CC BY
11
5. Жолдакова 3. И., Харчевникова Н. В. // Вестн. РАМН. - 2002. - № 8. - С. 44.
6. Жолдакова 3. И., Харчевникова Н. В. // Общая токсикология / Под ред. Б. А. Курляндского, В. А. Фи-лова. - М., 2002. — С. 76-88.
7. Жолдакова 3. И., Харчевникова Н. В. // Рос. хим. журн. - 2004. - № 2. - С. 16-24.
8. Максин М. В., Харчевникова Н. В., Блинова В. Г. и др. // Научно-техническая информация. Серия 2. — 2004. - № 1. - С. 14-18.
9. Финн В. К. // ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Сер.: Теория вероятностей. Математическая статистика. Теоретическая кибернетика. — М., 1988. — Т. 28. - С. 3-84.
10. Харчевникова И. В., Жолдакова 3. И. // Гиг. и сан. — 2000. - № 1. - С. 25-29.
11. Харчевникова Н. В., Блинова В. Г. // Хим.-фарм. журн. - 2000. - № 4. - С. 44-48.
12. Харчевникова Н. В., Максин М. В., Блинова В. Г. и др. // Научно-техническая информация. Серия 2. —
2003. - № 11. - С. 12-17.
13. Харчевникова Н. В., Блинова В. Г., Максин М. В. и др. // Научно-техническая информация. Серия 2. —
2004. - № 12. - С. 15-19.
14. Badger G. М. The Chemical Basis of Carcinogenic Activity. — Springfild, 1962.
15. Blinova V., Dobrynin D. A., Finn V. K. et al. // Proceedings of PTC Workshop at the 5-th European Conference on Principles and Practice of Knowledge Discovery in Databases. — Freiburg, 2001.
16. Flesher J. W, Horn J., Lehner A. F. // J. Mol. Struct. (Theochem). - 1996. - Vol. 362. - P. 29-49.
17. http-potency.berkeley. edu-pdfs/CPDB.
18. Jerina D. M., Sayer J. M. et al. // Carcinogenesis: Fundamental Mechanisms and Environmental Effects / Ed. B. Pullman. - Boston, 1980. - P. 1-12.
19. Jerina D. M.. Chadha A., Cheh A. M. et al. // Adv. Exp. Med. Biol. - 1991. - Vol. 283. - P. 533-553.
20. Korzekwa K. R., Jones J. P., Gillette J. R. // J. Am. Chem. Soc. - 1990. - Vol. 112. - P. 7042-7070.
21. Loew G. H., Trudell G. // Cancer Biochem. Biophys. — 1984. - Vol. 7, N 1. - P. 33-66.
22. Wang G., Bci N. // Chemosphere. - 1998. - Vol. 36, N 5. - P. 1475-1483.
23. Woo Y. Т., Lai D., McLain J. L. et al. // Environ. Hlth Perspect. - 2002. - Vol. 110. - Suppl. 1. - P. 75-87.
24. Yin N.. Anders M., Korsekwa K. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92. - P. 11076-11080.
Поступила 22.04.05
Summary. A version of a logical combinatorial intellectual system (DMS system) has been developed to predict the toxicity and hazards of chemical substances. The system is based on the combined description of the substances, which includes both structural and numerical descriptors, particularly those characterizing the reactivity of compounds or their metabolites. The selection of numerical descriptors is based on the classification of processes of the interaction of the substance with the body in accordance with the key stage of the mechanism responsible for its toxic action. The new version of the DSM system takes into account the fact that the toxicity and hazard of chemicals are frequently determined by their bio-activation. Examples of how to apply the system to the prediction of carcinogenicity are given.
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2005 УДК 616-006.04-02:615.91
Л. В. Хрипач, В. С. Журков, 10. А. Ревазова, Ю. А. Рахманин ПРОБЛЕМЫ ОЦЕНКИ КАНЦЕРОГЕННОЙ ОПАСНОСТИ ДИОКСИНОВ
ГУ НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А. Н. Сысина РАМН, Москва
Полихлорированные дибензопарадиоксины (ПХДД) относятся к высокогидрофобным химическим соединениям с коэффициентами распределения в системе "ок-танол—вода" 10б—10s, что и обусловливает их принадлежность к стойким загрязнителям окружающей среды. Наиболее токсичным из аналогов (и одновременно самым токсичным из синтезированных к настоящему времени химических соединений) является 2,3,7,8-тетра-хлордибензопарадиоксин (2,3,7,8-ТХДД); ЛД50 при перо-ральном введении составляет 0,6—2,1 мкг/кг для морских свинок, 22—45 мкг/кг для крыс и 114—180 мкг/кг для мышей. По механизму молекулярного действия диоксины напоминают стероидные гормоны: в обоих случаях обнаружены специальные цитозольные рецепторы (белки), после соединения с которыми вещество переносится в ядро и связывается там с определенными последовательностями нуклеотидов в промоторной части некоторых генов; результатом является пакетная индукция соответствующей группы ферментов. Рецептор, с которым связываются диоксины — AhR (aryl hydrocarbone receptor) — с меньшим сродством способен связывать также и другие полициклические углеводороды; это достаточно консервативный белок, имеющийся у всех позвоночных [25].
Комплекс ферментов, индуцируемых диоксинами, в настоящий момент включает: три изоформы цитохрома Р-450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP1B1), две изоформы ферментов 2-й фазы метаболизма ксенобиотиков — глутати-OH-S-траисферазы (GSTA1) и УДФ-глюкуронилтрансфе-разы (UGT1A6), альдегиддегидрогеназу (ALDH3A1), НАД(Ф)Н:хиноноксидоредуктазу (NQ01), простаглан-дин(Н)синтетазу и два фермента катаболизма пуринов — ксантиндегидрогеназу и ксантиноксидазу [26, 35); инду-
цируются также некоторые регуляторные белки, гены которых не имеют диоксинчувствительных последовательностей нуклеотидов в промоторной области — С-САМ4 и САР2 [36]. Этот список, по-видимому, дапеко не полон, поскольку детально объяснить с его помощью механизмы возникновения конечных биологических эффектов (иммунодепрессии, гормонального дисбаланса, нарушений клеточной дифференцировки, канцерогенеза) невозможно. В последние годы начал разрабатываться новый вариант объяснения механизма токсического действия диоксинов, в котором центр тяжести перенесен с процесса пакетной индукции ферментов на нарушение при этом соотношения в клетке свободного/связанного АЬ-рецептора. Исходным пунктом для такого поворота послужили обнаружение факта связывания свободным АЬ-рецептором некоторых других регуляторных белков, в частности белка теплового шока 11эр90 [38], а также накапливающиеся свидетельства об изменении содержания и активности АЬ11 в отсутствие экзогенных лигандов — на разных стадиях дифференцировки клеток, при изменении циркадных ритмов, при добавлении к культурам факторов роста, индукторов протеинкиназ и других активаторов [16, 30, 37]. Индукция цитохрома Р-450 при этом становится маркером, отражающим скорость процесса связывания лиганда до расхождения веток.
Краеугольным камнем тех сложностей, с которыми исследователи столкнулись при изучении опасности диоксинов, является существование больших количественных различий между лабораторными животными и людьми в скорости элиминации диоксинов, степени индукции ими цитохрома Р-450 и выраженности других биологических эффектов. В частности, время полувыведения 2,3,7,8-ТХДД из организма мышей и крыс состав-
ляет от 2 до 5 нед, у людей же эта величина, по оценкам разных авторов, колеблется от 6 до 14 лет [14]. У грызунов диоксины вызывают многократную индукцию цито-хромов Р-450 1А1 и 1А2 печени и других тканей, в то время как у экспонированных людей этот эффект всего лишь сопоставим с действием курения. Аналогичные различия между грызунами и людьми наблюдаются и по выраженности различных макроэффектов — иммуноде-прессии, гормонального дисбаланса, эмбриотоксично-сти и др. [27]. В основе этих различий лежит разная способность АИ-рецепторов грызунов и человека к связыванию диоксинов. В бесклеточных системах АИ-рецептор человека имеет на порядок более низкое сродство к 2,3,7,8-ТХДД, нежели АЬ-рецепторы мышей и крыс [12]. В культурах клеток этот разрыв еще выше — в частности, по критерию индукции диоксинами СУР1А1 культура эмбриональных клеток мягкого неба человека в 200 раз менее чувствительна к добавлению 2,3,7,8-ТХДД, чем аналогичная культура клеток мышей [5]. В условиях целого организма это отражается на распределении диоксинов между метаболически активной тканыо печени и инертной жировой тканью и соответственно на скорости их метаболической трансформации и выведения из организма. В целом лабораторные грызуны являются адекватной моделью для изучения механизмов неблагоприятных эффектов диоксинов, но не для количественного переноса полученных данных в область расчета рисков для здоровья у экспонированных диоксинами людей.
Все это в полной мере относится и к оценке канцерогенного риска, возникающего вследствие контакта человека с диоксинами. Однако в данной области исследований имеются и свои внутренние проблемы, которые можно сгруппировать следующим образом:
— проблемы теоретического характера, возникающие из-за отсутствия единого мнения о механизмах канцерогенного действия диоксинов и противоречивости данных об их мутагенности. Результатом является невозможность однозначного выбора между беспорсговой и пороговой моделями канцерогенеза при интерпретации эпидемиологических данных;
— проблемы, связанные с ограниченностью и сложным характером имеющихся эпидемиологических данных о влиянии экспозиции диоксинов на показатели стандартизованной онкологической смертности:
• малочисленность экспонированных когорт людей с документированными уровнями экспозиции, прослеженных в течение более чем 20 лет;
• достоверное, но слабое увеличение диоксинами стандартизованной смертности от всех форм злокачественных опухолей, полученное при метаанализе данных по наиболее крупным и изученным когортам;
• необычный характер наблюдавшейся при этом зависимости "экспозиция—эффект" с промежуточным максимумом и вторичным резким подъемом при аварийных экспозициях; неопределенные результаты математической аппроксимации этих данных.
Ни сами диоксины, ни продукты их метаболической трансформации не обладают способностью образовывать с изолированной ДНК аддукты или иным образом изменять ее структуру [29]; неактивны они также в тесте Эймса 8а1топе11а/микросомы. В культурах аэробных клеток мышей и человека диоксины, тем не менее, способны вызывать генные мутации и повреждения хромосом [15]. Введение 2,3,7,8-ТХДД животным сопровождается увеличением количества разрывов ДНК в различных тканях параллельно с интенсификацией процессов перекисного окисления липидов [6, 31, 34]. В то же время результаты тестов на индукцию диоксинами хромосомных аберраций у мышей, как правило, отрицательные [1], что, возможно, связано с жестким сроком забоя животных по стандартному цитогенетическому протоколу — сутки после введения вещества, в то время как максимум разрывов ДНК наблюдался обычно на 3—5-е сутки. У людей, проживающих в загрязненных диоксинами регионах или имевших с ними профессиональный контакт, выявля-
лись как случаи достоверного (вплоть до двукратного) увеличения частоты хромосомных аберраций или сестринских хроматидных обменов в лимфоцитах [2, 17, 19], так и случаи отсутствия достоверных изменений цитоге-нетических показателей [10, 20, 24, 39]. Таким образом, данные о мутагенности диоксинов — первом событии в цепи злокачественной трансформации тканей — и на сегодняшний день остаются весьма противоречивыми.
Тем не менее диоксины обладают высокой способностью вызывать опухоли различных тканей при введении лабораторным животным. Например, в двухгодичном (пожизненном) эксперименте R. Kociba и соавт. [22] у 47% крыс были найдены гиперпластические узлы в печени и у 22% — гепатоцеллюлярные карциномы, с достоверностью трендов р < 0,0001. Единого мнения о механизмах канцерогенеза не существует; обсуждались такие разные механизмы, как иммунодепрессия, нарушение гормонального баланса, оксидантный стресс, изменение концентрации сигнальных факторов роста и ци-токинов при снижении содержания свободной формы Ah-рецептора и т. д. На модели двухстадийного канцерогенеза у мышей и крыс 2,3,7,8-ТХДД ведет себя как слабый инициатор и очень мощный промотор [23]; это существенный аргумент против использования беспороговой линейной модели при оценке канцерогенного риска для людей. В то же время эти данные нельзя рассматривать и как доказательство однозначного выбора в пользу использования пороговой линейной модели, поскольку разделение стадий на модели двухстадийного канцерогенеза у животных не является абсолютным.
Ранние классификации Международного агентства по изучению рака (МАИР) — 1987 и 1993 гг. — относили диоксины к соединениям с канцерогенностью, доказанной для животных и подозреваемой для человека. В 1997 г. на основании рассмотрения накопившихся данных эпидемиологических исследований 2,3,7,8-ТХДД. был официально признак экспертами МАИР соединением с установленной канцерогенностью для человека. Некоторые организации и отдельные исследователи и по сей день высказывают сомнения в том, что канцерогенность диоксинов для людей можно считать твердо установленной [11, 32], хотя по формальным статистическим критериям увеличение диоксинами стандартизованной смертности от всех форм злокачественных опухолей, полученное при метаанализе имеющихся эпидемиологических данных, является достоверным (1,4 с 95% ДИ 1,2— 1,6; р< 0,001) [18].
Самая большая из существующих экспонированных когорт — объединенная когорта регистра МАИР, насчитывающая 27 000 промышленных и сельскохозяйственных рабочих из 12 стран, контактировавших с контами-нированными гербицидами, была сформирована исключительно с помощью анкетирования и маршрутных листов. Для оценки канцерогенного риска используются более мелкие когорты с документированными уровнями экспозиции, в которых по крайней мере у части людей было измерено содержание диоксинов в крови или жировой ткани:
— когорта Национального института профессиональных заболеваний США (NIOSH) — включает 5172 рабочих 12 заводов на территории США, производивших продукцию с примесями диоксинов [13];
— "гамбургская" когорта — 1189 рабочих немецкого завода в Гамбурге, производившего гербициды [8];
— небольшая, но очень тщательно обследованная когорта из 247 ликвидаторов аварии 1953 г. на немецком заводе BASF [28];
— когорта Ranch Hand — 1260 американских ветеранов войны во Вьетнаме, принимавших участие в обработке джунглей оранжевым агентом; включается в мета-анализ не всегда из-за низких концентраций диоксинов в сыворотке крови большинства обследуемых (медиана 12 нг/л при фоновом содержании диоксинов в крови жителей США от 3 до 5 нг/л);
4-1
.9 3,5 <5
I 3
й 2 S о с U о
§5 2 О -о — ш
< .Ü 1,5
«
? 1 а
55 0,5
¡Ы
П
0
[3
—i— ю
Т"
100 1000 Estimated Body Burden, ng ТС DD/kg
10000
Зависимость стандартизованных показателей онкологической смертности от расчетных уровней экспозиции 2,3,7,8-ТХДД (в нг/кг массы тела) при метаанализе данных для когорт NIOSH, Gamburg и BASF (Starr Т. В., 2001) (а); реконструкция зависимости "экспозиция диоксинами — мутагенный эффект" для частоты аберрантных метафаз в лимфоцитах 45 обследованных жителей Чапаевска с использованием хемилюминесцентных показателей оксидантного равновесия как маркеров содержания диоксинов в крови [3] (б).
— жители итальянского города Севезо, пострадавшие в 1976 г. во время аварийного выброса 2,3,7,8-ТХДД на заводе Хоффман — Ля-Рош. Также включаются в ме-таанализ не всегда, поскольку через 20 лет после аварии достоверного увеличения онкологической заболеваемости в наиболее экспонированных зонах А и В найдено не было, хотя по некоторым видам опухолей различия выявлены [9].
Все эти когорты были экспонированы в период с начала 50-х до конца 70-х годов; позднее большинство стран приняло меры к снижению поступления диоксинов в окружающую среду и предупреждению аварий за счет реорганизации соответствующих производств. Кроме исходных публикаций по каждой из когорт, периодически выходят так называемые апдейты (updates), в которых тот же самый фактический материал подвергается пересмотру, в основном с позиций новых методов расчета экспозиций [33].
На рисунке, а показана зависимость "экспозиция— стандартизованная онкологическая смертность", полученная при метаанализе данных по трем наиболее крупным и изученным когортам — NIOSH, Hamburg и BASF [32]. Экспериментальные точки на этой зависимости образуют промежуточный максимум, затем область снижения канцерогенного эффекта до фонового и вторичный резкий подъем при высоких аварийных экспозициях. Позиция US ЕРА, традиционно использовавшего для анализа этих данных беспороговую линейную модель, подверглась резкой критике со стороны независимых экспертов по причинам, описанным выше. Однако и математическая аппроксимация этих данных методом симуляции Монте-Карло [7, 21] или подгонкой под ряд уравнений 1-го и 2-го порядка [32] дала достаточно неопределенные результаты. С помощью метода Монте-Карло было получено 100 симуляций зависимости "экспозиция—эффект", свидетельствующих о наличии явно-
го порога канцерогенного эффекта диоксинов у людей [7, 21]. Напротив, наилучшей аппроксимацией данных метаанализа с точки зрения минимизации среднеквадратичных отклонений [32] оказалась линейная минимизация с порогом ниже нуля, не имеющая биологического смысла. В 2004 г. последний из разработанных US ЕРА черновых документов по оценке опасности диоксинов для человека (2003 Draft Dioxin Reassessment) был передан в Национальную академию наук США для вынесения экспертного заключения, однако вряд ли этот шаг сможет вывести проблему оценки канцерогенного риска диоксинов из тупикового положения, вызванного вышеперечисленными объективными причинами.
В лаборатории генетического мониторинга НИИ ЭЧиГОС им. А. Н. Сысина были получены косвенные данные, позволяющие предположить, что вышеописанная зависимость "экспозиция—канцерогенный эффект", возможно, не является результатом случайного разброса экспериментальных точек, как считалось до сих пор, а отражает реальную смену механизмов канцерогенеза, опосредованного действием активных форм кислорода [3, 4]. При обследовании жителей загрязненного диоксинами г. Чапаевска впервые было показано, что диоксины вызывают дозозависимый оксидантный стресс не только у животных, но и у экспонированных людей. Далее с помощью хемилюминесцентных показателей оксидантного равновесия плазмы крови и слюны была реконструирована зависимость "экспозиция—мутагенный эффект" для обследованных жителей Чапаевска, которая неожиданно оказалась полиномиальной (см. рисунок, б), а не линейной, как следует из общепринятого постулата "чем больше активных форм кислорода, тем выше повреждение ДНК". Исследованный нами диапазон экспозиции диоксинов соответствовал промежуточному максимуму на кривой данных метаанализа — области профессиональных и более слабых экспозиций. Лежащая далее область аварийных экспозиций была оценена цитогене-тиками ранее, в работе А. Zober и соавт. [39] — уровень повреждения хромосом в лимфоцитах ликвидаторов аварии на заводе BASF (второй максимум кривой) не отличался достоверно от нормы. Отсюда можно предположить, что у людей увеличение риска инициации под влиянием создаваемого диоксинами оксидантного стресса носит транзитный характер, но все же занимает достаточно широкий диапазон экспозиций (в отличие от опытов на грызунах, где диоксины проявляют себя в основном как мощные промоторы), а загадочный характер расположения точек на кривой "экспозиция—эффект" вызван, по-видимому, наложением двух кривых — полиномиальной (относительно небольшие экспозиции, увеличен риск инициации) и линейной или экспоненциальной (аварийные экспозиции, увеличен риск промоции). В целом же двухфазный характер зависимости "экспозиция диоксинами — стандартизованная онкологическая смертность" отражает, в таком случае, очень интересный эффект, а именно реальную смену механизмов канцерогенеза, опосредованного действием АФК, с преобладанием инициации при относительно небольших экспозициях, ведущей ролью промоции при высоких экспозициях и наличием между ними "мертвой зоны", в которой канцерогенный эффект диоксинов не проявляется. Интересно также, что в этом случае для оценки риска, по-видимому, пришлось бы проводить касательную к восходящей ветви промежуточного максимума, что в целом соответствует результатам, полученным с помощью симуляции Монте-Карло [21] и свидетельствующим о наличии порога, лежащего существенно выше фоновых экспозиций.
Литература
1. Журков В. С., Юрченко В. В., Сычева JI. П. // Токси-кол. вестн. - 1998. - № 5. - С. 2-6.
2. Умнова Н. В., Туэт X. Т., Румак В. С. // Тропцентр-98. - М.; Ханой, 1997. - С. 113-151.
3. Хрипач Jl. В. Оксидантный статус организма и его роль в чувствительности генома к повреждающим факторам окружающей среды: Автореф. дкс. биол. наук. - М., 2003.
4. Хрипач Л. В., Ревазова 10. А., Рахманин Ю. А. // Вестн. РАМН. - 2004. - № 3. - С. 16-18.
5. Abbott В. D., Held G. A., Wood A. R. et al. // Toxicol. Sei. - 1999. - Vol. 47. - P. 62-75.
6. Alsharif N. Z., Schlueter W. J., Stohs S. J. et al. // Arch. Environ. Contain. Toxicol. — 1994. — Vol. 26. — P. 392-397.
7. Aylward L. L., Hays S. M., Karch N. J. et al. // Environ. Sei. Technol. - 1996. - Vol. 30. - P. 3534-3543.
8. Becher II, Flesch-Janys D., Kauppinen T. et al. /'/ Cancer Causes Control. - 1996. - Vol. 7. - P. 312-321.
9. Bertazzi P., Consonni D., Bachetti S. et al. // Am. J. Epidemiol. - 2001. - Vol. 153. - P. 1031-1044.
10. Brinkmann E., Fender H., Zeller H.-J. // Dioxins and Furans — Epidemiologic Assessment of Cancer Risks and Other Human Health Effects. — Heidelberg, 1996.
- P. 23.
11. Committee on Carcinogenicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the Environment. Annual Report. - 2001.
12. Etna M., Ohe N., Suzuki M. et al. // J. Biol. Cliem. -1994. - Vol. 269. - P. 27337-27343.
13. Fingerhut M. A.. Halperin W. E., Marlow D. A. et al. // N. Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 324. - P. 212-218.
14. Flesch-Janys D.. Becher II., Gum P. et al. // J. Toxicol. Environ. Hlth. - 1996. - Vol. 47. - P. 363-378.
15. GAP, 2000. Genetic Activities Profiles. — V 1.3. (Объединенная компьютерная база данных IARC и US ЕРА по мутагенности химических соединений.)
16. Hayashi S., Okabe-Kado J., Honma Y. et al. // Carcinogenesis. - 1995. - Vol. 16. - P. 1403-1409.
17. HuttnerE., GotzeA., Nikolova T. // Mutat. Res. - 1999.
- Vol. 445, N 2. - P. 251-257.
18. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 69. Polychlorinated Dibenzo-Para-Dioxins and Polychlorinated Dibenzofurans. — Lyon, 1997.
19. Kaioumova D. F., Khabutdinova L. Kh. // Chemosphere.
- 1998. - Vol. 37. - P. 1755-1759.
20. Kaye С. I., Rao S., Simpson S. J. et al. // J. Craniofac. Genet. Dev. Biol. - 1985. - Vol. 1. - Suppl. -P. 259-265.
21. Kirman C. R., Aylward L. L., Karch N. J. et al. // Orga-nohalog. Compounds. - 2000. - Vol. 48. - P. 219— 222.
22. Kociba R. J., Keyes D. G., Beyer J. E. et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1978. - Vol. 46. - P. 279-303.
23. Lucier G. W„ Clark G., Tritscher A. et al. // Chemosphere. - 1992. - Vol. 25, N 1-2. - P. 177-180.
24. Nagayama J.. Nagayama M., lida T. et al. // Organoh-alog. Compounds. - 1999. - Vol. 44. - P. 197-200.
25. Nebert D. W., Peterson D. D., Puga A. // Pharmacogenetics. - 1991. - Vol. 1, N 2. - P. 68-78.
26. Nebert D. W, Roe A. M., Dieter M. Z. et al. // Biochem. Pharmacol. - 2000. - Vol. 59. - P. 65-85.
27. Neubert D. // Teratog. Carcinog. Mutagen. — 1997— 1998. - Vol. 17, N 4-5. - P. 157-215.
28. Ott M. G., Zober A. // Occup. Environ. Med. - 1996.
- Vol. 53. - P. 606-612.
29. Poland A., Glover E. // Cancer Res. - 1970 - Vol. 39.
- P. 3341-3344.
30. Richardson V. M., Santostefano M. J., Birnbaum L. S. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1998. — Vol. 252.
- P. 225-231.
31. Shertzer H. G., Nebert D. W., Puga A. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1998. - Vol. 253. - P. 44-48.
32. Starr Т. В. // Toxicol. Sci. - 2001. - Vol. 64, N 1. -P. 7-13.
33. Steenland K., Bertazzi P., Baccarelli A. et al. // Environ. Hlth Perspect. - 2004. - Vol. 112, N 13. - P. 1265-1268.
34. Stohs S. J. /I Free Rad. Biol. Med. - 1990. - Vol. 9, N 1. - P. 79-90.
35. Sugihara K., Kitamura S., Yamada T. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2001. - Vol. 281, N 5. -P. 1093—10S9.
36. Vezina С. M., Walker N. J., Olson J. R. // Environ. Hlth Perspect. - 2004. - Vol. 112, N 16. - P. 1636-1644.
37. Wanner R., Brommer S., Czarnetzki B. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1995. - Vol. 209. -P. 706-711.
38. Whitelaw M. L., Gottlicher M„ Gustafsson J.-A. et al. // EMBO J. - 1993. - Vol. 12. - P. 4169-4179.
39. Zober A., Ott M. G., Fleig I. et al. // Int. Arch. Occup. Environ. Hlth. - 1993. - Vol. 65. - P. 157-161.
Поступила 22.04.05
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2005 УДК 612.014.2.06:613.31].08
Я. Я. Беляева, Ю. А. Рахманин, Р. И. Михайлова, Л. Ф. Кирьянова, А. 10. Сковронский, С. А. Даабуль, А. А. Олесинов, А. А. Шамарин
СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА ПОСЛЕ ПОТРЕБЛЕНИЯ ВОД, ОБРАБОТАННЫХ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАЗЛИЧНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ
ГУ НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А. Н. Сысина РАМН, Москва
Для внедрения новых методов обработки питьевой воды с помощью энергоинформационных технологий необходимым условием является широкий анализ воздействия этих вод на состояние организма. При этом перед исследованием, проводимым на волонтерах, требуется изучение воздействия анализируемых вод на организм экспериментальных животных. Поэтому данное исследование проводилось на экспериментальных животных и на волонтерах. В эксперименте в каждой группе исследовалось по 6 белых беспородных крыс-самцов. Проведено изучение хронического 6-месячного воздействия водопотребления стечественной иммуномодулирующей воды "Ренорм" (3-я группа) и этой же воды в разведении 1:10 с озоно-сорбционно-обработанной московской водопроводной водой (4-я группа); бутылированной воды
"Грандер" (Австрия) в разведении 1:4 с озоно-сорбцион-но-обработанной московской водопроводной водой (5-я группа); бутылированной воды "Грандер" в разведении с той же водой в отношении 1:40 (6-я группа); воды, полученной по технологии Грандера через душевое устройство, когда московскую водопроводную воду после озо-но-сорбционной очистки пропускали через душевое устройство "Грандера" со скоростью 1 л в минуту или 500 мл за 30 сек (7-я группа); воды, электрохимически обработанной установкой "Изумруд" (8-я группа).
Московская водопроводная вода служила контролем (1 -я группа) для всех вод и представляла собой московскую дехлорированную воду после озоно-сорбционной очистки путем пропускания московской водопроводной воды из крана объемом в 3 л через бытовой озонатор в
