CC BY
164
© Д.Т. Абдурахманов, 2008 УДК 616.36-002:615.281.8
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ВИРУСА ГЕПАТИТА В К ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ: ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
Д.Т. Абдурахманов
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
В последнее десятилетие в лечении хронического гепатита В наряду с препаратами интер-ферона-а, в том числе пегилированным интер-фероном-а, которые применяются с 1992 года, стали использоваться нуклеоз(т)идные аналоги. В настоящее время в мире зарегистрированы 4 препарата из этого класса - ламивудин, адефовир дипивоксил, энтекавир и телбивудин (все, кроме адефовира зарегистрированы в России). Близок к регистрации тенофовир, который уже применяется в лечении ВИЧ-инфекции. Наряду с преимуществами этого класса препаратов (удобство применения, отсутствие серьезных нежелательных явлений), имеется ряд ограничений, прежде всего, отсутствие в большинстве случаев стойкого вирусологического ответа и связанная с этим неопределенная длительность лечения. Другой серьезной проблемой применения нуклеоз(т)идных аналогов является развитие к ним резистентности вследствие мутаций вируса, которая приводит к реактивации инфекции и обострению заболевания.
Механизм резистентности
Вирус гепатита В (HBV) обладает высокой репликативной активностью (за сутки может синтезироваться до 1012-1013 вирусных частиц), что сопровождается повышенной частотой развития мутантных штаммов (1010 точечных мутаций генома в сутки) [18, 22]. При этом мутантные штаммы, сохраняющие репликативную активность, способны закрепляться, в результате популяция вируса в организме представлена различными квазивидами, с одним, наиболее репликативно активным доминирующим, штаммом вируса. Наибольший риск развития и селекции мутантных штаммов наблюдается при лечении препаратами с умеренной противовирусной активностью и одной точкой приложения, особенно при монотерапии; и минимальный
- при использовании препаратов с низкой или высокой противовирусной активностью (в первом случае вследствие того, что препарат не способен адекватно подавить доминирующий штамм, во втором - выраженное ингибирование репликации вируса подавляет не только доминирующий, но и мутантные штаммы) (рис. 1) [15].
Нуклеоз(т)идных аналоги встраиваются вместо естественных нуклеотидов в синтезируемую вирусом
при своем размножении цепь РНК или ДНК и нарушают тем самым дальнейшее построение молекулы вируса. Таким образом, эти препараты, их еще называют “chain terminators”, блокируют репликацию вируса.
В ходе их применения или спонтанно могут развиваться мутации Р-гена вируса, что приводит к изменению конфигурации различных участков (доменов) молекулы ДНК-полимеразы вируса и утрате противовирусного эффекта. В основном участке ДНК-полиме-разы - обратной транскриптазе - выделяют 5 доменов (A-Е), в которых наиболее часто развиваются мутации, главным образом замена одного аминокислотного остатка на другой (табл. 1).
На примере ламивудина развитие резистентности к препарату выглядит следующим образом: ламивудин связывается с ДНК полимеразой в участке молекулы, который отчасти образован аминокислотным остатком 204. При замене метионина изолейцином или валином (вследствие мутации) наблюдается постепенное укорочение боковой цепи. По мере ее укорочения увеличивается размер углубления на поверхности ДНК полимеразы и связывание ламивудина с этим участком фермента затрудняется, в результате чего эффект препарата утрачивается.
В настоящее время известно, что резистентные штаммы вируса могут как присутствовать исходно, так и формироваться в ходе лечения нуклеоз(т)идными аналогами.
Клинические формы резистентности
Выделяют первичную резистентность, когда доминирующий штамм вируса исходно не чувствителен или мало чувствителен к противовирусному действию препарата, при этом уровень виремии не снижается более чем на один логарифм в течение первых нескольких месяцев лечения. Однако чаще в клинической практике встречается вторичная резистентность, когда после начального периода значительного снижения уровня виремии (в том числе до неопределяемого уровня) наблюдается повторное повышение репликативной активности вируса (более одного логарифма от наименьшего достигнутого в ходе лечения) (рис. 2). Выделяют следующие формы резистентности, которые можно также назвать ее последовательными стадиями:
Генотипическая резистентность (обнаружение мутантных штаммов вируса в крови с помощью секвени-рования гена полимеразы вируса), которая развивает-
Таблица 1
Мутации ДНК-полимеразы вируса при лечении нуклеоз(т)идными аналогами
(M. Ghany, J. Liang, 2007)
Домен А Домен В Домен С Домен D Домен Е
Ламивудин rtL80V/I rtI69T, rtV173L, rtL180M, rtA181T, rtT184S rtM204V/I/S, rtQ215S - -
Телбивудин - - rtM204I - -
Адефовир rtV84M, rtS85A rtA181T/V rtV214A, rtQ215S rtI233V, rtN236T, rtP237H -
Тенофовир - rtA194T - - -
Энтекавир rtI169T, rtS184A/I/L/F/G rtS202G/I rtM250V
Рис. 1. Механизм селекции мутантного штамма в ходе лечения.
Рис. 2. Клинические формы резистентности.
ся вследствие мутаций в Р участке генома вируса;
Фенотипическая резистентность (обнаружение в исследовании in vitro снижения чувствительности мутантного штамма к применяемому препарату);
Клиническая резистентность, в которой выделяют две последовательные стадии: вирусологический рецидив (повышение уровня виремии >1 log10 копий/мл по сравнению с наименьшим, достигнутым в ходе лечения) и клиническое обострение (рецидив активности печеночного процесса, по данным биохимического или морфологического исследования).
Необходимо отметить, что генетическая, а также фенотипическая резистентность не всегда сопровождается клиническим обострением заболевания, в частности, повышением активности аминотрансфераз, а также, что от момента появления мутантных штаммов вируса до развития клинического обострения может пройти от 1 до 6 месяцев.
Резистентность к ламивудину
Лечение ламивудином приводит к мутациям в Р-гене, что изменяет последовательность аминокислотных остатков в С регионе (YMDD мотиф - тирозин^]
- метионин[М] - аспаратр] - аспарат^]) обратной транскриптазы вируса. Этот участок является ключевым для фермента и отвечает за захват нуклеозидов. Чаще всего встречаются два типа мутаций: замена метионина на валин или изолейцин или серин в позиции 204 (M204V/I/S) и лейцина на метионин в позиции 180 (L180M). Как показали дальнейшие исследования, M204V/I/S мутация является основной и определяет резистентность вируса к ламивудину, а L180M - дополнительной, которая усиливает репликативную активность мутантного штамма [1]. Кроме того, описан еще ряд дополнительных мутаций (V173L и L80V/I), значение которых предстоит уточнить, возможно, они также усиливают репликативную активность и селекцию мутантных штаммов вируса [5, 19]. Впервые эти мутации были обнаружены у пациентов с рецидивом HBV инфекции после трансплантации печени на фоне приема ламивудина [13, 25]. Как показали исследования, устойчивость к терапии и реактивация инфекции обычно появляются после 7-8 месяцев лечения, и с увеличением длительности лечения частота развития мутаций повышается (рис. 3) [3, 7, 10].
Клинически резистентность к ламивудину проявляется повторным возникновением или увеличением
Таблица 2
Факторы риска развития YMDD-мутантных штаммов HBV в ходе лечения ламивудином
Наиболее вероятные Возможные
Высокий исходный уровень HBVDNA в крови Мужской пол Повышенный индекс массы тела Уровень HBVDNA более 1000 копий/мл на 6 мес. лечения Высокий исходный уровень АЛТ Некоторые генотипы HBV
Рис. 3. Частота развития YMDD-мутаций при лечении ламивудином HBeAg-позитивного гепатита В.
виремии и активности аминотрансфераз в ходе лечения. При этом появление YMDD-мутантных штаммов, как правило, на 3-6 мес. предшествует повышению
активности аминотрансфераз. Факторы риска развития YMDD-мутантных штаммов изучены не достаточно, однако исходно высокая виремия до начала лечения, мужской пол и повышенный индекс массы тела чаще связаны с появлением устойчивых штаммов [20]. Риск развития YMDD-мутантных штаммов также повышен при некоторых генотипах НВУ исходно высокой активности АЛТ и сохранении уровня виремии более 1000
копий/мл на 6 мес. лечения (табл. 2) [29].
По некоторым данным, репликативная и патогенная активность YVDD/YIDD штаммов HBV ниже, чем исходно “дикого” типа вируса [17]. Кроме того, в ряде работ показано, что реактивация инфекции на фоне
появления YMDD-мутантных штаммов HBV, может завершиться сероконверсией е-антигена и ремиссией процесса [12]. Однако в большинстве случаев развитие YMDD-мутантных штаммов HBV приводит к утрате лечебного эффекта, в том числе описаны случаи тяжелого обострения гепатита и декомпенсации функции печени [7]. Другой серьезной проблемой, связанной с формированием ламивудин-резистентных штаммов, является их более низкая чувствительность к последующей терапии (табл. 3).
Резистентность к адефовиру При лечении адефовиром описаны две основные мутации, определяющие резистентность к адефовиру, - N236T (замена аспарагина^] на треонин[Т] в позиции 236 D-региона обратной транскриптазы) или A181V (замена аденина[А] на валин^] в позиции 181 В-региона обратной транскриптазы вируса) [2]. Кроме того, выделяют целый ряд других мутаций (L80V/I, V84M, V214A, S85A Q215S, P237H and N238T/D), которые сочетаются с одной из основных, или, реже
- встречаются изолированно. Частота развития мутаций к адефовиру ниже, чем при лечении ламивудином и достигает 29% при 5-летнем приеме препарата (рис. 4) [8]. Несмотря на то, что адефовир не обладает перекрестной резистентностью с ламивудином и эффективен у больных с YMDD-мутантными штаммами вируса, показано, что резистентность к адефовиру развивается быстрее при лечении больных с исходной резистентностью к ламивудину [6, 11].
Резистентность к энтекавиру При лечении энтекавиром описано развитие ряда специфичных для препарата мутантных штаммов -T184S/A/I/L, S202G/C и M250I/V в регионах В, С и Е обратной транскриптазы вируса соответственно, а также мутаций, характерных для лечения ламивудином -M204V/I/S и L180M. Анализ 4-х летнего приема энтека-вира показал, что препарат обладает (рис. 5) наилучшим профилем резистентности среди используемых для лечения хронического гепатита В нуклеоз(т)идных аналогов. Так, частота развития мутантных штаммов вируса у больных, не получавших ранее лечения, не превышает 1% [4]. В основном резистентность к энтекавиру наблюдается при лечении больных с исходной резистентностью к ламивудину и достигает 40% при 4-х летнем применении препарата (рис. 5) [4]. Резистентность к телбивудину При лечении телбивудином описано развитие мутаций, аналогичных при использовании ламивудина
- M204I, L180M и L80V/I, поэтому между обоими препаратами существует перекрестная резистентность (табл. 1) [14]. Частота развития резистентных к телбивудину штаммов HBV составляет около 15% при 2-х летнем приеме препарата и существенно отличается у больных с HBeAg-позитивным и негативным хроническим гепатитом В - 21,6% и 8,6% соответственно [9].
Резистентность к тенофовиру Резистентность к тенофовиру при лечении хронического гепатита В изучена недостаточно. Описана мутация A194T в В участке ДНК полимеразы HBV, обсуждается также роль мутаций A181V и N236T, характерных для адефовира, в развитии резистентности к тенофовиру.
Перекрестная резистентность Характеризуется снижением чувствительности нуклеоз(т)идных аналогов к мутантному штамму вируса, образовавшемуся при лечении другим нуклеоз(т)идным аналогом. При этом выделяют низкую, умеренную и высокую степень резистентности, которую определяют как in vitro, так и in vivo [27]. Как правило, более высокий риск перекрестной резистен-
Таблица 3
Клинические последствия резистентности
Утрата лечебного эффекта Уменьшение частоты сероконверсии НВеАд Рецидив активности печеночного процесса Усиление прогрессирования фиброза печени Тяжелое обострение заболевания у больных циррозом Риск потери трансплантата и смерти у больных после пересадки печени Эпидемиологические последствия Распространение лекарственно-устойчивых штаммов Появление “вакцин-ускользающих” штаммов HBV
29%
длительность лечения, годы
Рис. 4. Частота развития мутантных штаммов HBV при лечении адефовиром.
Рис. 5. Частота развития резистентности к энтека-виру у больных с исходной резистентностью к ла-мивудину.
Рис. 6. Тест-системы для оценки уровня виремии HBV.
тности наблюдается между препаратами со сходной структурой молекулы, например, ламивудином, телби-вудином и энтекавиром или адефовиром и тенофови-ром. Наиболее изучена перекрестная резистентность к самым распространенным ламивудин-индуцирован-ным мутантным штаммам вируса (табл. 4).
Однако данные, полученные in vitro, не всегда можно полностью экстраполировать на клинику - так, несмотря на перекрестную резистентность ламивудина и энтекавира, последний сохраняет противовирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов вируса.
Мультирезистентность
Мультирезистентность характеризуется появлением мутантных штаммов вируса резистентных к двум или более нуклеоз(т)идным аналогам. Так, при последовательном применении ламивудина и затем аде-фовира описано развитие мутантного штамма (V173L +L180M+A181T+N236T) резистентного к обоим препаратам [26]. Кроме того, у больных с исходной резистентностью к ламивудину при последующем лечении энтекавиром отмечено развитие мутантных штаммов вируса, резистентных к обоим препаратам [4, 24].
Диагностика резистентности
Тщательный контроль уровня виремии (качественный и количественный уровень HBVDNA в сыворотке крови) в ходе лечения с помощью высокочувствительных тестов является основным условием ранней диагностики появления и селекции резистентных штаммов HBV, что позволяет своевременно изменить схему лечения и предотвратить обострение заболевания. Для качественной и количественной оценки уровня виремии
Таблица 4
Перекрестная резистентность in vitro (степень снижения чувствительности) к наиболее распространенным
ламивудин-резистентным штаммам HBV
Препарат Степень снижения чувствительности*
L18GM+M2G4V V173L+L18GM+ M2G4V M2G4I L18GM+M2G4I
Адефовир 1.1 1.1 1.8 2.1
Tенофовирt G.8 1.8 2.1 G.7
Энтекавир 37 164 471 38
Телбивудин >322 >322 >322 >322
Эмтрицитабин^ >2GGG 898 >2GGG 845
Ламивудин >7GG >1GGG >1GGG >1GGG
*Определяется как соотношение концентраций препарата, необходимых для подавления на 50% репликации «дикого» и мутантного штаммов HBV.
trенофовир и Фэмтрицитабин - применяются для лечения ВИЧ-инфекции, изучается их эффективность при HBV-инфекции.
Ламивудин в течение в среднем 29 мес
64%
32%
8% 13% I—1 гл
0 <3 <4 >4
уровень HBVDNA (Iog10 коп/мл) на 24 нед лечения
Рис. 7. Риск развития резистентности при лечении ламивудином и адефовиром в зависимости от уровня виремии в ходе терапии.
используются различные методики (рис. 6). При этом наиболее эффективными являются тесты с использованием полимеразной цепной реакции в «реальном времени», в частности, тест-системы Roche - Cobas Amplicor HBV Monitor и Cobas Tagman 48 HBV - с нижним порогом определения HBVDNA до 300 и 30 МЕ/мл соответственно.
При мониторинге уровня виремии в ходе лечения рекомендуется применение одной методики. При этом частота мониторинга определяется как профилем резистентности препарата (при использовании ламивудина и телбивудина каждые 3 месяца после 6 месяцев лечения, адефовира и энтекавира - каждые 6 месяцев, после года лечения), так и тяжестью поражения пече-
Одновременно с уровнем виремии рекомендуется исследование активности печеночных ферментов сыворотки, прежде всего АЛТ и АСТ
Профилактика резистентности
Профилактику резистентности и ее клинических последствий обеспечивает правильная стратегия лечения, которая основывается на следующих положениях:
• выбор препарата с наибольшей противовирусной активностью («нет репликации» - «нет резистентности»);
• выбор препарата с наилучшим профилем резистентности;
• комбинированная терапия;
67%
Рис. 8. Частота клиренса HBVDNA при лечении в течение года различными противовирусными препаратами при HBeAg-позитивном (А) и негативном (В) гепатите В.
ни (при хроническом гепатите - каждые 6 месяцев, при выраженном фиброзе или циррозе печени - каждые 3 месяца).
После выявления виремии необходима генетическая идентификация нBv (исходный или мутантный штамм), ответственного за рецидив. В первом случае можно говорить о нарушении больным режима приема препарата, во втором - о лекарственной резистентности. С целью генотипического исследования используют различные методики ДНК секвенирования или гибридизации. Методы секвенирования ДНК, в частности RFLP-тест, способны выявлять мутантный штамм, если его содержание превышает 5% от общей популяции вируса. Эти методики также могут использоваться для исходной оценки популяции вируса, так как мутантный штамм может присутствовать еще до начала лечения, вследствие спонтанной мутации или инфицирования смешанной популяцией вируса.
• своевременная модификация схемы лечения (добавление или переход на другой препарат) с учетом перекрестной резистентности при развитии мутантных штаммов вируса.
Как показали исследования эффективности ламивудина и адефовира, риск развития резистентных штаммов вируса зависит от выраженности подавления репликации вируса в ходе лечения (рис.7). Так, в исследовании Yuen M. et al., показано, что если на 6 мес. лечения уровень виремии снижается до неопределяемого, то частота развития резистентных штаммов при лечении в среднем около 3 лет составляет 8%, а при уровне виремии >4 log10 - 64% [28]. При лечении адефовиром в течение 5 лет наибольший риск резистентности (почти 67%) у тех больных, где уровень виремии превышает 6 log10 после первого года приема препарата [16]. Аналогичные данные получены в ходе изучения эффективности и профиля резистентности
Таблица 5
Чувствительность резистентных штаммов HBV к противовирусным препаратам (in vitro)
Резистентные штаммы HBV
Ламивудин-резистентные (L18GM + M2G4V) Адефовир-резистентные (N236T) Адефовир-резистентные (A181V)
Противовирусная активность снижена Энтекавир Телбивудин Тенофовир Энтекавир Ламивудин
Противовирусная активность сохранена Адефовир Тенофовир Энтекавир Ламивудин Телбивудин Тенофовир
телбивудина [9].
Поэтому выбор препарата с максимальным подавлением репликации вируса является условием профилактики и минимизации риска резистентности. Среди всех нуклеоз(т)идных аналогов, наиболее выраженное подавление репликации вируса как при HBeAg-позитивном, так и HBeAg-негативном хроническом гепатите В отмечено при лечении энтекавиром (рис. 8).
Другим важным аспектом выбора лечения является использование препаратов с наилучшим профилем резистентности. При лечении интерфероном - а, в том числе пегилированным интерфероном - а, развития резистентных мутантных штаммов вируса не отмечено, при лечении энтекавиром (у больных, не получавших ранее нуклеозидные аналоги) этот риск минимальный (менее 1% при 4-х летнем опыте применения препарата).
Комбинированная терапия ламивудином и пэгин-терфероном а-2а, не показала преимуществ по сравнению с монотерапией пэгинтерфероном а-2а в плане противовирусной активности, аналогичные данные были получены при сравнении сочетания адефовира и ламивудина с монотерапией каждым из препаратов [23]. Однако в этих исследованиях отмечен более низкий риск развития резистентных штаммов вируса в группе больных, получавших комбинированную терапию. Так, в исследовании Sung J. et al., частота развития ламивудин-резистентных штаммов вируса у больных, получавших ламивудин и адефовир, и монотерапию ламивудином в течение года составила 2% и 20% соответственно [21].
Лечение резистентных штаммов вируса
Тактика лечения при развитии резистентности определяется вариантом мутантного штамма и его чувствительностью к другим противовирусным препаратам. Как правило, в зависимости от варианта мутации ряд препаратов сохраняют противовирусную активность, некоторые - утрачивают частично или полностью (табл. 5). При этом необходимо подчеркнуть, что препараты интерферона - а сохраняют противовирусную активность в отношении всех мутантных штаммов, обусловленных лечением нуклеоз(т)идными аналогами, в том числе мультирезистентных.
При развитии ламивудин-резистентных штаммов вируса предпочтительно применение адефовира или тенофовира (последний, по видимому, обладает более выраженной активностью по сравнению с адефовиром), а также энтекавира (в этом случае необходимо помнить о риске развития резистентных штаммов вируса). При этом адефовир или тенофовир рекомендуют присоединять к ламивудину, а энтекавир использовать вместо ламивудина.
При адефовир-резистентных штаммах вируса наиболее оправдано применение энтекавира или ламивудина (предпочтительно их присоединять к
адефовиру), либо замена адефовира комбинацией эмтрицитабина и тенофовира.
При энтекавир-резистентных штаммах наиболее оправданным является добавление к энтекавиру адефовира или тенофовира.
Таким образом, наибольшее значение для профилактики или снижения риска развития резистентных штаммов вируса имеет выбор адекватной схемы лечения, в качестве первой линии рекомендуется монотерапия препаратами с максимальной противовирусной активностью (энтекавир и телбивудин) и наилучшим профилем резистентности (пегилированный интерфе-рон-а и энтекавир). Весьма перспективным представляется применение тенофовира, который обладает не только выраженной противовирусной активностью в отношении исходных и ламивудин-резистентных штаммов вируса, но и хорошим профилем резистентности. Важным условием предотвращения клинического обострения заболевания при развитии резистентности к лечению является раннее обнаружение мутантных штаммов вируса и модификация схемы лечения с учетом перекрестной резистентности. При монотерапии рекомендуется, в большинстве случаев, избегать последовательного назначения нуклеоз(т)идных аналогов для профилактики селекции мультирезистентных штаммов вируса.
Литература
1. Allen, M.I. Identification and characterization of mutations in hepatitis B virus resistant to lamivudine / M.I. Allen, M. Deslauriers, C.W. Andrews [et al.] // Hepatology. - 1998.
- Vol. 27. - P. 1670-1677.
2. Angus, P Resistance to adefovir dipivoxil therapy associated with the selection of a novel mutation in the HBV polymerase / P Angus, R. Vaughan, S. Xiong [et al.] // Gastroenterology.
- 2003. - Vol. 125. - Р 292-297.
3. Buti, M. Two years of lamivudine therapy in anti-Hbe-positive patients with chronic hepatitis B / M. Buti, M. Cotrina, R. Jardi [et al.] // J. Viral. Hepat. - 2001. - Vol. 8. - Р 270-273.
4. Colonno, R.J. Four year assessment of ETV resistance in nucleoside-naive and lamivudine refractory patients / R.J. Colonno, R.E. Rose, K. Pokornowski [et al.] // J. Hepatol.
- 2007. - Vol. 46(S1). - Р A781.
5. Delaney, I.V. The hepatitis B virus polymerase mutation rtV173L is selected during lamivudine therapy and enhances viral replication in vitro / I.V. Delaney, H. Yang, C.E. Westland [et al.] // J. Virol. - 2003. - Vol. 77. - Р 11833-11841.
6. Fung, S.K. HBV genotype D and switch to adefovir (ADV) monotherapy are associated with increased risk of ADV resistance in chronic hepatitis B (Abstract 1001) / S.K. Fung, H.B. Chae, R. Fontana [et al.] // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - Р 590A.
7. Hadziyannis, S.J. Efficacy of long-term lamivudine monotherapy in patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B / S.J. Hadziyannis, G.V. Papatheodoridis, E. Dimou [et al.] // Hepatology. - 2000.- Vol. 32. - Р 847-851.
8. Hadziyannis, S.J. Long-term adefovir dipivoxil treatment induces regression of liver fibrosis in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B: results after 5 years of therapy / S.J. Hadziyannis, N.C. Tassopoulos, T.T. Chang [et al.] // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - P. 754A.
9. Lai, C.L. Two years results from GLOBE study in patients with hepatitis B: greater clinical and antiviral efficacy for telbivudine vs lamivudine / C.L. Lai, E. Gane, H. Hsu [et al.] // Program and abstracts of 57th Annual Meeting of AASLD.
- Boston, 2006. - Abstr. 91.
10. Lau, D.Y. Long-term therapy of chronic hepatitis B with lamivudine / D.Y. Lau, F. Khokhar, E. Doo [et al.] // Hepatology.
- 2000. - Vol. 32. - P 838-844.
11. Lee, C.H. More frequent and earlier emergence of adefovir (ADV) resistance mutations in lamivudine resistant patients treated with ADV compared to previously reported nucleoside treatment naive patients (Abstr. 1009) / C.H. Lee, J.E. Yeon,
S.P Hong [et al.] // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - P. 593A.
12. Liaw, Y.F. Acute exacerbation and hepatitis B virus clearance after emergence of YMDD motif mutation during lamivudine therapy / Y.F. Liaw, R.N. Chien, C.T. Yen [et al.] // Hepatology.
- 1999. - Vol. 30. - P 567-572.
13. Ling, R. Selection of mutations in hepatitis B virus polymerase during therapy of transplant recipients with lamivudine / R. Ling, D. Mutimer, M. Ahmed [et al.] // Hepatology. - 1996.
- Vol. 24. - P. 711-713.
14. Locarnini, S. Molecular virology and development of resistant mutants: implications for therapy / S. Locarnini // Semin. Liver Dis. - 2005. - Vol. 25(S1). - P. 9-19.
15. Locarnini, S. Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B / S. Locarnini, A. Hatzakis, J. Heathcote [et al.] // Antivir. Ther. - 2004. - Vol. 9. - P. 679-693.
16. Locarnini, S. Incidence and predictors of emergence of adefovir resistant HBV during four years of adefovir dipivoxil (ADV) therapy for patients with chronic hepatitis B (CHB) / S. Locarnini, X. Qi, S. Arterburn [et al.] // Program and abstracts of the 40th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver. - Paris, 2005. - Abstr. 36.
17. Melegari, M. Hepatitis B virus mutants associated with 3TC and famciclovir administration are replication defective / M. Melegari, P.P. Scaglioni, J.R. Wands // Hepatology. - 1998.
- Vol. 27. - P. 628-633.
18. Nowak, M.A. Viral dynamics in hepatitis B virus infection / M.A. Nowak, S. Bonhoeffer, A.M. Hill [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. - USA. - 1996. - Vol. 93. - P 4398-4402.
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ВИРУСА ГЕПАТИТА В
К ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ:
ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
Д.Т. АБДУРАХМАНОВ
Приведены современные данные о клинических формах и механизме развития резистентности к отдельным противовирусным препаратам, применяемым в лечении хронического гепатита В.
Охарактеризованы понятия перекрестной резистентности и мультирезистентности.
Представлены сведения о диагностике, профилактике резистентности и тактике лечения при выявлении резистентных штаммов вируса.
Ключевые слова: хронический вирусный гепатит В, противовирусные препараты, резистентность, диагностика, лечение
19. Ogata, N. Novel patterns of amino acid mutations in the hepatitis B virus polymerase in association with resistance to lamivudine therapy in japanese patients with chronic hepatitis B / N. Ogata, K. Fujii, S. Takigawa [et al.] // J. Med. Virol. - 1999. - Vol. 59. - Р 270-276.
20. Perrillo, R.P Predictors of HbeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B / R.P. Perrillo, C.L. Lai, Y.F. Liaw [et al.] // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - Р 186-190.
21. Sheldon, J. Selection of HBV polymerase mutations in HIV-coinfected patients treated with tenofovir / J. Sheldon, N. Camino, B. Rodes [et al.] // Antivir. Ther. - 2005. - Vol. 10. -Р 727-734.
22. Simmonds, P. The origin and evolution of hepatitis viruses in humans / P. Simmonds // J. Gen. Virol. - 2001. - Vol. 82.
- Р 693-712.
23. Sung, J .J. A randomised double-blind phase II studyof lamivudine (LAM) compared to lamivudine plus adefovir dipovoxil (ADV) for treatment naive patients with chronic hepatitis B (CHB): Week 52 analysis / J.J. Sung, J.Y Lai, S. Zeuzem [et al.] // J. Hepatol.
- 2003. - Vol. 38 (suppl 2). - Р 25-26.
24. Tenney, D.J. Clinical emergence of entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions in virus already resistant to lamivudine / D.J. Tenney, S.M. Levine, R.E. Rose [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004.
- Vol. 48. - Р 3498-3507.
25. Tipples, G.A. Mutation in HBV RNA-dependent DNA polymerase confers resistance to lamivudine in vivo / G.A. Tipples, M.M. Ma, K.P Fisher [et al.] // Hepatology. - 1996.
- Vol. 24. - Р 714-718.
26. Villet, S. Sequential antiviral therapy leads to the emergence of multiple drug resistant hepatitis B virus (Abstr. 981) / S. Villet, C. Pichoud, A. Ollivet // Hepatology. - 2005. - Vol. 42.
- Р 581A.
27. Yang, H. Cross-resistance testing of next generation nucleoside and nucleotide analogues against lamivudine-resistant HBV / H. Yang, X. Qi, A. Sabogal [et al.] // Antivir. Ther. - 2005. - Vol. 10. - Р 625-633.
28. Yuen, M.F. Factors associated with hepatitis B virus DNA breakthrough in patients receiving prolonged lamivudine therapy / M.F. Yuen, E. Sablon, C.K. Hui [et al.] // Hepatology.
- 2001. - Vol. 34. - Р 785-791.
29. Zollner, B. Subtype-dependent response of hepatitis B virus during the early phase of lamivudine treatment / Zollner B., Petersen J., Schafer P. [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2002.
- Vol. 34. - Р 1273-1276.
RESISTENCY OF THE HEPATITIS B
VIRUS TO ANTIVIRAL THERAPY: DIAGNOSTICS,
PREVENTIVE MAINTENANCE AND TREATMENT
ABDURAKHMANOV DJ.
The modern data on clinical forms and mechanism of development of resistency to separate antiviral preparations used in treatment of chronic hepatitis B. Concept of cross resistency and multiresistency are characterized.
Data on diagnostics, preventive maintenance of resistency and tactics of treatment are submitted at revealing resistant virus strains.
Key words: chronic viral hepatitis B, antiviral preparations, resistency, diagnostics, treatment
