CC BY
11ПРОБЛЕМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В
Л.Ю. Ильченко
ГУ Внститут полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН,
г. Москва
Хроническая инфекция, обусловленная вирусом гепатита В (HBV), - это широко распространенное заболевание, характеризующееся многообразием клинических форм - от так называемого «носительства» HBsAg до цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Несмотря на наличие эффективной вакцины, хронический гепатит В (ХГВ) остается серьезной медико-социальной проблемой для здравоохранения. Так, по данным ВОЗ, почти у 400 млн. человек наблюдается хроническое течение HBV-инфекции, а среди всех причин смерти HBV занимает 10-е место в мире.
За последние годы существенно изменилась эпидемиология HBV-ассоциированных заболеваний - преобладает доля HBeAg-негативных форм. Существенное значение для распространения вируса гепатита В (ВГВ) имеет латентная HBV-инфекция, серологический профиль которой характеризуется наличием HBcAb IgG, DNA HBV при отсутствии HBsAg.
Течение и развитие хронического воспалительного процесса в печени отличается вариабельностью и зависит от взаимоотношения вируса и иммунной системы организма. На прогноз хронического гепатита В (ХГВ) влияет генотип вируса, величина вирусной нагрузки, выраженность фиброза и степень его прогрессирования. Обсуждается влияние длительности заболевания, наличие и выраженность системных проявлений, злоупотребление алкоголем, курение, сопутствующие заболевания, возраст, наследственность. Прогноз для больных, страдающих ХГВ, в настоящее время остается неблагоприятным, и при отсутствии лечения с высокой вероятностью развивается печеночная недостаточность, декомпенсированный ЦП, ГЦК.
Для лечения ХГВ в мире зарегистрированы 6 основных препаратов: интерферон-а2Ь (1991 г.), ламивудин (1998 г.), адефовир дипивоксил (2002 г.), энтекавир (2005 г.), пегинтерферон-а2а (2005 г.), телбивудин (2006 г.), а в России - пегинтерферон-а2Ь (2006 г.).
Накоплен большой опыт применения стандартного интерферон-а2Ь - отмечена невысокая эффективность (низкая частота сероконверсии HBeAg и тем более HBsAg), необходимость частых подкожных введений препарата. Применение пегилированных интерферонов показало достоверное повышение частоты сероконверсии HBeAg по сравнению с эффективностью интерферонов короткого действия. Однако частое развитие нежелательных эффектов, высокая стоимость терапии определили необходимость поиска новых эффективных и безопасных средств лечения ХГВ. В связи с этим внимание исследователей привлекли препараты - аналоги нуклеоз(т)идов - ингибиторов обратной транскриптазы - ИОТ (Nucleos(t)ide Reverse Transcriptase Inhibitor - NRTI), применяемые в лечении ВИЧ-инфекции.
Аналоги нуклеоз(т)идов
Выделяют три основные группы ингибиторов обратной транскриптазы (рис. 1) [1].
1) Аналоги пиримидин-нуклеозидов с искусственной в L-конфигурацией (L-нуклеозиды): ламивудин, эмтрицитабин, телбивудин, клевудин, торцитабин. Ламивудин и эмтрицитабин (его 5'-фторозамещенное производное) лишены З'-OH-группы, которая заменена молекулой серы, что определяет наличие облигатных связывающих окончаний и обусловливает влияние на ДНК вируса. Антивирусный эффект других препаратов усиливается благодаря внутриклеточному фосфорилированию.
2) Ациклические нуклеозиды представлены адефовиром и тенофовиром. Они обладают фосфонатной группой, которая является эквивалентной фосфатной группе, но не расщепляется эстеразами. Адефовир и тенофовир различаются метильной группой.
Рис. 1. Химическая структура трех основных классов аналогов нуклеоз(т)идов [1].
¡.-nucleosides
NH?
NH,
NH,
N
0 L.cy 011 о £лу он \y
'S OH
HN
он O^N
Он»
\!fCH
lamivuding
emtficitabing
torcitabine
OH clevudine
О
ТГ
OH
telbivudine
Deoxyguanosine Analogues
^-тр NH
г HO
Xr
Acyclic Nucleoside Phosphonates
NHZ
О X
но,
HO'
P' „ N - m
OH
enrecavtr
HO
<NÄ
HO
(-)-carbovtr
<-NÄ
adeiovir
NHP
NH£
hov ,o \ Л J ho
HO
penciclovii
dioxofane guanine
НЭС tenofovir
rd
но y_J
<xx
3'fluo njg'3'didepx ygugnosine
Poster Presentation at AASLD, Boston, Massachusetts, USA, October 2006. (Abstract 971:
Hepatology 2006; 44(Suppl 1):549A.).
Адефовир и тенофовир, являющиеся dANP аналогами, - активные метаболиты адефовир дипивоксила и тенофовир - диизопропил фумарата соответственно.
3) Карбоциклические аналоги 2'-деоксигуанозина, основными из которых являются энтекавир, абакавир. В энтекавире компонент деоксирибозы замещен циклопентановым дериватом. Все аналоги деоксигуанозина имеют естественную d-конформацию. Карбовир, диоксолин гуанин и пенцикловир являются активными метаболитами абакавира, диаминопурин диоксолина и фамцикловира соответственно.
Многие из ИОТ известны как активные антиретровирусные препараты, часть из них обладает большей антивирусной активностью против DNA вируса гепатита В, что позволило использовать их в лечении хронической HBV-инфекции, либо в терапии сочетанных вирусных поражений (HIV + HBV).
Противовирусная терапия хронического гепатита В
Цель противовирусной терапии (ПВТ) гепатита В - предотвращение прогрессирования цирроза печени, печеночной недостаточности и развития ГЦК. Отражением успешного лечения служит элиминация и/или снижение содержания DNA HBV сыворотки крови до низких или
неопределяемых уровней. Мет-анализ результатов 26 рандомизированных клинических исследований лечения HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов выявил, что снижение вирусной нагрузки является единственным независимым прогностическим фактором эффективной терапии [2]. Считается, что максимально раннее подавление HBV является определяющим критерием для достижения оптимального клинического эффекта.
Лечение не проводят в случаях хронической HBV-инфекции у пациентов с нормальным уровнем аланиновой аминотрансферазы (АЛТ), в фазу иммунотолерантности или лишь при наличии HBsAg, но назначают больным с высокими уровнями АЛТ и DNA HBV, а также с гистологическими признаками некроза и воспаления в печени. В терапии ХГВ следует учитывать необходимость длительного применения препаратов для получения обратного развития фиброза, сформировавшегося за значительный период персистенции HVB-инфекции.
На 42-й ежегодной конференции Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver - EASL, 2007 г., Барселона, Испания) средствами выбора в лечении ХГВ были признаны адефовир, энтекавир и пегинтерферон a-2a.
Следует подчеркнуть, что аналоги нуклеоз(т)идов имеют преимущества в лечении ХГВ, поскольку, как пероральные препараты, они могут длительно и непрерывно применяться, имеют хороший профиль безопасности и высокую приверженность пациентов. Однако серьезным недостатком этих лекарственных средств является развитие резистентности к ним.
Установлено, что частота возникновения резистентности к вирусу гепатита В значимо обусловлена противовирусной активностью препарата, т.е. резистентность развивается реже и в более поздний период при использовании препарата, располагающего более выраженной противовирусной активностью. Планируя терапию, следует учитывать не только прогностический ответ на ПВТ, но и предположительную лекарственную резистентность, во многом определяющую выбор лекарственного препарата или комбинацию препаратов, приводящую к изменению схемы лечения или его завершению.
Резистентность к ингибиторам обратной транскриптазы
Резистентность или перекрестная резистентность к ИОТ, применяемым в лечении ХГВ, достаточно структурно специфична [3,4,5]. В настоящее время существуют различные методы для выявления различных вариантов лекарственной резистентности HBV. Выделяют генотипическую и фенотипическую резистентность [1].
Генотипическая резистентность (ГР) обусловлена появлением мутаций вируса гепатита В в процессе противовирусной терапии. ГР выявляют с помощью секвенирования вирусной ДНК или методами гибридизации с применением строго специфичных праймеров.
Высокая чувствительность и специфичность методов секвенирования и гибридизации позволяют выявить единичные нуклеотидные мутации. При этом применяются: 1) флюорометрическая ПЦР в реальном времени; 2) смешанная ПЦР гибридизации-секвенирования («мини-секвенирование»); 3) ингибирование удлинения праймеров; 4) коммерческие тесты, основанные на линейных зондах (тесты INNO-LiPA). Однако, несмотря на значительное развитие и перспективы исследований, методы для выявления генотипической резистентности требуют усовершенствования.
Фенотипическая резистентность определяется как способность ВГВ продолжать интенсивно реплицироваться несмотря на лечение высокими концентрациями ИОТ. При этом регистрируют повышение уровня DNA HBV более чем в 10 раз (более 1 log в двух последовательных определениях) от наименьшего, достигнутого в процессе ПВТ. Как правило, фенотипическая резистентность не оказывает существенного влияния на формирование лекарственной резистентности и, вероятно, определяет развитие ферментативной недостаточности, связанной с резистентностью.
При оценке эффективности ПВТ выделяют клиническую резистентность, которая проявляется в повторном повышении активности АЛТ, снижении частоты сероконверсии HBeAg, ухудшении морфологической картины печени (усиление воспаления, увеличение количества некрозов гепатоцитов, прогрессирование фиброза). Клиническая резистентность
может проявляться утяжелением течения хронического заболевания печени (прогрессирование печеночно-клеточной недостаточности, декомпенсация цирроза, летальный исход), а также развитием посттрансплантационных осложнений (реакция отторжения). В результате этих процессов происходит отбор и распространение лекарственно-устойчивых штаммов ВГВ и их «ускользание» от иммунного ответа.
У некоторых пациентов, ранее не получавших ИОТ, обнаружена резистентность, которая определяется как первичная. Невосприимчивость к ПВТ, развивающуюся в процессе лечения, обозначают вторичной.
Резистентность к ламивудину
Ламивудин - аналог цитидина, встраивается в синтезируемую цепь ДНК, блокирует полимеразу вируса гепатита В. Ламивудин является пролекарством, его противовирусный эффект реализуется через внутриклеточное фосфорилирование в трифосфат. Показано, что 100 мг ламивудина в сутки обладает ингибирующим эффектом в отношении ВГВ [6]. Препарат характеризует относительно низкая стоимость, удобство применения, отсутствие серьезных побочных эффектов и хорошая переносимость.
Появление ламивудинорезистентных штаммов - основная проблема при лечении ХГВ ламивудином. Наиболее распространенной является мутация в Р-гене - YMDD (замена метионина на валин или изолейцин в позиции 204 - M204V/I) участка, кодирующего ДНК-полимеразу ВГВ, которая нередко сопровождается Ь180М-мутацией (замена лейцина на метионин в позиции 180). Считается, что изолированная Ь180М-мутация не влияет на эффективность лечения ламивудином, М204^1-мутация приводит к частичной резистентности, а полная устойчивость к терапии развивается при ее сочетании с L180M-мутацией.
Отражение возникшей резистентности к ламивудину проявляется в виде обострения HBV-инфекции на фоне проведения ПВТ и характеризуется появлением или увеличением виремии в 10 и более раз (на 1 log и более) от наименьшего её уровня, а также повышением активности аминотрансфераз, регистрируемых в двух повторных исследованиях. К неблагоприятным факторам возникновения YMDD-мутации относят: исходно высокий уровень виремии и значительную активность АЛТ, мужской пол, повышенный индекс массы тела, сохранение уровня вирусной нагрузки более 1000 копий/мл в течение 6 месяцев лечения, некоторые генотипы HBV. Лекарственная резистентность к ламивудину может проявиться через 3-6 месяцев после появления мутантных штаммов. Частота мутаций увеличивается с продолжительностью терапии. При HBeAg-негативном ХГВ частота YMDD-мутаций варьирует от 19-27% после 1 года до 44% - 2-ого и 60% - после 4 лет лечения ламивудином. В связи с этим необходимо проводить клинико-вирусологический мониторинг через 6 месяцев и после начала терапии ламивудином с целью диагностики резистентности к препарату [7].
Клиническое течение HBV-инфекции, вызванной ламивудинорезистентными штаммами, носит разнообразный характер - от обострения патологического процесса в печени до развития печеночной недостаточности (в редких случаях). С другой стороны, высказываются предположения о меньшей репликативной активности и патогенности мутантных штаммов и возможности продолжения терапии в случаях небольшого повышения уровня виремии и активности аминотрансфераз при сочетании с иммуносупрессивной терапией или при наличии декомпенсированного цирроза печени в пред- и посттрансплантационном периоде. Однако при существенном ухудшении течения патологического процесса в печени, вызванного ламивудинорезистентными штаммами ВГВ, пациентам с ХГВ необходимо изменить схему ПВТ, применить другие аналоги нуклеоз(т)идов (адефовира дипивоксил, энтекавир) или их сочетание. Назначая терапию и в процессе наблюдения, следует также учитывать возможность повторного появления DNA HBV у пациента вследствие его невысокой комплаентности к ламивудину.
Кроме этого не определены критерии завершения терапии пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В, клиническое значение ламивудинорезистентных штаммов при наличии мутаций в core promoter/precore участках HBV ДНК.
Резистентность к фамцикловиру
Фамцикловир представляет собой препарат-пролекарство, активным веществом которого является пенцикловир. Было показано, что фамцикловир обладает хорошей переносимостью и эффективно подавляет репликацию ВГВ, однако его противовирусная активность уступает таковой ламивудина. При лечении 417 пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ (III фаза клинического исследования) лишь в 9% случаев была зарегистрирована сероконверсия HBeAg (3% - в контрольной группе). В некоторых исследованиях выявлена резистентность ВГВ к фамцикловиру, обусловленная L180M-мутацией. Учитывая низкую эффективность препарата, необходимость трехкратного приема в течение суток, перекрестную резистентность с ламивудином, фамцикловир не рекомендуется для лечения ХГВ.
Резистентность к адефовиру
Адефовир дипивоксил - аналог аденина - представляет собой пролекарство, действующим веществом которого является адефовир. Препарат снижает уровень DNA HBV в сыворотке крови в 100-10000 раз. Сероконверсия HBeAg в течение года составляет не менее 12% (в группе плацебо - 6%) и увеличивается при продолжительности терапии (через 1,5 года от начала терапии - 23%) [6,7]. При HBe-негативном гепатите В вирусологический ответ наблюдается в 51% случаев, биохимический - в 72% случаев, гистологический - в 64%.
Адефовир обладает небольшим числом побочных эффектов. В высоких дозах препарат обладает нефротоксичностью, в связи с чем у пациентов с нарушенной функцией почек целесообразно проводить периодическое исследование клубочковой фильтрации и коррекцию суточной дозы препарата в зависимости от уровня креатинина.
В одном из исследований на фоне пятинедельного приёма адефовира было отмечено снижение тромбоцитов до 26 тыс., появление в сыворотке крови антитромбоцитарных антител, а при прекращении терапии - спонтанное восстановление содержания тромбоцитов.
Установлено, что адефовир (10 мг в сутки) эффективно подавляет репликацию ламивудинорезистентных штаммов HBV [8]. При развитии ламивудинорезистентных штаммов препарат обеспечивает эффективную противовирусную активность (монотерапия адефовиром не уступает по эффективности комбинации адефовир+ламивудин). Резистентность к адефовиру формируется значительно медленнее, чем к ламивудину, с общей частотой приблизительно 2.5% в течение 4 лет. Более продолжительные наблюдения (5 лет) указывают на более высокую частоту формирования резистентности при HBeAg-негативном варианте ХГВ, а также у пациентов, инфицированных D генотипом вируса, особенно после неэффективного лечения ламивудином.
Единичные нуклеотидные изменения, которые вызывают rtN236T- и/или rtA181V/T-замены, приводят к формированию клинической резистентности к адефовиру. Другие изменения rt-последовательностей включают L80V/I-, V84M-, V214A-, S85A-, Q215S-, P237H-и №38Т/0-мутации. Они могут быть единственными или связанными с rtN236T/rtA181V/T. В результате длительной терапии отмечено развитие лекарственной резистентности у 3%, 9%, 18%, 28% больных через 2, 3, 4 и 5 лет применения препарата соответственно [9].
Резистентность к энтекавиру
В 2005 г. Совещательный комитет по противовирусным препаратам Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Antiviral Drugs Advisory Committee, США) рекомендовал применение перорального противовирусного препарата энтекавира в терапии ХГВ [5,7]. Это - новый нуклеоз(т)ид- карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина. Активным веществом, ингибитирующим репликацию Вга на всех ее трех этапах - инициации, элонгации, терминации. Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата, имеющего внутриклеточный период полувыведения 15 часов [10,11,12]. Эффективность и безопасность энтекавира доказана результатами крупных сравнительных рандомизированных клинических исследований, в которых приняло участие около 1720 пациентов. В данных исследованиях препарат сравнивался с ламивудином [5,7]. При HBeAg-
позитивном ХГВ через 48 недель лечения сероконверсия НВе-антигена наблюдалась у 21% пациентов, неопределяемый уровень вирусной ДНК в крови (<300 копий/мл) у 67% пациентов, нормализация АЛТ у 78% пациентов, а улучшение гистологической картины в печени у 72% пациентов. Через 48 недель терапии энтекавиром HBeAg-негативного ХГВ неопределяемый уровень вирусной ДНК был достигнут у 90% пациентов, нормализация АЛТ отмечалась у 78% пациентов, улучшение гистологии у 70% пациентов. Необходимо отметить, что энтекавир превосходил ламивудин по частоте достижения неопределяемого уровня вирусной нагрузки, улучшению гистологии печени и достижению нормального уровня АЛТ через 48 недель наблюдения и далее после 2-х лет наблюдения у HBeAg(+) и HBeAg(-) пациентов.
Препарат активен и в отношении ламивудинорезистентных штаммов HBV. Энтекавир, в отличие от других ингибиторов обратной транскриптазы - ламивудина и адефовира, не является облигатным терминатором DNA и ингибирует репликацию ВГВ после присоединения нескольких дополнительных оснований [13]. Клинические исследования эффективности энтекавира (1 мг в сутки) при лечении больных ХГВ, резистентных к ламивудину, продемонстрировали возможность достижения неопределяемого уровня вирусной нагрузки у 30% HBeAg(+)-пациентов в течение 2 -х летнего периода лечения, снижение индекса гистологической активности на 2 балла у 55% пациентов этой группы [14]. При изучении эффективности различных доз энтекавира (0.1 мг, 0.5 мг и 1 мг) у больных, резистентных к ламивудину, наибольший эффект терапии зарегистрирован при ХГВ после 48 недель применения 1 мг энтекавира: отмечено снижение уровня виремии и нормализация активности АЛТ у 68% пациентов [15]. Среди нежелательных явлений выявили лишь незначительную головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, лихорадку, повышенную утомляемость, диарею и диспепсию. Профиль безопасности энтекавира был сравним с ламивудином при наблюдении в течение 96 недель исследования.
Появление нового препарата, обладающего мощной противовирусной активностью, предполагает наличие его высокой прогностической эффективности и в связи с этим особенный интерес представляет изучение резистентности к нему. В случае с энтекавиром моделью для изучения резистентности к препарату явилась культура гепатоцитов, инфицированных мутантными штаммами HBV (rtM204V), устойчивыми к лечению ламивудином. В начале терапии энтекавиром было отмечено снижение уровня виремии при сохранении мутантных штаммов HBV, но через 3 года наблюдали увеличение вирусной репликации при выделении исходных штаммов, что свидетельствовало о формировании резистентности к применяемому препарату [16].
Появление резистентности к энтекавиру связывают с мутациями вирусной обратной транскриптазы (rt), которые включают кодон rtM204V, являющийся частью каталитического домена YMDD [4]. Энтекавир обладает высоким генетическим барьером к развитию резистентности вируса ГВ к препарату, так как для формирования устойчивости к нему необходимо появление трех последовательных мутаций, две из которых являются ламивудин-рефрактерными (M204V и L180M). Так, результаты наблюдения в течение 4-х лет показали, что у 94% пациентов, получавших энтекавир, которые ранее не лечились нуклеозидами, был достигунт неопределяемый уровень ДНК ВГВ (<300 копий/мл); только у трех пациентов, получавших лечение, уровень ДНК ВГВ был выше этого значения. Из 663, 278, 149 и 120 пациентов, получавших энтекавир, за которыми проводилось наблюдение в отношении развития резистентности в течение 1, 2, 3 и 4 года соответственно, только у троих (<1%) были обнаружены этекавир-резистентные мутации, при этом только у двоих наблюдался вирусологический рецидив. У одного HBeAg(-) пациента, с самого начала рефрактерного к лечению ламивудином, к 48 неделе развилась резистентность к энтекавиру в связи с замещением S202G. У второго, HBeAg(+) пациента, на 139 неделе было обнаружено развитие множественных связанных мутаций (L199V, L180M, M204V и S202G), что позволяет предположить существование этого варианта ранее. Данный пациент был единственным из 120 не леченных ранее нуклеозидами, у которого в течение 4 лет наблюдения была установлена генотипическая резистентность. У третьего пациента (HBeAg(+)) за 4 года исследования не было зарегистрировано вирусологического рецидива. Из группы пациентов, рефрактерных к ламивудину, в анализ резистентности к энтекавиру включили 187, 146, 80 и 53 пациента на 1, 2, 3 и 4 году соответственно. Вирусологический рецидив, обусловленный развитием резистентности к энтекавиру, был зарегистрирован у 1%, 10%, 16% и 15% пациентов на 1, 2, 3 и
4 годах соответственно. В течение этого периода наблюдения 43% пациентов, по крайней мере 1 раз достигли неопределяемого уровня ДНК ВГВ (<300 копий/мл); только у двоих из них впоследствии был зафиксирован вирусологический рецидив вследствие развития резистентности к энтекавиру [17]. Предполагается, что такой уровень резистентности связан с быстрым и устойчивым подавлением репликации HBV благодаря получению высоких концентраций препарата в клетках. Мощная противовирусная активность энтекавира, по-видимому, сдерживает развитие значимых мутаций ВГВ, что также уменьшает возможность формирования лекарственной резистентности [18,19].
В настоящее время определяется место в терапии ХГВ и эффективность ряда препаратов (тенофовир, телбивудин), обладающих противовирусной активностью в отношении ВГВ [20,21].
Комбинированная терапия
Перспективным для преодоления резистентности в терапии ХГВ является применение комбинации аналогов нуклеоз(т)идов, позволяющей получить синергичную противовирусную активность или уменьшить развитие лекарственной резистентности. Недостатком комбинированной терапии является ее более высокая стоимость, повышенная токсичность и необходимость тщательного учета особенностей взаимодействия лекарственных препаратов. Возможные сферы применения комбинации нуклеоз(т)идов - лечение ХГВ у больных при проведении иммуносупрессивной терапии, иммунопрофилактика в посттрансплантационном периоде для подавления репликации мутантных штаммов ВГВ, противопоказания к интерферонотерапии, ламивудинорезистентный HBeAg-негативный гепатит, декомпенси-рованный цирроз печени.
Литература
1. Shaw T, Bartholomeusz А, Locarnini S. HBV drug resistance: Mechanisms, detection and interpretation. Hepatology 2006; 44(3):593-606.
2. Mommeja-Marin H, Mondou E, Blum MR, Rousseau F. Serum HBV DNA as a marker of efficacy during therapy for chronic HBV infection: analysis and review of the literature. Hepatology 2003;37(6):1309-19.
3. Ghany M., Liang T.J. Drug targets and molecular mechanisms of drug resistance in chronic hepatitis B. Gastroenterology 2007;132(4):1574-85.
4. Bartholomeusz A, Locarnini S.A. Antiviral drug resistance: clinical consequences and molecular aspects.//Semin Liver Dis. -2006. - May;26(2):162-70. (рез. К энт, мутации)
5. Lok A.S-F. Navigating the maze of hepatitis B treatments. Gastroenterology 2007;132(4):1586-94.
6. Chien RN, Liaw YF. Chien RN, Liaw YF. Short-term lamivudine therapy in HBeAg-negative chronic active hepatitis B in Taiwan. Antivir Ther. 2006;11(7):947-52.
7. Keeffe E.B., Dieterich D.T., Han S-H.B. et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006; 4(8):1-27.
8. Rapti B.I., Dimou E., Mitsoula P., Hadziyannis S.J. Adding-on versus switching-to adefovir therapy in lamivudine-resistant HBeAg-negative chronic B. Hepatology. 2007;45(2):266-8.
9. Tillmann H.L. Antiviral therapy and resistance with hepatitis B virus infection. World J. Gastroenterology 2007;13(1):125-40.
10. Chang T., Gish R., De Man R. et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med. 2006;354: 1001-1010.
11. Lai C.L., Shouval D., Lok A.S. et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med. 2006;354: 1011-1026.
12. Robinson D.M., Scott L.J., Plosker G.L. Entecavir. A review of its use in chronic hepatitis B. Drugs 2006; 66(12):1605-22.
13. Langley D.R., Walsh A.W., Baldick C.J. Inhibition of hepatitis B virus polymerase by entecavir. J. Virology 2007;81(8): 3992-4001.
14. Simsek H., Schiff E., Goodman Z., et al. Efficacy of entecavir and lamivudine in chronic hepatitis B patients with advanced fibrosis/cirrhosis. J.Hepatology 2006;46(1): 197.
15. Chang T.T., Gish R.G., Hadziyannis S.J., et al. A dose-ranging study of the efficacy and tolerability of entecavir in Lamivudine-refractory chronic hepatitis B patients. Gastroenterology 2005; 129(4): 1198-209.
16. Villet S., Ollivet A., Pichoud C., et al. Stepwise process for the development of entecavir resistance in a chronic hepatitis B virus infected patient. J. Hepatology 2007;46(3): 531-8.
17. Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ et al. Two-year assessment of entecavir resistance in Lamivudine-refractory hepatitis B virus patients reveals different clinical outcomes depending on the resistance substitutions present. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(3): 902-11.
18. Hsu CW, Yeh CT, Chang ML, Liaw YF. Identification of a hepatitis B virus S gene mutant in lamivudine-treated patients experiencing HBsAg seroclearance. Gastroenterology. 2007;132(2):543-50.
19. Colonno R.J., Rose RE, Baldick C.J. et al. Entecavir resistance is rare in nuclroside naïve patients with hepatitis B. J. Hepatology 2007; 44(6):1656-65.
20. Lai CL, Gane E, Hsu CW et al. Two-year results from the GLOBE trial in patients with hepatitis B: greater clinical and antiviral efficacy for telbivudine (LdT) vs lamivudine. Oral Presentation at AASLD, Boston, Massachusetts, USA, October 2006. (Abstract 91: Hepatology 2006; 44(Suppl 1):222A.).
21. Van Bommel F, Mauss S, Schurmann D et al. No evidence for tenofovir resistance in patients with lamivudine-resistant HBV infection during long-term treatment for up to 5 years. Poster Presentation at AASLD, Boston, Massachusetts, USA, October 2006. (Abstract 971: Hepatology 2006; 44(Suppl 1):549A.).
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ с ПОМОЩЬЮ
ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ВИФЕРОН
В.В.Малиновская, В.Д.Кольцов, В.В.Парфенов
ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф.Гамалеи РАМН, г.Москва
Проблема лечения вирусных гепатитов рассматривается как одна из первоочередных в практическом здравоохранении. Это связано с высоким уровнем их распространенности, тяжелыми последствиями, приводящими к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, социально-экономическим ущербом. Внедрение препаратов интерферона-альфа в клиническую практику в середине 80-х гг. открыло новую эру в лечении вирусных гепатитов, позволив проводить этиотропную терапию этих болезней. В настоящее время они являются самыми распространенными и наиболее изученными противовирусными агентами, применяемыми для лечения вирусных гепатитов.
Среди более чем 20 подтипов интерферона-альфа наиболее биологически значимыми являются альфа-2, рекомбинантными аналогами которого являются препараты Роферон (а2а), Интрон-А (а2Ь), Пегинтрон, Пегасис, а также отечественный Реаферон. Все выше перечисленные препараты обладают высокой эффективностью, однако они вводятся в организм больного парентеральным путем (внутривенно, внутримышечно, подкожно) и, как правило, в высоких дозах (3-10 млн. МЕ в сутки или 3 раза в неделю) (Bekkering Б. et а1., 2003). При этом наблюдаются побочные эффекты: гриппоподобный синдром, сильные головные боли, артралгия, депрессивное состояние, галлюцинации, выпадение волос, диарея, гипертензия (МсНШсЫ^оп Ю. et а1., 2002).
В результате фундаментальных исследований, проведенных в отделе интерферонов НИИ эпидемиологи и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (Москва), была найдена реальная возможность обойти сложности, возникающие при парентеральном применении интерферонов, и создать препарат Виферон, позволяющий снизить дозировки интерферона при однократном его введении и устранить побочные эффекты (Малиновская В.В., 1996-2006). Для лечения вирусных гепатитов у детей и взрослых препарат выпускается в форме ректальных суппозиториев, содержащих 150000МЕ, 500000 МЕ, 1000000 МЕ и 3000000 МЕ интерферона человеческого рекомбинантного альфа-2Ь. Выбранная лекарственная форма препарата обеспечивает простой, безопасный и безболезненный способ введения, что особенно актуально для педиатрии (неонатологии), а также при амбулаторном лечении и самостоятельном использовании препарата больными.
