CC BY
15
УДК 616.5-02:616-056.3]-085 DOI: 10.22141/2224-0721.14.1.2018.127102
Паньюв В.1.
Укра1нський науково-практичний центр ендокринно! х1рург11 трансплантаци ендокринних органв i тканин МОЗ Укра1ни, м. Кив, Украина
Проблемы питання застосування тошчних кортикостеро'шв у практиц сiмейного лiкаря
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(1):103-107. doi: 10.22141/2224-0721.14.1.2018.127102
Резюме. В статт розглядаються проблемн питання застосування топ':чних кортикостеро'щв (ТГС) у практиц смейного лкаря. П'щкреслюеться, що велику роль у вибор'1 ТКС в'щ'1грае виробник препарату: орипнальний препарат чи генеричний, оскльки вс вагомi досл'1дження з ефективност та безпеки про-водять саме на орипнальних препаратах. Орипнальн': препарати мають доведену клiнiчну ефективнсть / добре вивчений профль безпеки, що дозволяе х. використовувати без ризику розвитку непередбачених реакцй або ускладнень.
Ключовi слова: топчнкортикостерощи; ефективн'ють; побiчнi ефекти
C2> ' fj ® Точка зору
/Point of View/
International journal of endocrinology
Вступ
У клжчнш практищ на сьогодш використо-вуються синтетичш глюкокортикостеровди, що мають потужну протизапальну, ÎMyHocynpecrnHy та антиалерпчну актившсть за вщсутност мше-ралокортиковдних ефектiв. Тому ïx застосовують у рiзниx галузях медицини. Використання тотчних кортикостеро'шв (ТКС) — найввдчутшший крок в yспiшнoмy менеджмент багатьох захво-рювань. 1снують ТКС в рiзниx формах: спреï на-зальнi, розчини для застосування в небулайзерах, пoрoшкoвi iнгалятoри, креми, маз^ лосьйони. Також досить значним е перелiк дiючиx речовин ТКС: беклометазон, бyдезoнiд, флутиказону про-пioнат, флутиказону фуроат, мометазону фуроат, флуоцинолону ацетошд, метилпредшзолону аце-понат та ш. Для практикуючих лiкарiв i науковщв на перший план постае питання максимального зниження ризику виникнення пoбiчниx явищ застосування ТКС за умов збереження ïx терапев-тичнoï ефективносл. Найчастiшими сферами застосування ТКС е дерматолопчна та алерголо-гiчна патолопя.
Механiзм дií ТКС
До основних механiзмiв дГi ТКС належать:
— протизапальний;
— судинозвужувальний;
— антипролiферативний.
Основна активна речовина препаратiв — глюко-кортикощи, що впливають на оргашзм на клггин-ному рiвнi. Гормон вшьно проникае в клггину через мембрану i вступае у взаемодш з рецепторами ви-значеного типу.
Протизапальна дiя ТКС у шкiрi та шших тканинах зумовлена участю рiзноманiтних механiзмiв, але найбiльше значення мае ефект, опосередко-ваний цитозольними рецепторами глюкокорти-костеро'щв. Гормонорецепторний комплекс, проникаючи у ядро клггини-мшеш шкiри (ке-ратиноцити, фiбробласти, лiмфоцити), збiльшуе експресiю генiв, що кодують синтез пептидiв так званими лшокортинами, якi iнгiбують активнiсть фосфолiпази А. Внаслщок цього зменшуеться утворення медiаторiв запалення (простагландинiв, лейкотрiенiв) iз фосфолшщв. Глюкокортикосте-ровди гальмують синтез глюкозамшоглжашв, ко-
© <Мжнародний ендокринологiчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Паньш Володимир 1ванович, доктор медичних наук, професор, Украшський науково-практичний центр ендокринно!' хiрургíí, трансплантаци ендокринних органiв i тканин МОЗ Украши, Кловський узвiз, 13а, м. Кшв, 01021, УкраТна; е-mail: [email protected]
For correspondence: Volodymyr Pankiv, MD, PhD, Professor, Ukrainian Research and Practical Centre of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Health Ministry of Ukraine, Klovsky Descent, 13а, Kyiv, 01021, Ukraine; e-mail: [email protected]
лагену й еластину. Потрапляючи у кровообГг, вони пригнiчують як систему «ппоталамус — гiпофiз — наднирковi залози», так i iмунну систему. Отже, разом зi значною протизапальною дieю глюкокор-тикостеро!ди мають i мiсцевий, i системний побiч-ний вплив.
Судинозвужувальний механiзм д!! ТКС до кшця не вивчений. Ймовiрно, що тд !х впливом потенш-юеться здатшсть катехоламiнiв спричиняти звужен-ня мезартерюл зi зменшенням набряку колагенових волокон i мiжклiтинного простору.
Антипролiферативна дiя топiчних стерощв пов'язана iз гальмуванням синтезу нукле!нових кислот (насамперед ДНК).
НайважлившГ фармакологiчнi ефекти ТКС: збГльшення зв'язування гiстамiну й серотонiну в шкiрi i зменшення чутливостi нервових закiнчень до нейропептидiв i пстамшу; здатнiсть гальмувати синтез iнтерлейкiнiв (1Л), фактора некрозу пухли-ни а, а також шших цитокiнiв i хемокiнiв; зниження експресГ! молекул клгтинно! адгезГ! i чутливостi ен-дотелш до медiаторiв алергГ!; гальмування мираци еозинофiлiв г пролГферацГ! Т-лГмфоципв; шпбуван-ня активносп колагенази, синтезу окису азоту, су-динно! проникностГ.
Вимоги до iдеального препарату ТКС
— Сильна протизапальна д1я.
— Низька системна бюдоступшсть.
— Швидкий початок дГ1.
— Мжмальш мюцевГ та системш побГчш ефекти.
— Добрий показник шдексу «ризик — безпека».
Ефектившсть ТКС залежить вщ швидкосп, сили
та часу зв'язування препарату з ГКС-рецепторами, що визначаеться дгочою речовиною препарату та його лжарською формою. КрГм високо! тропност до ГКС-рецепторГв ТКС утворюють мщш хГмГчш зв'язки з ними, забезпечуючи тривалше блокуван-ня симптомГв. Завдяки тривалому часу зв'язування виникае змога краще контролювати перебГг захво-рювання.
Потенцшно можливГ системш ефекти у раз1 довгострокового застосування ТКС залежать вщ ступеня зв'язування молекули препарату при потраплянш його у кров з транспортним быком — транскортином (чим мщшший зв'язок, тим менше препарату у вГльному сташ Г менший системний ефект) Г швидкосп метаболГзму цього тошчного стеро!ду (чим вона вища, тим слабша системна д1я).
Широкий спектр препарата ТКС зумовлюе за-вдання вибору найоптимальшшого. Тому науков1 дослщження скероваш на пошуки сильнодшчих ТКС Гз полшшеним коефщГентом «ефектившсть — безпека».
Ефектившсть дГ! мюцевих стеро!дних препа-рапв у дерматолопчнш практищ залежить ввд !х проникнення в ешдермю Г дерму. Ысля мюцевого застосування ТКС це ввдбуваеться трьома голо-вними шляхами: через роговий шар ешдермюу,
волосяш фолжули Г сальш або потовГ залози. Ра-щональне зволоження рогового шару епщермюу збГльшуе проникнення стеро!дних препарапв. Швидюсть залежить також вщ лжарсько! форми (мазь, крем, лосьйон) Г лшофГльносп самого за-собу. Стушнь проникнення ТКС також залежить вщ властивостей активних складових, використа-но! основи, методу застосування препарату, ло-калГзацГ! ураження, стану патолопчного процесу на шюр^ а також вжу пашента. У разГ мюцевого застосування ГКС на слизовш оболонш (слизова носа) важливими моментами е дисперсшсть та ге-ометрГя факелу розпилу розчину, площа дотику з1 слизовою та можливють доставки в зону вихщних отворГв придаткових пазух, час аплжацГ! на слизовш оболонщ.
Велику роль у виборГ ТКС вщграе виробник препарату: орипнальний препарат чи генеричний. ОскГльки ус вагомГ дослщження з ефективност та безпеки проводять саме на орипнальних препаратах, лжар може очГкувати на вГрогщний результат у конкретного пашента за конкретний пром1жок часу вщ !х застосування та рГвень безпеки.
Для прикладу, при штраназальному застосу-ванш системна бюдоступшсть мометазону фуро-ату становить < 1 % (при чутливост методу ви-значення 0,25 пг/мл). Це стае можливим завдяки тому, що мометазон погано всмоктуеться ¡з шлун-ково-кишкового тракту Г зазнае активного метабо-лГзму в печшщ. ПодГбш даш системно! бюдоступ-носп мометазону Г в шших формах застосування. Щ даш отримаш при дослщженш оригшального мометазону фуроату та не дослщжувалися на гене-ричних.
Чи можна вважати рiвноцiнною замiну оригiнального препарату ТКС його генеричною вераею?
Хоча орипнальш ТКС Г генерики можуть мютити однакову ыльюсть глюкокортикощних молекул (хь мГчна схож1сть) Г мати подГбний судинозвужуваль-ний ефект (бюлопчна схож1сть), !х терапевтична д1я не рГвнощнна. Терапевтичну ефектившсть ТКС визначае не лише активна речовина, що ствпадае за хГмГчною структурою, але й сировина та техно-лопя виробництва останньо!, стушнь очищення вщ домшок та засоби доставки, що включають в себе значною мГрою основу рГзних лжарських форм (до-пом1жш речовини) та пристро! доставки (помпи для спре!в та шгаляторГв). Залежно вГд основи ефектившсть глюкокортикощу при однГй Г тш же його кон-центрацГ! може бути рГзною.
В УкраНш не проводяться дослГдження з те-рапевтично! еквГвалентностГ, а лише обмежеш клГнГчнГ випробування генеричних препаратГв, у зв'язку з чим !х терапевтична ефектившсть Г безпека вивчеш меншою мГрою, н1ж препаратГв-брендГв. При цьому дослщження бГоеквГвалентностГ, якГ е обов'язковими для генериюв, допускають вщхи-лення характеристик препарату-аналога порГв-няно з оригшальним не бГльше н1ж на 20 %. КрГм
ÏEI_
того, вiднoснo генерикiв не проводяться клiнiчнi дoслiдження, широкий спектр яких обов'язковий для оригшального препарату. Саме щ чинники справляють ютотний вплив на ефективнiсть тера-mï i прoфiль безпеки генеричного i oригiнальнoгo лiкарськиx засoбiв.
Системнi та локальш no6i4Hi ефекти при використанш ТКС
Нерaцioнaльне використання ТКС може при-звести до виникнення системних та локальних по-бiчниx ефектш.
Рaцioнaльний менеджмент препаратами ТКС лише зрщка супроводжуеться ускладненнями.
Основне правило застосування ТКС — опти-мальний вибiр препарату для певнoï групи пaцiентiв (вiдпoвiднo до вiкy та шших чинникiв).
Враховуючи значну васкуляризащю шкiри, стoншенi шари епiдермiсy, значну проникшсть та iншi aнaтoмo-фiзioлoгiчнi особливосп, у дiтей вь рoгiднiсть системних пoбiчниx ефектiв значно пщ-вищена.
Дгги мають бгльш високу сxильнiсть до систем-roï дй ТКС пoрiвнянo з дорослими пaцiентaми (за-тримка розвитку i росту, пригнiчення функцИ залоз внyтрiшньoï секрецИ). Це пов'язано з тим, що у дь тей спiввiднoшення плoщi пoверxнi тГла до маси тгла бiльше, шж у дорослих.
При тривалому прийoмi iнгaляцiйниx ТКС кiлькiсть тканинних базофтв у слизoвiй обо-лoнцi дихальних шляxiв вiрoгiднo зменшуеться. Припускають, що це пов'язано з пригшченням продукцп 1Л-4 та 1Л-3. ТКС також вiрoгiднo зменшують кiлькiсть дендритних клггин у слизо-вiй oбoлoнцi не лише брoнxiв, але й порожнини носа. Ыд впливом iнгaляцiйниx ТКС знижуеть-ся секрецiя слизу iз слизових залоз дихальних шляxiв. Вважають, що це не прямий ефект препарата, а результат впливу останшх на зниження запальних медiaтoрiв, якi стимулюють секрецiю слизу.
Оригiнaльнi препарати мають доведену клшч-ну ефектившсть i добре вивчений прoфiль безпеки, тому ïx можна використовувати без ризику розвитку непередбачених реaкцiй або ускладнень. У той же час вмют дiючoï речовини в генеричних препаратах, а також склад дoпoмiжниx речовин здебiльшoгo не вiдпoвiдaють цим показникам в орипнальному ль карському засобь Це, у свою чергу, може призводи-ти до зниження ефективносп та/або змiни прoфiлю безпеки генеричних препарата. Передуам сприят-ливий профГль безпеки ТКС закладений в ïx фор-мyлi. Цi препарати працюють тГльки мiсцевo, тому вони не дають жодних пoбiчниx ефекпв системного характеру.
Як вiдoмo, генерик визнаеться бюеквГвалент-ним, нaвiть якщо його характеристики на ± 20 % не ввдповвдають oригiнaльнoмy препарату. Без-умовно, ця рiзниця вiдчyтнa. Тому ïï слiд врахо-вувати при проведенш лiкyвaння. У генериках часто трапляеться шша кiлькiсть дiючoï речови-
Точка зору /Point of View/
ни та шший склад дoпoмiжниx речовин, вико-ристовуються iншi стабтзатори та iн. Тому ввд-мшносп на рiвнi ± 20 % пов'язують саме з цими чинниками.
Успгх лжування насамперед визначаеться комп-лексним пщходом з урахуванням шдивщуальних особливостей oргaнiзмy хворого, клiнiчниx прoявiв, стaдïï та характеру перебiгy хвороби. Також важли-вим е точнють i стaбiльнiсть дозування лiкaрськoгo засобу (ЛЗ), тому що навиъ дiя oднaкoвoï дози препарату мае шдивщуальш вiдмiннoстi у кожного па-цiентa, що ускладнюе лiкaрю вибiр ЛЗ та пoтрiбнoï дози. Вщомо, що в прoцесi терaпïï гормональними препаратами важливо дотримуватися стaбiльнoстi доз препарату. Вщсутнють стaбiльнoстi в юлькосл aктивнoï речовини в кoжнiй дoзi препaрaтiв ТКС iстoтнo впливае на ефектившсть л^вання. При oтримaннi недoстaтньoï дози препарату можливий розвиток декомпенсацИ або рецидиву основного за-хворювання, що призводить до пoгiршення якост1 життя пaцiентa, а перевищення дози може виклика-ти зниження рiвня безпеки.
Рiзниця м1ж oригiнaльними та генеричними ль карськими засобами юнуе не тiльки теоретично, але й практично. Наприклад, у резyльтaтi проведених в Украш дoслiджень були виявлеш вiдмiннoстi в од-нoрiднoстi маси доз i однорщносп дозування дшчо'1 речовини (мометазону фуроату) в орипнальному та генеричних препаратах назальних спреïв, що до-слiдники пов'язують iз незaдoвiльнoю роботою ме-xaнiзмy дозування генеричних препарапв (Остaнi-на Н.В. i ствавт., 2017).
Вплив недостатньоТ дози ТКС на органiзм
Отримуючи меншу (хоча б на 20 %) дозу ТКС, л^вання може виявитися неефективним внаслi-док використання занадто малих доз препарату. Зниження вмюту aктивнoï речовини в препарат ТКС призводить у багатьох випадках до загострення основного патолопчного процесу.
Наслiдки хрошчного передозування препаратiв ТКС для органiзму
У той же час при використанш надмiрниx (нaвiть на 20 %) доз препарату можуть розвинутися пoбiчнi ефекти. Гормони дiють у мшмальних дозах, тому надходження в оргашзм пiдвищенoï кiлькoстi препарату призводить до передозування.
Вщомо, що глюкокортикощи активно вплива-ють як на здатшсть oргaнiзмy взаемод1яти з шшими гормонами, так i на продукщю oргaнiзмoм цих гор-мошв. Глюкокортико'1ди знижують aктивнiсть щи-тoпoдiбнoï залози, а також зменшують чутливють oргaнiзмy до статевих гoрмoнiв. Вони мають анти-iнсyлiнoвий ефект. Не пригшчуючи безпосеред-ньо вироблення шсулшу, глюкокортико^ди значно зменшують чyтливiсть клггин до iнсyлiнy. Саме iз складним i рiзнoплaнoвим впливом пoв'язaнi поб1ч-нГ ефекти, що виникають при прийом1 глюкокорти-ко'1дних препаратГв.
Передозування полягае в можливому розвитку синдрому Кушинга (затримка води Г натрш в орга-шзмГ), набряюв, порушень електролгтного балансу (гшокалГем1я), виникненш артерГально! гшертен-зГ!, гшерглжемп з подальшим розвитком стероидного дГабету, глюкокортикощндукованого остео-порозу, аритмГ!, кардюмюпатп.
У дгтей Г пщлггюв на тлГ хрошчного передозуван-ня деяких ТКС вщбуваеться затримка росту Г роз-витку, пригшчення процесу статевого дозрГвання, гшотроф1я м'язГв, порушення менструального циклу. При цьому також можливГ нервово-психГчш прояви: ейфор1я, збудження, ешлептохдт судоми, розлади сну, бгль в ешгастральнш дГлянщ, печ1я, ну-дота, блювання.
При прийомГ глюкокортикощв у пщвищених дозах спостерГгаеться негативний вплив на гшо-таламо-гшофГзарно-наднирникову систему: вже через 1—2 тижт вщзначаеться функцюнальне пригшчення кори надниркових залоз з подальшою ц атрофГею.
До мюцевих побГчних ефекпв належать на-самперед розвиток атрофГ! шюри внаслщок пригшчення синтезу колагену Г затримки проль ферацГ! фГбробластГв, а також формування теле-ангюектазш, гшер- Г гшотгменташя шюри, п-пертрихоз, приеднання мжробно! Г кандидозно! шфекцп. У разГ застосування назального спрею до мюцевих побГчних ефекпв належать насампе-ред носовГ кровотечГ, подразнення, ввдчуття печи в носГ, фаринггт та виразковГ змши слизово! обо-лонки носа.
При використанн ТКС слщ враховувати цир-кадн ритми активацГ! кори надниркових залоз у дь тей, оскГльки саме в ранковГ години вщзначаеться найменше пригшчення функцГ! системи «гшофГз — наднирковГ залози».
Системнi побiчнi ефекти ТКС:
— вплив на систему «гшоталамус — гшофГз — наднирковГ залози»;
— вплив на метаболГзм глюкози;
— розвиток синдрому Кушинга;
— вплив на рют;
— вплив на внутршньочерепний тиск.
З шших можливих ускладнень ТКС слГд зазна-чити:
— приеднання шфекцш шкГри, у тому числ1 грибкових, або !х загострення;
— затримку загоення вщкритих, а також х1рур-пчних ран.
Застосування ТКС в периорбггальнш дГлян-щ може зумовити збГльшення внутршньоочного тиску.
Системна абсорбц1я ТКС може призвести до зворотно! супресГ! системи «гшоталамус — гшо-фГз — наднирковГ залози» з можливою глюкокорти-костеро!дною недостатшстю тсля лГкування.
Для оцшки побГчних явищ терапГ! глюкокор-тико!дами запропонований на конгрес EULAR (2016 р.) новий шдекс GTI — шдекс токсичносп
глюкокортикощв. Це iнтеграцiйний показник, що пiдсумовуe вплив глюкокортикощв на pi3Hi органи i системи. Експерти шляхом використан-ня методiв консенсусу в групах i мультикритерь ального аналiзу рiшень (1000 Mind) розробили i запропонували оцшювати токсичнiсть глюкокортикощв за 31 показником. Складовими цього математичного показника е оцiнки шдексу маси тiла, толерантностi до глюкози, артерiальна ri-пертензiя, данi лшдного обмiну, показники мше-рально! щшьносп юстково! тканини, вираженiсть стерохдно! мюпатп, змiн шкiри, нейропсихiатрич-нi змши та шфекцп.
Висновки
Широкий спектр препарапв ТКС зумовлюе за-вдання вибору найоптимальнiшого, тому науков1 дослщження скерованi на пошуки сильнодiючих ТКС iз полiпшеним коефiцiентом «ефектившсть — безпека».
Велику роль у виборi ТКС вiдiграе виробник препарату: оригшальний препарат чи генерич-ний, оскшьки усi вагомi дослiдження з ефектив-ностi та безпеки проводять саме на оригшальних препаратах.
Терапевтичну ефектившсть ТКС визначае не лише активна речовина, але й значною мiрою основа рiзних лiкарських форм i засоби доставки. Залеж-но вщ основи ефективнiсть глюкокортико!ду при однш i тiй же його концентрацп в препаратi може бути рiзною.
Оригiнальнi препарати мають доведену клшчну ефективнiсть i добре вивчений профшь безпеки, що дозволяе ¡¡х використовувати без ризику розвитку непередбачених реакцш або ускладнень.
Конфлiкт штереив. Автор заявляе про вщсут-нiсть конфлiкту iнтересiв при пiдготовцi дано! статп.
References
1. Stepanenko VI, Korolenko VV, Ivanov SV. Use of topic steroid Mometasone™ in the treatment of allergic dermatoses. Ukrainian Journal of Dermatology, Venerology, Cosmetology. 2010;2(37):114-116. (in Russian).
2. Baida G, Bhalla P, Kirsanov K, et al. REDD1 functions at the crossroads between the therapeutic and adverse effects of topical glucocorticoids. EMBO Mol Med. 2015 Jan;7(1):42-58. doi: 10.15252/emmm.201404601.
3. Kishibe M, Baida G, Bhalla P, et al. Important role of kallikrein 6 for the development of keratinocyte proliferative resistance to topical glucocorticoids. Oncotarget. 2016 Oct 25;7(43):69479-69488. doi: 10.18632/oncotarget.9926.
4. Schakman O, Kalista S, Barbé C, Loumaye A, Thissen JP. Glucocorticoid-induced skeletal muscle atrophy. Int J Bio-chem Cell Biol. 2013 Oct;45(W):2163-72. doi: 10.1016/j.bio-cel.2013.05.036.
Отримано 12.12.2017 ■
Панькив В.И.
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев, Украина
Проблемные вопросы применения топических кортикостероидов в практике семейного врача
Резюме. В статье рассматриваются проблемные вопросы применения топических кортикостероидов (ТГС) в практике семейного врача. Подчеркивается, что большую роль в выборе ТКС играет производитель препарата: оригинальный препарат или генерический, поскольку все весомые исследования по эффективности и безопасности проводят именно на оригинальных
препаратах. Оригинальные препараты имеют доказанную клиническую эффективность и хорошо изученный профиль безопасности, что позволяет их использовать без риска развития побочных реакций или осложнений.
Ключевые слова: топические кортикостероиды; эффективность; побочные эффекты
V.I. Pankiv
Ukrainian Research and Practical Centre of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Health Ministry of Ukraine, Kyiv, Ukraine
Problematic issues of topical glucocorticosteroid application in practice of general practitioner
Abstract. The article considers the problematic issues of topical glucocorticosteroid use in practice of general practitioner. It is underlined that manufacturer of the drug plays an important role in the choice of topical glucocorticosteroids: whether the drug is original or generic, as all significant researches on the efficiency and safety are being conducted
exactly with original preparations. Original medications have the well-proven clinical efficiency and well-studied profile of safety that allows using them without the risk of developing side effects or complications.
Keywords: topical glucocorticosteroids; efficiency; side effects
