increases the risk of cervical neoplasia in HPV-infected women in Honduras // J. Cancer. - 2002. - Vol.97, №4. - P.536-541.
40. Villa L.L., Costa R.L.R., Pctta C.A. et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 LI virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up // Brit. J. Cancer. - 2006. - Vol.95. -P.1459-1466.
41. Walboomers J.M., Jacobs M.V., Manos M.M. et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide // J. Pathol. - 1999. - Vol.189. - P.12-19.
42. Wojtowicz M., Hamilton J.M., Khong H. et.al. Vaccination of cervical cancer patients with papillomavirus type 16 T6 and E7 peptides // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 18. - P. 441.
43. Woodman C.B., Collins S., Winter H. Natural history of cervical Human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study // Lancet. - 2001. - Vol.357. - P. 1831-1836.
