CC BY
247
Клиническая фармакология
Нуклеозидные аналоги в лечении хронического гепатита В: достоинства и недостатки
^ Д.Т. Абдурахманов
Кафедра терапии и профболезней ММА им. И.М. Сеченова
Несмотря на достигнутый прогресс в профилактике и лечении хронического гепатита В (ХГ-В), у значительной части из примерно 400 млн. людей в мире, хронически инфицированных вирусом гепатита В (ИВУ), развиваются тяжелые поражения печени (цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома), которые ежегодно приводят к гибели более 1 млн. человек [1].
До недавнего времени единственным препаратом для лечения ХГ-В оставался интерферон-а, который обладает выраженным иммуномодулирующим и в меньшей степени прямым противовирусным действием. Однако его недостаточная эффективность, высокая стоимость, выраженные нежелательные эффекты и плохая переносимость, а также ограничения в применении у целого ряда больных стимулировали поиск новых препаратов с другим механизмом действия.
На рубеже ХХ и XXI веков в клиническую практику стал широко внедряться новый класс противовирусных препаратов — синтетические нуклеозидные/нуклеотидные аналоги (ННА). Механизм действия ННА основан на их структурном сходстве с естественными нуклеозидами/нуклеотидами, вместо которых ННА встраиваются в синтезируемую вирусом при своем размножении цепь РНК или ДНК, нарушая тем самым ее дальнейший синтез и построение вириона.
Впервые ННА стали успешно применяться при лечении ВИЧ-инфекции. Однако первый опыт применения ННА фиа-луридина (фторированное производное
Лечебное дело 1.2007----------------
пиридиновых нуклеозидов) при ХГ-В окончился трагически: у некоторых больных развилось тяжелое токсическое поражение с летальным исходом [2]. Токсическое действие фиалуридина клинически проявлялось рвотой, вялостью, гипогликемией, почечной и печеночной недостаточностью с развитием лактат-ацидоза и комы. Механизм токсического действия фиалури-дина, вероятно, связан с его встраиванием вместо тимидина в геном митохондрий и подавлением деятельности ферментов дыхательной цепи.
В начале 1990-х годов в лечении ХГ-В применялся другой синтетический пуриновый нуклеозид — аденин-арабинозид-5-монофосфат, который подавлял репликацию ИВУ у значительной части больных. Однако почти во всех случаях наблюдался рецидив после отмены препарата, кроме того, его применение ограничивала выраженная нейротоксичность (миалгии, периферическая нейропатия) [3].
Для лечения ХГ-В использовался нукле-озидный аналог гуанозина — фамцикловир, который широко применяется в лечении герпетических инфекций. Фамцикловир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, где путем гидролиза превращается в пенцикловир и после фосфорилиро-вания — в пенцикловира трифосфат, подавляющий синтез ДНК ИВУ [4]. Однако в дальнейшем в ряде исследований была показана относительно низкая эффективность фамцикловира по сравнению с новым ННА ламивудином. Так, в крупном плацебоконтролируемом рандомизирован-
Нтшдные аналоги
ном исследовании с участием 417 больных ХГ-В, позитивным по е-антигену (HBeAg), сероконверсия е-антигена в антитела к нему (аиИ-ИВе) на фоне лечения фамцикло-виром была достигнута лишь у 9% больных [5]. Фамцикловир подавляет репликацию ИВУ более медленно и в меньшей степени, чем ламивудин, чем и обусловлено более редкое наступление сероконверсии HBeAg. Развитие резистентности к фамцикловиру обусловлено мутациями в Р-гене ИВУ, которые приводят к изменению аминокислотной последовательности ДНК-полиме-разы вируса. Наблюдается перекрестная устойчивость ИВУ к ламивудину и фамцикло-виру, поэтому применение фамцикловира неэффективно в случаях развившейся резистентности к ламивудину, и наоборот [6]. В настоящее время фамцикловир при ХГ-В не применяется.
Ламивудин
Первым нуклеозидным аналогом, зарегистрированным для лечения ХГ-В, стал ламивудин (Зеффикс) — 2,3-дидезокси-3-тиацитидин, который, конкурируя с цити-дином, встраивается в синтезируемую цепь ДНК и блокирует ДНК-полимеразу вируса. Для реализации противовирусного эффекта требуется внутриклеточное фосфорили-рование неактивной формы ламивудина в трифосфат.
Препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (максимальная сывороточная концентрация достигается через 0,5—1,5 ч) и обладает высокой биодоступностью (более 80%). В клинических исследованиях показано, что разовая доза 100 мг в сутки достаточна для поддержания сывороточной ингибирующей концентрации. Более 70% препарата выводится в неизменном виде с мочой в течение суток после приема внутрь, поэтому больным с нарушением функции почек необходима коррекция дозы.
50
40
30
20
10
1 2 3 4 5
Длительность лечения, годы
Рис. 1. Частота сероконверсии HBeAg в зависимости от длительности лечения ламивудином.
Достоинствами ламивудина являются меньшая стоимость годичного курса лечения по сравнению с интерфероном-а, удобство применения и отсутствие серьезных нежелательных эффектов.
При лечении ламивудином больных HBeAg-позитивным ХГ-В в течение 12 мес сероконверсия HВeAg наблюдалась в 17—21% случаев, с увеличением длительности лечения частота сероконверсии повышается (рис. 1) [7, 8].
Исследований по применению ламиву-дина у детей мало. В недавнем крупном рандомизированном исследовании эффективности ламивудина (в дозе 3 мг/кг/сут, максимально — 100 мг/сут), включавшем 286 больных ХГ-В в возрасте от 2 до 17 лет, клиренс HВeAg наблюдался в 23% случаев по сравнению с 13% в группе плацебо [9].
Одним из основных прогностически благоприятных факторов ответа на лечение ламивудином, как и в случае с интерферо-ном-а, является исходный уровень аланин-аминотрансферазы (АлАТ). Если уровень АлАТ превышает верхнюю границу нормы менее чем в 2 раза, то частота сероконвер-сии HВeAg составляет 5%, при повышении в 2—5 раз — 26%, при большем повышении — 64% [10]. Частота рецидивов у больных после сероконверсии HВeAg составляет не более 4—12%, при этом риск рецидива значительно уменьшается, если лечение ламиву-дином продолжается еще в течение 6 мес после наступления сероконверсии HBeAg
--------------------Лечебное дело 1.2007
Клиническая фармакология
[11]. Прекращение приема ламивудина до наступления сероконверсии HBeAg, как правило, приводит к реактивации вирус -ной инфекции и рецидиву активности гепатита. Если сероконверсия HBeAg не происходит, но при этом сохраняется низкий уровень виремии и нормальные показатели аминотрансфераз, то лечение продолжается неопределенно долго до появления YMDD-мутантного штамма вируса (см. ниже) [12].
В крупном рандомизированном исследовании, включавшем 108 больных HBeAg-негативным ХГ-В, через 12 мес лечения лами-вудином нормализация уровня АлАТ и клиренс ДНК HBV из сыворотки крови наблюдались в 63% случаев, однако через 6 мес после прекращения лечения ответ сохранился только у 11% больных [13]. Аналогичные результаты отмечены и в других работах, показавших, что первоначальный ответ к концу лечения (у 75—79% пациентов) сменялся рецидивом после отмены препарата. Продолжение лечения более года позволяет поддерживать нормальный уровень аминотрансфераз и клиренс ДНК HBV у значительной части больных, но в дальнейшем этот эффект постепенно утрачивается. Так, частота полного ответа (вирусологического и биохимического) снижалась с 81% после 1 года лечения ламивудином до 69 и 40% через 2 и 3 года терапии [14]. Прогностические факторы эффективности лечения ламивудином при HBeAg-негативном ХГ-В не установлены.
Безусловным достоинством ламивудина, наряду с удобством приема (1 таблетка в сутки) и отличным профилем безопасности (побочные эффекты не отличаются от таковых при приеме плацебо), является возможность его применения в целом ряде клинических ситуаций, когда использование интерферона-а неэффективно или противопоказано (декомпенсированный цирроз печени, тяжелые аутоиммунные внепеченочные поражения, реактивация
Лечебное дело 1.2007
HBV-инфекции на фоне иммуносупрес-сивной терапии).
Применение ламивудина сопровождается улучшением клинических и биохимических показателей функции печени у больных декомпенсированным циррозом печени (класс В и С по классификации Чайлда—Пью), в том числе находящихся в листе ожидания трансплантации печени. Так, 35 пациентов с декомпенсированным циррозом печени (10 больных — класс В, 25 — класс С по Чайлду—Пью) и активной HBV-инфекцией получали 100 мг ламивудина ежедневно [15]. В течение 6 мес 5 больных умерло, а 7 была проведена трансплантация печени. У оставшихся 23 больных, получавших ла-мивудин более 6 мес, отмечено медленное, но значительное улучшение функциональных показателей печени. У 6 (43%) из 13 HВeAg-позитивных пациентов произошла сероконверсия е-антигена, а у одного из них отмечен клиренс HBs-антигена. Аналогичные результаты получены в трех крупных многоцентровых исследованиях с участием 133 больных декомпенсирован-ным циррозом печени, получавших лами-вудин [16]. У пациентов, выживших в течение первых 6 мес лечения, отмечено улучшение прогноза: 2-летняя выживаемость составила около 86%. В исследовании [17] выживаемость 23 больных декомпенсиро-ванным циррозом печени (класс С по Чайлду—Пью), получавших ламивудин, оказалась значительно выше по сравнению с ретроспективными данными о выживаемости сопоставимой группы пациентов, не получавших противовирусную терапию. У больных, получавших ламивудин, индекс Чайлда—Пью снизился в среднем на 3 балла (в контрольной группе увеличился на 1 балл), а необходимость в проведении трансплантации печени возникла у 35% (в контрольной группе — у 74%). Стабилизация и улучшение клинической картины де-компенсированного цирроза печени отмечаются через 6—9 мес от начала терапии ла-
Нтшдные аналоги
мивудином. Наибольший эффект лечения достигается у больных с остро развившейся декомпенсацией процесса, особенно на фоне обострения или реактивации HBV-инфекции [16].
При декомпенсированном циррозе печени, когда прогнозируемая выживаемость больных не превышает 1 года, терапия ла-мивудином может рассматриваться как этап подготовки к трансплантации печени. Риск HBV-инфицирования донорского органа с последующим развитием активного гепатита и цирроза печени (и, следовательно, выживаемость трансплантата) зависит, главным образом, от исходной активности вируса (уровня виремии) перед проведением трансплантации. Поэтому в настоящее время терапия ламивудином рассматривается как альтернатива или дополнение к специфической иммунопрофилактике ан-ти-HBV иммуноглобулином у больных с хронической HBV-инфекцией в пред- и посттрансплантационном периоде [18].
Ламивудин с успехом применяется для профилактики и лечения реактивации HBV-инфекции на фоне химиотерапии. У получавших ламивудин больных не наблюдалось реактивации HBV-инфекции на фоне химиотерапии, в то время как среди не получавших ламивудин пациентов реактивация HBV-инфекции развилась у 9 из
29 человек (31%), у 6 из них — с летальным исходом [19].
Развитие устойчивости к ламивудину в ходе лечения, обусловленное появлением мутантных штаммов HBV — “ахиллесова пята” препарата [20]. Лечение ламивудином приводит к мутациям в Р-гене HBV, что изменяет последовательность аминокислотных остатков в одном из участков (последовательность YMDD — тирозин^-метио-нин[М]-аспартат^]-аспартат^]) молекулы ДНК-полимеразы вируса, которая является продуктом трансляции Р-гена. Этот участок является ключевым для фермента и отвечает за захват нуклеозидов. Встречаются два типа YMDD-мутаций: за-
70 60 50 40
30 20 10 0
1 2 3 4 5
Длительность лечения, годы
Рис. 2. Частота развития YMDD-мутаций при лечении ламивудином HBeAg-позитивного ХГ-В.
мена метионина на валин или изолейцин в позиции 204 (М204У/І) и лейцина на метионин в позиции 180 ^180М). Мутация М204У/І вызывает только частичную резистентность к ламивудину, и лишь в сочетании с мутацией L180M развивается полная устойчивость к терапии [21]. Впервые эти мутации были описаны у пациентов с рецидивом НВУ-инфекции в посттранс-плантационном периоде на фоне приема ламивудина.
Устойчивость к терапии ламивудином и реактивация инфекции при HBeAg-позитивном гепатите В обычно появляются после 7—8 мес лечения, причем с увеличением длительности лечения частота развития YMDD-мутаций повышается (рис. 2) [22]. При HBeAg-негативном гепатите В частота развития YMDD-мутаций варьирует от 19—27% после 1 года лечения ламивудином до 44 и 60% после 2 и 4 лет терапии [13, 14].
Клинически резистентность к ламиву-дину проявляется повторным появлением или увеличением уровня виремии и активности аминотрансфераз в ходе лечения. Появление YMDD-мутантных штаммов, как правило, на 3—6 мес предшествует повышению активности аминотрансфераз. Факторы риска появления YMDD-мутантных штаммов изучены недостаточно, однако такими факторами могут быть высокая виремия до начала лечения, мужской пол и повышенный индекс массы тела [23]. Риск появления YMDD-мутантных штаммов
Лечебное дело 1.2007
Клиническая фармакология
60
50
40
30
20
10
О
□ Адефовир ■ Плацебо
Л
Нормали- Клиренс Сероконвер- Уменьше-зация АлАТ ДНК ИВУ сия ИБеЛ^ ние ИГА
Рис. 3. Эффективность адефовира при лечении ИВ<^-позитивного ХГ-В в течение 12 мес. ИГА — индекс гистологической активности.
также повышен при некоторых генотипах ИВУ, исходно высокой активности АлАТ и сохранении уровня виремии более 1000 копий/мл через 6 мес лечения.
По некоторым данным, репликативная и патогенная активность YУDD/YIDD-штаммов ИВУ ниже, чем исходного “дикого” типа вируса. Поэтому некоторые специалисты предлагают продолжать терапию ламивудином, несмотря на развитие устойчивости, чтобы предотвратить рецидив активности гепатита вследствие неизбежного возврата исходного “дикого” штамма (при HBeAg-позитивном гепатите) или “рге-соге/соге-тШаП;” штамма (при HBeAg-негативном гепатите) при отмене ламивудина [24]. Кроме того, в ряде работ показано, что реактивация инфекции на фоне появления YMDD-мутантных штаммов ИВУ может завершиться сероконверсией е-антигена и ремиссией процесса. Однако на фоне появления YMDD-мутантных штаммов ИВУ описаны случаи тяжелого обострения гепатита, в том числе с декомпенсацией функции печени, что диктует необходимость изменения схемы лечения (замена ламивуди-на на другой ННА или добавление другого ННА) [25]. В ходе терапии ламивудином (особенно через 9 мес после ее начала) и в течение года после отмены препарата необходим динамический (1 раз в 2—3 мес) мо-
ниторинг уровня виремии для ранней диагностики появления YMDD-мутантного штамма и реактивации вируса.
Появление новых ННА значительно расширило возможности лечения ХГ-В, в том числе у больных, резистентных к лами-вудину.
Адефовир
Адефовир дипивоксил (Гепсера) — нуклеотидный аналог аденина — обладает широким спектром противовирусной активности и представляет собой пролекарство, которое в процессе метаболизма в организме превращается в активную форму — аде-фовир дифосфат. Адефовир является конкурентом аденина при построении цепи вирусной ДНК и таким образом блокирует действие ДНК-полимеразы HBV и репликацию вируса. Как и ламивудин, адефовир с успехом применяется при лечении ВИЧ-инфекции. Адефовир (в дозе 10 мг/сут) был зарегистрирован для лечения ХГ-В Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) США в 2002 г.
Первые крупные рандомизированные исследования показали эффективность адефовира при лечении ХГ-В. У больных HB^g-позитивным ХГ-В частота серокон-версии е-антигена при лечении в течение года составила 12%, а при продолжении лечения до 1,5 лет — 23% [26]. Кроме того, на фоне лечения значительно чаще по сравнению с плацебо наблюдались клиренс ДНК HBV, нормализация уровней аминотранс-фераз и улучшение гистологической картины биопсии (рис. 3). С увеличением длительности лечения адефовиром до 2 и 3 лет частота сероконверсии HBeAg возрастала до 33 и 46%. Данных о том, сохраняется ли полученный ответ после отмены лечения, пока нет, так как согласно протоколу исследования больные продолжают получать адефовир. В случае прекращения лечения до наступления сероконверсии е-антигена, как правило, наступает рецидив (повтор-
Лечебное дело 1.2007
Нтшдные аналоги
ное повышение уровней аминотрансфераз и виремии).
При HBeAg-негативном ХГ-В к концу 12-месячного курса лечения адефовиром полный (вирусологический и биохимический) ответ наблюдался почти у половины больных, а у 2/3 больных отмечалось улучшение гистологической картины (рис. 4) [27]. Сохраняется ли достигнутый ответ после окончания лечения, пока неясно (больные продолжают терапию), однако на фоне приема адефовира в течение почти 5 лет у значительной части больных сохраняется ремиссия воспалительного процесса и уменьшение фиброза печени.
В настоящее время адефовир является препаратом выбора при реактивации гепатита B на фоне развития YMDD-мутантных штаммов HBV, устойчивых к ламиву-дину [28].
Несомненным преимуществом адефови-ра перед ламивудином является меньшая частота развития устойчивости к препарату. Частота возникновения мутантных штаммов N2361 (замена аспарагина^] на трео-нин[Т] в позиции 236 D-участка ДНК-по-лимеразы вируса) или Л181У (замена адени-на[Л] на валин[У] в позиции 181 В-участка ДНК-полимеразы вируса) составляет 29% при 5-летнем приеме препарата (рис. 5) [27]. При этом адефовир-индуцированные мутантные штаммы ИВУ чувствительны к ламивудину [29].
Адефовир, как и ламивудин, отличается хорошим профилем безопасности (переносимость и побочные эффекты не отличаются от таковых при приеме плацебо). Ухудшение функции почек (незначительный подъем уровня креатинина в сыворотке крови) у ряда больных отмечалось при приеме больших доз препарата (30 мг/сут), а при использовании терапевтической дозы (10 мг/сут) таких изменений не наблюдалось.
Энтекавир
Энтекавир (Бараклуд) — нуклеозидный аналог гуанозина, зарегистрирован FDA США для лечения ХГ-В в марте 2005 г. Препарат выпускается в виде таблеток (0,5 и 1 мг) и сиропа для приема внутрь (1 мл содержит 0,05 мг энтекавира). Энтекавир применяется в дозе 0,5 мг/сут и 1 мг/сут (у больных с исходной резистентностью к ла-мивудину). У пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы в зависимости от скорости клубочковой фильтрации.
Как показали первые исследования, эн-текавир превосходит адефовир и ламиву-дин по противовирусной активности и профилю резистентности.
У больных HB^g-позитивным ХГ-В при лечении в течение года продемонстрировано, что энтекавир обладает более выраженной противовирусной активностью в сравнении с ламивудином: уровень ДНК HBV
80 70 60 50 40 -30 -20 -10 -0
□ Адефовир ■ Плацебо
1_
Нормализация Клиренс Уменьшение АлАТ
Рис. 4. Эффективность адефовира при лечении ИВ Ag-негативного ХГ-В в течение 12 мес.
30
20
10
0 1 2 3 4 5
Длительность лечения, годы
Рис. 5. Частота развития мутантных штаммов ИВУ при лечении адефовиром.
Лечебное дело 1.2007
Клиническая фармакология
(log10 числа копий в 1 мл) снизился на 6,9 и 5,4; клиренс ДНК HBV (<300 копий/мл) достигнут в 67 и 36% случаев, а сероконвер-сия HBeAg — в 21 и 18%. С увеличением длительности лечения до 2 лет частота серокон-версии HBeAg увеличивалась до 31% [30].
Более высокая эффективность энтека-вира в сравнении с ламивудином (при лечении в течение года) отмечена и у больных с HB^g-негативным гепатитом ХГ-В: частота клиренса ДНК HBV (<300 копий/мл) составила 90 и 72%, степень снижения уровня виремии (log10) — 5,0 и 4,5; нормализация уровней АлАТ произошла у 78 и 71% пациентов [31].
Предварительные результаты показывают более высокую противовирусную активность энтекавира и в сравнении с адефови-ром: степень снижения виремии (log10) за 24 нед лечения у больных HBeAg-позитивным гепатитом В составила 6,97 и 4,84 [32].
Несомненным преимуществом энтека-вира наряду с более высокой противовирусной активностью является отличный профиль резистентности: в течение 2 лет применения препарата у не леченных ранее больных не отмечено появления мутантных устойчивых штаммов HBV. Развитие резистентности к энтекавиру отмечено только при лечении больных с исходной резистентностью к ламивудину: 7 и 9% при лечении в течение 1 и 2 лет [33].
Телбивудин
Телбивудин (Тизека) — нуклеозидный аналог тимидина (L-деокситимидин) — зарегистрирован FDA США для лечения ХГ-В в октябре 2006 г. Препарат применяется в дозе 600 мг/сут внутрь.
Как показало крупное рандомизированное многоцентровое исследование GLOBE, телбивудин обладает более выраженной противовирусной активностью и реже вызывает появление YMDD-мутантных штаммов HBV, чем ламивудин [34].
Лечебное дело 1.2007
При лечении в течение 2 лет больных HBeAg-позитивным ХГ-В показано преимущество телбивудина перед ламивудином в отношении клиренса ДНК ИВУ (56 против 39%, р < 0,05), степени снижения виремии (^10 5,7 против 4,4; р < 0,05) и сероконвер-сии HBeAg (30 против 25%). Аналогичные данные были получены и при лечении HBeAg-негативных больных: частота клиренса ДНК ИВУ и степень снижения вире-мии (^10) составили 82 против 57% и 5,0 против 4,2. Кроме того, телбивудин обладает лучшим профилем резистентности, чем ламивудин: частота развития устойчивых штаммов ИВУ при терапии в течение 2 лет составила 8,6 и 21,6% у больных HBeAg-негативным и HBeAg-позитивным ХГ-В соответственно.
В проспективном рандомизированном исследовании у больных HBeAg-позитивным гепатитом В показано преимущество телбивудина перед адефовиром: частота клиренса HBeAg и ДНК ЖУ (<300 копий/мл) составила 31 против 20% и 58 против 39% соответственно [35].
Таким образом, для лечения хронического гепатита В во многих странах мира зарегистрировано 4 препарата ННА (лами-вудин, адефовир, энтекавир и телбиву-дин). Анализ большинства исследований позволяет говорить о том, что наибольшей противовирусной активностью обладают телбивудин и энтекавир, а наилучшим профилем резистентности — энтекавир. У больных с исходной резистентностью к ламивудину наиболее оправдано применение адефовира.
В настоящее время проходит исследования целый ряд перспективных нуклеозид-ных/нуклеотидных аналогов (в частности, прадефовир, тенофовир, эмтрицитабин и клевудин), которые, вероятно, расширят возможности лечения ХГ-В.
Список литературы
1. Blumberg B.S. Hepatitis B virus, the vaccine, and the control of primary cancer of the liver // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. P. 7121-7124.
2. McKenzie R., Fried M.W., Sallie R. et al. Hepatic failure and lactic acidosis due to fialuri-dine (FIAU) an investigational nucleoside analogue for chronic hepatitis B // N. Engl. J. Med. 1995. V. 333. P. 1099-1103.
3. Marcellin P., Pouteau M., Loriot M.A. et al. Adenine arabinoside 5-monophosphate in patients with chronic hepatitis B: comparison of the efficacy in patients with high and low viral replication // Gut. 1995. V. 36. P. 422-426.
4. Korba B.E., Milman G. A cell culture assay for compounds which inhibit hepatitis B virus replication // Antiviral Res. 1991. V. 15. P. 217-228.
5. de Man R.A., Marcellin P., Habal F. et al. A randomized, placebo-controlled study to evaluate the efficacy of 12-month famciclovir treatment in patients with chronic hepatitis B e antigen-positive hepatitis B // Hepatology. 2000. V. 32. P. 413-417.
6. Wolters L.M., Honkoop P., Niesters H.G. et al. Efficacy of famciclovir treatment in chronic hepatitis B patients with different mutations at position 552 of DNA polymerase gene // J. Hepatology. 1998. V. 28. P. 909-910.
7. Lai C.L., Chen R.W., Leung N.W. et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B // N. Engl. J. Med. 1998. V. 339. P. 61-68.
8. Guan R., Lai C.L., Liaw Y.F. et al. Efficacy and safety of 5 years lamivudine treatment of Chinese patients with chronic hepatitis B // J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. V. 16. Suppl. 1. P. 60-61.
9. Jonas M.M., Kelly D.A., Mizerski J. et al. Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B // N. Engl. J. Med. 2002. V. 346. P. 1706-1708.
10. Chien R.N., Liaw Y.F., Atkins M. et al. Pretherapy alanine aminotransferase level as a determinant for HBeAg seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B // Hepatology. 1999. V. 30. P. 770-774.
11. Ryu S.H., Chung Y.H., Choi M.N. et al. Longterm additional lamivudine therapy enhances durability of lamivudine-induced HbeAg loss: a
prospective study // J. Hepatol. 2003. V. 39. P. 614-619.
12. Lok A.S., McMahon B.J. Chronic hepatitis B: update of recommendations // Hepatology. 2004. V. 39. P. 857-861.
13. Tassopoulos N.C., Volpes R., Pastore G. et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen-negative/hepatitis B virus DNA-positive (pre-core mutant) chronic hepatitis B. Lamivudine precore mutant study group // Hepatology. 1999. V. 29. P. 889-896.
14. Buti M., Cotrina M., Jardi R. et al. Two years of lamivudine therapy in anti-Hbe-positive patients with chronic hepatitis B // J. Viral Hepat. 2001. V. 8. P. 270-273.
15. Villeneuve J.P., Condreay L.D., Heathcote E.J. et al. Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B // Hepatology. 2000. V. 31. P. 207-210.
16. Fontana J., Perillo R., Hann H. et al. Determinants of survival in 133 patients with decompensated chronic hepatitis B treated with lamivudine (abstract) // Hepatology. 2000. V. 32. P. 221.
17. Yao F.Y., Terrault N.A., Freise C. et al. Lamivudine treatment is beneficial in patients with severely decompensated cirrhosis and actively replicating hepatitis B virus infection awaiting liver transplantation: a comparative study using a matched, untreated cohort // Hepatology. 2001. V. 34. P. 411-417.
18. Perrillo R.P., Wright T, Rakela J. et al. A multicenter United States-Canadian trial to assess lamivudine monotherapy before and after liver transplantation for chronic hepatitis B // Hepatology. 2001. V. 33. P. 424-432.
19. Marcello P., Fedele D.M., Giovanni D.R. et al. Efficacy of lamivudine to prevent hepatitis reactivation in hepatitis B virus infected patients treated for non-Hodgkin lymphoma // Blood. 2002. V. 99. P. 724-725.
20. Chayama K., Suzuki Y., Kobayashi M. et al. Emergence and takeover of YMDD motif mutant hepatitis B virus during long-term lamivudine therapy and re-takeover by wild type after cessation of therapy // Hepatology. 1998. V. 27. P. 1711-1716.
21. Allen M.I., Deslauriers M., Andrews C.W. et al. Identification and characterization of mutations
Лечебное дело
Клиническая фармакология
in hepatitis B virus resistant to lamivudine // Hepatology. 1998. V. 27. P. 1670-1677.
22. Atkins M., Hunt C.M., Brown N. et al. Clinical significance of YMDD mutant hepatitis B virus (HBV) in a large cohort of lamivudine-treated hepatitis B patients // Hepatology. 1998. V. 28. P. 319.
23. Perrillo R.P., Lai C.L., Liaw Y.F. et al. Predictors of HbeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B // Hepatology. 2002. V. 36. P. 186-190.
24. Honkoop P., de Man R.A., Heijtink R.A. et al. Hepatitis B reactivation after lamivudine // Lancet. 1995. V. 346. P. 1156-1157.
25. Liaw Y.F. Management of YMDD mutations during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. V. 17. Suppl. 1. P. 333-337.
26. Marcellin P., Chang T, Lim S. et al. Increasing serologic, virologic and biochemical response over time to adefovir dipivoxil (ADV) 10 mg in HbeAg+ chronic hepatitis B patients // J. Hepatol. 2005. V. 42. P. 31.
27. Hadziyannis S.J., Tassopoulos N.C., Chang IT et al. Long-term adefovir dipivoxil treatment induces regression of liver fibrosis in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B: results after 5 years of therapy // Hepatology. 2005. V. 42. P. 754.
28. Peters M.G., Hann H.W., Martin P. et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B // Gastroenterology. 2004. V. 126. P. 91-101.
29. Yang H., Westland C.E., Delaney W.E. et al. Resistance surveillance in chronic hepatitis B patients treated with adefovir dipivoxil for up to 60 weeks // Hepatology. 2002. V. 36. P. 464-473.
30. Gish R., Chang T, de Man R.A. et al. Entecavir results in substantial virologic and biochemical improvement and HBeAg seroconversion through 96 week treatment in HBeAg+ chronic hepatitis B patients // Hepatology. 2005. V. 42. P. 267.
31. Lai C.L., Shouval D., Lok A.S. et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HbeAg-neg-ative chronic hepatitis B // N. Engl. J. Med. 2006. V. 354. P. 1011-1026.
32. Leung N., Peng C.-Y., Sollano J. et al. Entecavir results in greater HBV DNA reduction vs adefovir in chronically infected HBeAg (+) antiviral-naive adults: 24 week results (E.A.R.L.Y. study) // Program and abstracts of the 57th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases. October 27-31, 2006. Boston, 2006. Abstr. 982.
33. Colonno R.J., Rose R., Levine S. et al. Entecavir two years resistance update: no resistance observed in nucleoside naive patients and low frequency resistance emergence in lamivu-dine refractory patients // Hepatology. 2005. V. 42. P. 573-574.
34. Lai C., Gane E., Hsu C. et al. Two-year results from GLOBE trial in patients with hepatitis B: greater clinical and antiviral efficacy for telbivu-dine (LdT) vs lamivudine // Program and abstracts of the 57th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases. October 27-31, 2006; Boston. Abstr. 91.
35. Bzowej H., Chan H., Lai C. et al. A randomized trial of telbivudine (LdT) vs adefovir for HBeAg-positive chronic hepatitis B: final week 52 results // Program and abstracts of the 57th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases. October 27-31, 2006; Boston. Abstr. 1005.
Продолжается подписка на журнал
“Лечебное дело” —
периодическое учебное издание РГМУ
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 60 руб., на один номер - 30 руб. Подписной индекс 20832.
Лечебное дело 1.2007
