CC BY
25УДК: 616.1+616-056.3
ПРОБЛЕМА КОМОРБИДНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСуДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ПЫЛЬцЕВОЙ АЛЛЕРГИИ
В. А. Белоглазов, Ю. В. Усаченко
Кафедра внутренней медицины №2, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского»
Адрес переписки: бул. Ленина 5/7, г.Симферополь, 295006, Республика Крым, Российская Федерация E- mail: [email protected]
РЕЗЮМЕ
Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний остается актуальной проблемой на сегодняшний день. В обзорной статье обсуждается вопрос об участии аллергического воспаления в развитии осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Вопрос об участии аллергических реакции в развитии осложнений заболевания сердца и сосудов неоднократно освещался в медицинской литературе. По единичным данным считается, что аллергия может быть одним из факторов риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Учитывая высокую смертность от сердечно-сосудистой патологии и распространенность аллергии, представляется целесообразным дальнейшее изучение влияния данного фактора на риск кардиоваскулярных событий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Ключевые слова: коморбидность, сердечно-сосудистые заболевания, аллергия.
THE PROBLEM OF COMORBIDITY IN CARDIOVASCULAR DISEASE AND POLLEN ALLERGY
V. A. Beloglazov, J. V. Usachenko
SUMMARY
Mortality from cardiovascular diseases currently remains a topical problem. In a review article the question of the allergic inflammation participation in the development of complications of cardiovascular diseases is discussed. The question of the involvement of the allergic reactionsin the development of complications of heart disease and blood vessels has been repeatedly reported in the medical literature. According to single data, it is believed that allergy may be one of a risk factors for the development of complications of cardiovascular diseases. Taking into consideration the high mortality from cardiovascular disease and the prevalence of allergy, it is necessary to carry on the study of the influence of this factor on the risk of cardiovascular events in patients with cardiovascular disease.
В последние годы все больше внимания уделяется особенностям диагностики и лечения пациентов с сочетанием двух и более заболеваний [3].
Коморбидность стала глобальной проблемой здравоохранения, явление которой в равной степени затрагивает развивающиеся и развитые страны. [57].
Понятие коморбидности (comorbidity) впервые было предложено американским врачом, профессором А. Р. Фанштейном в 1970 году [44]. Явление коморбидности профессор А. Р. Фанштейн продемонстрировал на примере соматических больных острой ревматической лихорадкой, обнаружив худший прогноз у пациентов, страдающих одновременно несколькими заболеваниями. В скором времени после открытия коморбидность была выделена в качестве отдельного научно-исследовательского направления в разных отраслях медицины [9].
В настоящее время общепринятая терминология коморбидности отсутствует. Некоторые авторы противопоставляют друг другу понятия коморбидности и мультиморбидности, определяя первую, как множественное наличие заболеваний, связанных доказанным единым патогенетическим механизмом, а вторую, как наличие множествен-
ных заболеваний, не связанных между собой доказанными на настоящий момент патогенетическими механизмами [19]. По мнению других исследователей мультиморбидность есть сочетание множества хронических или острых болезней и медицинских состояний у одного человека, без акцента на единство или разность их патогенеза [46].
Х. С. Кремер и М. Ван ден Аккер определили термин коморбидность, как сосуществование двух и/или более синдромов (транссиндромаль-ная коморбидность) или заболеваний (транснозологическая коморбидность) у одного пациента, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени (хронологическая коморбидность) [27].
Коморбидность как сосуществование двух и/ или более заболеваний, патогенетически взаимосвязанных или не взаимосвязанных между собой является актуальной проблемой современной медицины и широко представлена среди пациентов находящихся на лечении в поликлиниках и стационарах [9].
В 2009 году профессором Ф.И. Беляловым было сказано, что коморбидность часто встречается у пожилых людей, она увеличивает тяжесть состояния и ухудшает прогноз [3]. Многие забо-
левания имеют сходные клинические и лабораторные проявления, затрудняющие своевременную постановку диагноза, например, при дифференциальной диагностике в условиях приемного отделения острого хирургического заболевания живота при обострении хронического процесса со стороны внутренних органов, не требующего хирургического вмешательства. Лечение пациентов тоже должно проводиться с учетом коморбидного фона, так как при этом увеличивается количество медикаментов, соответственно повышается риск их побочных эффектов и нежелательного взаимодействия, увеличиваются экономические затраты на лечение [3,4].
По данным зарубежных авторов [57], при заболеваниях с высоким уровнем коморбидности частота посещений врачей общей практики растет в 2-2,5 раза, выписка рецептов в 2,5-3 раза, частота госпитализации в 2,5-3, 3 раз, общая продолжительность госпитализации 2,2-3 раза также больше. За этими цифрами кроются значительные экономические издержки обществ разных стран.
Коморбидность оказывает влияние на прогноз для жизни, увеличивает вероятность летального исхода. Наличие коморбидных заболеваний способствует увеличению сроков госпитализации по поводу обострения одного из коморбид-ных заболеваний, инвалидизации, препятствует проведению реабилитации, увеличивает число осложнений после хирургических вмешательств [9]. Коморбидность связанна с ростом заболеваемости, смертности, оказывает сильное влияние на экономику страны [57]. Практикующим врачам хорошо известно, что наличие сопутствующих заболеваний негативно влияет на течение и исходы заболеваний. В частности, коморбидные заболевания, особенно сердечно-сосудистые, значительно повышают смертность пациентов с диабетом II типа, находящихся на перитонеальном диализе [3].
Таким образом, влияние коморбидной патологии на клинические проявления, диагностику, прогноз и лечение многих заболеваний многогранно и индивидуально. Взаимодействие заболеваний, возраста и лекарственного патоморфоза значительно изменяет клиническую картину и течение основной нозологии, характер и тяжесть осложнений, ухудшает качество жизни больного, ограничивает или затрудняет лечебно-диагностический процесс [9,57].
На сегодняшний день сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной смертности во всем мире. [5,30]. Актуальность этой проблемы для здравоохранения обусловлена их широкой распространенностью, высоким показателем смертности и инвалидизации, значительными социально-экономическими потерями. Сердечно-сосудистые заболевания, наравне с онкологическими
заболеваниями и диабетом, прочно удерживают первенство среди самых распространенных и опасных болезней XXI века [5, 22, 30].
По сведениям ВОЗ в 1996 году в мире от осложнений ССЗ умерло 15 миллионов людей и по прогнозам экспертов к 2020 году эта цифра может достичь 25 миллионов.
Среди причин смертности населения в России, как и в большинстве развитых стран, ведущее место занимают болезни системы кровообращения [11]. Начиная с 1975 года доля умерших от этой патологии прочно занимает первое место в структуре общей смертности населения. В 2009 году в России от болезней системы кровообращения умерло 1136,7 тыс. человек, на их долю приходилось 56,5% всех смертей. Для сравнения число умерших от болезней системы кровообращения в 2008 году в США составило 811,9 тыс., или 32,3% в структуре общей смертности [30].
Среди заболеваний сердечно-сосудистой системы, являющихся причинами смерти, основными остаются ИБС, в том числе инфаркт миокарда, цереброваскулярные болезни и гипертоническая болезнь. Высокая смертность от болезней системы кровообращения обуславливает значительный экономический ущерб [2,30].
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — атеросклероз сосудов сердца составляет большую долю сердечно-сосудистых заболеваний. ИБС и ее осложнения продолжают лидировать среди причин смерти в экономически развитых странах, несмотря на значительный прогресс в контроле факторов риска и лечении, включая широкое распространение хирургических и эндоваскулярных методов реваскуляризации [2,5].
В последнее десятилетие также отмечается все больший рост числа пациентов страдающих аллергическими заболеваниями, в том числе и пыльцевой аллергией [14,21,52]. В настоящее время около 30% населения планеты страдает аллергическими заболеваниями, в России - от 17,5% до 30% по данным института Иммунологии. Аллергическим ринитом страдает около 20% населения всех возрастных групп. Распространенность аллергического ринита в большинстве стран Европы колеблется от 10% до 32%, наиболее высокие показатели отмечены в Великобритании (30%) и Швеции (28%). Распространенность аллергического ринита в Новой Зеландии и Австралии достигает 40%, в Южной Африке — 17%. В США с симптомами аллергического ринита ежегодно обращаются к врачам более 35 миллионов жителей. В разных регионах Российской Федерации распространенность аллергического ринита колеблется в пределах 12,7-24% [1].
Логично предположить, что сочетание сердечно-сосудистых заболеваний и аллергии, в частно-
сти и пыльцевой аллергии, в будущем будет иметь все возрастающее социальное и медицинское значение.
Аллергические заболевания и их проявления существенно ухудшают качество жизни больных [14]. По единичным сообщениям в научной литературе [18,33,38,42,48] - аллергия может быть одним из факторов риска развития осложнений ССЗ.
Вопрос об участии аллергических реакции в развитии осложнений заболевания сердца и сосудов остается актуальным на сегодняшний день.
Известно, что в основе патогенеза обеих типов этих заболеваний лежит воспалительный процесс [18]. Исследования показывают связь между аллергией и повышенным риском ССЗ, вследствие гиперактивности иммунной системы при аллергических заболеваниях, связанных с усиленным синтезом провоспалительных медиаторов [38,48].
Известный факт, что попадающие в организм аллергены приводят к преимущественной активации клонов Т-лимфоцитов, синтезирующих набор цитокинов, характерных для Т-хелперов 2-го типа. Важным источником цитокинов при развитии аллергического воспаления в тканях являются тучные клетки, которые содержат цитокины (ИЛ-4, ИЛ-13, ФНО) в гранулах. Эти цитокины попадают в межклеточное пространство при дегрануляции в первые минуты после контакта, связанного с тучными клетками 1дЕ с аллергеном. Они вызывают усиление экспрессии молекул адгезии на эндотелии, что ведет к активному привлечению в ткани эозинофилов, базофилов и Т-лимфоцитов [6,32]. Локальный эффект цитокинов при аллергических реакциях инициирует воспаление, определяет повышение проницаемости, расширение сосудов, накопление экссудата, индуцирует экспрессию на эндотелиальных клетках адгезионных молекул, способствует миграции лейкоцитов в ткани [24].
В основе атеросклеротического процесса лежит нарушение обмена холестерина и его неконтролируемое отложение в стенке сосудов. Атеросклероз проявляется образованием в интиме артерий липидно-фиброзных бляшек, состоящих из атероматозных масс, лейкоцитов, фибробластов, гладкомышечных клеток, гликопротеидов, других элементов соединительной ткани, отложений солей кальция, а иногда в бляшках обнаруживаются новообразованные сосуды и микрокровоизлияния [18].
Воспалительный процесс при развитии атеросклероза по своему морфологическому выражению имеет черты иммунного воспаления, с инфильтрацией лейкоцитов и лимфоцитов [49, 17, 52, 35,56].
При атеросклерозе в воспалительный процесс вовлекается несколько типов иммунокомпе-тентных клеток, прежде всего, это моноциты, Т- и В-лимфоциты и, возможно, тучные клетки. В про-
цессе атеросклеротического воспаления ключевая роль принадлежит клеткам крови моноцитам, макрофагам [20]. Фундаментальный иммунопатологический механизм воспалительных заболеваний, в том числе развития и прогрессирования атеросклероза, связан с дисбалансом между активностью Т-хелперных клеток 1-го и 2-го типов [55].
Развитие иммунного воспаления связывают с антигенными свойствами модифицированных ЛПНП, иммунным ответом на антигены сосудистого происхождения. Установлено, что лимфоциты, моноциты, макрофаги и тучные клетки мигрируют в зоны накопления липидов в стенках сосудов [17]. Активация тучных клеток может происходить в ответ на факторы, принимающие участие в иммунной воспалительной реакции - модифицированные ЛПНП, белки комплемента (СЗа, С5а), моноцитарные хемотаксические протеины, моно-цитарный воспалительный пептид, макрофагаль-ный интерлейкин [17].
Тучные клетки являются одними из важных точек, на которых пересекаются аллергические реакции и сердечно-сосудистые заболевания [33,52]. Общеизвестна роль тучных клеток в патогенезе аллергических реакций. Исследованиями последних лет также доказано, что тучные клетки присутствуют в коронарных атеромах и играют роль в их дестабилизации [33]. Вместе с тем неизученным остается вопрос, приводит ли дегрануляция на слизистых оболочках при аллергических реакциях к симультанной реакции тучных клеток в коронарных артериях.
Дегрануляция тучных клеток во время приступов аллергии может привести к скачкам концентрации гистамина возле или внутри атеро-склеротических поражений [33]. Таким образом, приступы аллергии могут привести к дальнейшему ослаблению эндотелия подвергшееся воздействию ФНО-а, гистамина, активированных макрофагов и тучных клеток. Это приводит к выводу, что пациенты с аллергией или астмой, которые имеют повышенное количество гистамина в тканях находятся в группе очень высокого риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, особенно при наличии дислипидемии. Недавние клинические данные подтверждают, что аллергия и астма способствуют развитию атеросклероза [38].
В настоящее время активно исследуется роль фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а) при бронхиальной астме. Было обнаружено повышение содержания ФНО-а у больных бронхиальной астмой. В результате исследований выявлена корреляция между тяжестью бронхиальной астмы и содержанием ФНО-а [28,29,51]. Показано, что высокая концентрация ФНО-а является маркером бронхиальной астмы и в целом отвечает за атопию. При бронхиальной астме ФНО-а индуцирует раз-
витие ранней фазы воспалительного ответа в виде острого воспаления, бронхоспазмом, отеком слизистой оболочки и гиперсекреции слизи [16].
Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а) участвует в развитии альтернации сосудистой проницаемости [59], в повышении экспрессии скевен-джер-рецепторов и функциональной активности гладких мышечных клеток (ГМК) стенки артерии, индукции макрофагов к захвату ЛПНП [12]. Данный цитокин инициирует экспрессию на эндотелии молекул адгезии, активирует макрофаги, ней-трофилы, усиливает секрецию простагландинов, оказывает хемотаксическое действие на различные клетки (в частности, кардиотоксический эффект) и обусловливает синтез ряда белков острой фазы воспаления [31].
Один из важнейших медиаторов аллергии ги-стамин, потенциально может играть важную роль в развития различных осложнений ССЗ [52]. Так, например, гистамин тучных клеток повышает ко-агулянтные (тромботические) свойства крови, увеличивает проницаемость сосудов, оказывает ноци-цептивное действие, является одним из наиболее важных медиаторов воспаления способствующих эндотелиальной дисфункции [17]. Кроме того, гистамин повышает формирование гиперплазии интимы и способствует формированию атероскле-ротического поражения [42]. Эти выводы предполагают, что гистамин не только играет важную роль в аллергическом воспалении, но и напрямую и заметно способствует атеросклерозу.
Во время реакции гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) 1дЕ- и 1дО-антитела взаимодействуют на поверхности тучных клеток, вызывая дегрануляцию их и выход субстанций анафилаксии, гистамина, простогландина Б, эози-нофильного хемотаксического фактора анафилаксии. Роль эозинофилов в этой реакции заключается в активном подавлении медиаторов тучных клеток с помощью простогландинов Е1 и Е2, действующих на гистамин. После участия в завершении реакции ГНТ эозинофилы на следующем этапе способствуют репарации тучных клеток [26]. В связи с увеличением в сосудистом русле абсолютного числа эозинофилов, под воздействием эозинофильной пероксидазы повреждается эндотелий сосудов и эндокард, а так называемый большой основной протеин эозинофила, инактивируя гепарин, способствует образованию тромбов. Уникальное свойство эозинофилов выделять цитотоксические факторы, повреждающие липидные мембраны, наличие катионных белков с нейротоксичными свойствами, генерация активных метаболитов кислорода делают эти клетки центральным повреждающим фактором при накоплении в тканях [26].
В последние годы появились предположения о возможном участии эозинофилов в патогенезе
атеросклероза. Свое воздействие на окружающие ткани эозинофилы реализуют путем выделения ряда белков, среди которых особая роль отводится эозинофильному катионному белку (ЭКБ). Уровень ЭКБ в биологических жидкостях может быть использован в качестве маркера активности эозино-филов. На основании данных ряда исследований можно предположить, что повышенный уровень ЭКБ является предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [7,8].
Известно, что эозинофилия повышает риск тромбозов. В частности, эозинофилы были описаны как источник тканевого фактора (ТФ), основной инициатор свертывания крови. Кроме этих хорошо известных функций, эозинофилы как многофункциональные лейкоциты, участвуют в тканевом гомеостазе, адаптивном иммунном ответе, врожденном иммунитете и коагуляции. Увеличение в крови числа эозинофилов приводит к повышенному риску тромбоза с участием в повреждении эндотелия, активации тромбоцитов и свертывания крови. Эндотелиальные клетки могут быть повреждены продукцией эозинофиль-ной пероксидазы. Кроме того, пероксидаза и несколько дополнительных белков, содержащихся в эозинофильных гранулах, такие как эозинофиль-ные катионные белки и могут стимулировать активацию и агрегацию тромбоцитов [39].
Значение эозинофилии при аллергических реакциях особенно демонстративно проявляется при рассмотрении связи эозинофилов с фактором активации тромбоцитов [10, 52]. ФАТ выделяется различными типами клеток, особенно альвеолярными и перитонеальными макрофагами, моноцитами, тромбоцитами, полинуклеарными нейтро-филами. Доказано также, что он высвобождается и эозинофилами. Фактор агрегации тромбоцитов обладает наиболее выраженной хемотаксической активностью в отношении эозинофилов, а также способствует их адгезии на эндотелиальных клетках. Число последних увеличивается в поврежденных тканях [10].
ФАТ является липидным медиатором, высвобождающийся после стимуляции эозинофилов индуцируют активацию тромбоцитов, лейкоцитов и эндотелиальных клеток, что приводит повреждению эндотелия [39].
В частности, фактор активации тромбоцитов приводит к резкому уменьшению коронарного кровотока и значительному угнетению сократительной способности миокарда [38,52].
Тромбоциты по праву называют воспалительными клетками. Их активная работа не только сопровождает воспаление и иммунный ответ, но способна также изменить течение заболевания. Показано, что активируемые малыми дозами тромбина, АДФ, коллагена, иммунными комплексами, они
прилипают к стенкам сосудов с формированием первичного тромба, и запуская каскад свертывания крови и воспалительной реакции [18, 45].
В последние годы внимание ученых все чаще привлекает проблема участия тромбоцитов в развитии аллергических реакций [55]. Эти процессы связаны с наличием на тромбоцитах рецепторов к иммуноглобулину Е. Большая роль отводится стимулирующему влиянию фактора активации тромбоцитов, высвобождаемому многими клетками, включая тромбоциты. Предполагают, что нарушение микроциркуляции способно превратить аллергическую реакцию в локальный васкулит и изменить течение патологического процесса. Эти же механизмы способны включать тромбоциты при бактериальном воспалении и других патологических состояниях [18].
Повреждение атеросклеротической бляшки в результате ее воспаления и разрыва с последующей агрегацией тромбоцитов является основным механизмом, приводящим к атеротромбозу и развитию острых коронарных событий [23].
Интерлейкин-8 принимает непосредственное участие в патохимической стадии аллергии. Он опосредует активацию и миграцию нейтрофилов, а также инициирует воспалительный процесс, вызванный попаданием в организм чужеродного белка - аллергена. Основная мишень интерлейкин-8 - нейтрофилы, на которые он действует как хемо-аттрактант и активатор. Кроме того, он повышает секреторную активность макрофагов и вызывает хемотаксис эозинофилов [53].
ИЛ-8, индуцирует высвобождение хемокинов клетками сосудистой стенки, что, в свою очередь активирует процессы адгезии и миграции моноцитов и в целом - субклиническое сосудистое воспаление как причину развития атеросклероза [25]. Синтез ИЛ-8 усиливается благодаря паракринному действию ФНО-а и ИЛ-1 на местные макрофаги [25]. При инфаркте миокарда основной функцией ИЛ-8 является привлечение нейтрофилов в очаг воспалительной реакции миокарда, где эти клетки участвуют в санации очага некроза, а затем и в ремоделировании новообразованных тканей [13] в постинфарктном периоде.
Также не следует забывать о системном воспалении. Как известно, высокая концентрация различных системных маркеров иммунного воспаления, среди которых С-реактивный белок ассоциирована с усугублением атеросклероза и развитием его осложнений [18].
В ряде исследований было выдвинуто предположение, что СРБ является активным участником развития не только иммуновоспалительных реакций, но и атеросклероза [22]. В исследованиях [1,25] было отмечено, что уровень СРБ повышен у больных страдающих бронхиальной астмой.
СРБ, как центральный белок острой фазы воспаления может увеличивать воспалительный каскад, усиливая продукцию провоспалительных ци-токинов в первую очередь ИЛ-6 и ФНО-а периферическими мононуклеарными клетками и альвеолярными макрофагами [59, 50], активируя систему комплемента, стимулируя захват липопротеидов низкой плотности макрофагами, а также усиливая адгезию лейкоцитов сосудистым эндотелием [58]. Все вместе эти иммунные изменения ведут к воспалению, нестабильности атеромы, вазокон-стрикции, тромбообразованию и окклюзии ветвей венечных артерий, лежащих в основе острого коронарного синдрома [18,22]. При взаимодействии с провоспалительными медиаторами СРБ участвует в привлечении моноцитов в зону атеросклеротиче-ской бляшки посредством связывания со специфическими рецепторами для СРБ на них, кроме того, за счет усиления захвата ЛПНП макрофагами он участвует в образовании "пенистых" клеток [18, 22, 60]. СРБ приписывают роль фактора, способного, с одной стороны, стимулировать активацию системы комплемента, включая механизмы повышения хемотаксической активности лейкоцитов и усиливать экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток, но с другой, ограничивать синтез холестерина в организме человека и ускорять его поглощение макрофагами [18,22].
Таким образом, учитывая высокую заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистой патологии и рост распространенности аллергических заболеваний, представляется целесообразным дальнейшее изучение взаимопересекающихся точек общих патогенетических механизмов с целью разработки новых таргентных методов лечения и профилактики.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГНТ - гиперчувствительность немедленного типа
ИБС - ишемическая болезнь сердца ИЛ - интерлейкин
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
СРБ - С-реактивный белок
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
ТФ - тканевой фактор
ФАТ - фактор некроза опухоли
ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа
ЭКБ - эозинофильный катионный белок
ЛИТЕРАТУРА
1. Бельтюков Е.К., Братухин К. П. Эпидемиология аллергического ринита и бронхиальной астмы в Свердловской области. Аллергология Дерматология. 2015;7(108).
2. Белялов Ф.И. и др. Ишемическая болезнь сердца и патология билиарной системы. В кн.: Со-
четанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике. Иркутск; 2007; 14-16.
3. Белялов Ф.И. Проблема коморбидности при заболеваниях внутренних органов. Вестник современной клинической медицины. 2010; 3(2):44-5.
4. Белялов Ф.И. Лечение внутренних болезней в условиях коморбидности: монография. 7-е изд., перераб. и доп. Иркутск: РИО ИГИУВа, 2011.
5. Бойцов С.А., Оганов Р.Г. Опыт профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в стране. Терапевтический архив. 2012; 9;4-10.
6. Борисова Т.В. и др. Цитокины: участие в патогенезе и перспективы лечебного применения при бронхиальной астме. Клиническая практика. 2010;2.
7. Бязрова Ф.Ф. и др. Эозинофильный кати-онный белок и его значение у пациентов с ишеми-ческой болезнью сердца. Кардиологический вестник. 2014;1:94-100.
8. Бязрова Ф.Ф. и др. Активность эозинофилов у пациентов с атеросклерозом коронарных ар-терий.Российский кардиологический журнал. 2015; 4 (120):24-5.
9. Вёрткин А. и др. Медицинская газета.20 февраля, 2013: 11 (1691): 8-9.
10. Джальчинова, Чистяков Г.М. Эозинофилы и их роль в патогенезе аллергических заболеваний. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999;5:42-5.
11. Душкин М.И. Вакцины против атеросклероза: настоящее и будущее. Научно-практический журнал .2011;7(1).
12. Душкин М.И., Кудинова Е. Н., Шварц Я. Ш. Интеграция сигнальных путей регуляции ли-пидного обмена и воспалительного ответа. Цито-кины и воспаление. 2007; 6(2):18-25.
13. Зорин Н.А., Подхомутников В. М., Янкин М. Ю. Реактанты острой фазы воспаления и ин-терлейкин-8 при инфаркте миокарда. Клин. лаб. диагностика. 2009;4:36-7.
14. Каликян З.Г. и др. Изучение качества жизни при аллергопатологии. Профилактическая медицина. 2010;5.
15. Карагодин В.П., Бобрышев Ю.В. и др. Воспаление, иммунокомпетентные клетки, цитокины - роль в атерогенезе. Патогенез. 2014; 12(1):21-35.
16. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цито-кины. СПб.: Фолиант; 2008.
17. Кондашевская М.В. Тучные клетки и гепарин - ключевые звенья в адаптивных и патологических процессах. Вестник РАМН. 2010;6:49-54.
18. Корюкина И.П. и др. Иммунные механизмы воспалительных процессов при заболеваниях внутренних органов: Учебно-методическое пособие. Пермь; 2007.
19. Лазебник Л. Б. Старение и полиморбид-ность. Консилиум Медикум. 2005; 12.
20. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез.Украшський кардюлопчний журнал.2004;1.
21. Лютина Е.И., Манеров Ф.К К вопросу об эпидемиологии аллергических заболеваний.2004;4. что Это?
22. Милютина О.В., Чичерина Е.Н. Прогностическая роль С-реактивного белка в развитии риска кардиальных событий. Российский кардиологический журнал. 2011;1(870):71-73.
23. Моисеев В., Павликова Е., Мерай И. Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Врач. 2003; 3: 3-7.
24. Просекова Е.В., Деркач В. В., Шестовская Т. Н., Нетесова С. Ю., Иванова Ю. В. Особенности цитокинового профиля и иммунного статуса при аллергических заболеваниях у детей. Pacific Medical Journal. 2005;3:44 -8.
25. Серебренникова С. Н., Семинский И. Ж. Роль цитокинов в воспалительном процессе. Сиб. мед. журн. 2008; 6:5-8.
26. Сорока Н.Ф., Савченко М.А. Современные представления о роли эозинофолов в организме и гиперэозинофильных синдромах. Медицинские новости. 1995;3:17-29.
27. Стяжкина С.Н. и др. Роль коморбидной патологии в хирургии. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2011;8:27-9.
28. Фрейдин М.Б. и др. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов; популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой. Генетика. 2002;38(12): 1-9.
29. Черкашина И.И., Никулина С.Ю., Логви-ненко Н.И. и др. Клинико-генетические предикторы бронхиальной астмы и хронической обструк-тивной болезни лёгких. Красноярск: КрасГМУ. 2010.
30. Шальнова С.А. и др. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России». Российский кардиологический журнал. 2012;5(97).
31. Шевченко А. В., Голованова О. В., Коненков В. И. и др. Анализ полиморфизма трёх позиций промоторного региона гена TNF-a у пациентов с ишемической болезнью сердца, нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда. Кардиоло-гия.2010;2:9-13.
32. Desai D, Brightling C. Cytokine and anti-cytokine therapy in asthma: ready for the clinic? Clinical and Experimental Immunology. 2009; 158: 10-9.
33. Michail Alevizos, Anna Karagkouni, Smaro Panagiotidou, Magdalini Vasiadi, and Theoharis C.
Theoharides. Stress triggers coronary mast cells leading to cardiac events. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014 Apr; 112(4): 309-16.
34. Stavros Apostolakis, Konstantina Vogiatzi, Virginia Amanatidou, and Demetrios A. Spandidos. Interleukin 8 and cardiovascular disease. Cardiovascular Research. 2009; 84: 353-60.
35. Boamponsem AG, Boamponsem LK. The Role of Inflammation in Atherosclerosis. Advances in Applied Science Research. 2011;2(4):194-207.
36. Charles S. Barnes, PhD, Neil E. Alexis, Jonathan A. Bernstein, John R. Cohn, Jeffrey G. Demain, Elliott Horner, Estelle Levetin, Andre Nel, and Wanda Phipatanakul. Climate Change and Our Environment: The Effect on Respiratory and Allergic Disease. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013 Mar; 1(2): 137-141.
37. Colleen E. Reid and Janet L. Gamble. Aeroallergens, Allergic Disease, and Climate Change: Impacts and Adaptation. Ecohealth. 2009 Sep; 6(3): 458-470.
38. Chong Chen and Damir B. Khismatullin. Oxidized Low-Density Lipoprotein Contributes to Atherogenesis via Co-activation of Macrophages and Mast Cells. PLoS One. 2015.
39. Massimo Cugno, Angelo V. Marzano, Maurizio Lorini, Vincenzo Carbonelli, and Alberto Tedeschi. Enhanced Tissue Factor Expression by Blood Eosinophils from Patients with Hypereosinophilia: A Possible Link with Thrombosis/ PLoS One. 2014; 9(11).
40. Edens H A., Parkos C. A. Modulation of epithelial and endothelial paracellular permeability by leukocyte. Adv. Drug. Deliv. Rev. 2000; 41: 315-328.
41. Ebrahim R, Hassan E, Hossein A, Vajihe C, Armin R. Evaluation of High-Sensitivity C-Reactive Protein in Acute. Asthma Tanaffos.2011;11(1):32-7.
42. Feng Hao, Daniel Dongwei Wu, Xuemin Xu, and Mei-Zhen Cui. Histamine induces activation of protein kinase D that mediates tissue factor expression and activity in human aortic smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012.
43. Friedrich Ihler and Martin Canis. Ragweed-induced allergic rhinoconjunctivitis: current and emerging treatment options. J Asthma Allergy. 2015; 8: 15-24.
44. Feinstein AR. Pre-therapeutic classification of co-morbidity in chronic disease. Journal Chronic Disease. 1970; 23(7):455-468.
45. Lu Fang, Xiao-Lei Moore, Anthony M Dart, and Le-Min Wang. Systemic inflammatory response following acute myocardial infarction. J Geriatr Cardiol. 2015 May; 12(3): 305-12.
46. Greenfield S, Apolone G, McNeil BJ, Cleary PD. The importance of co-existent disease in
the occurrence of postoperative complications and one-year recovery in patients undergoing total hip replacement. Comorbidity and outcomes after hip replacement. Med Care. 1993 Feb;31(2):141-154
47. Jialal I, Devaraj S, Venugopal SK. C-reactive protein: risk marker or mediator in atherothrombosis? Hypertension. 2004; 44:6-11.
48. Katarzyna Bergmann, Grazyna Sypniewska. Is there an association of allergy and cardiovascular disease? Biochemia Medica. 2011;21(3):210-18.
49. Kovanen P.T. Mast cells in atherogenesis: actions and reactions. Curr. Atheroscler. Rep. 2009; 11 (3): 214-9.
50. Eizadi Mojtaba and others. A study of high-sensitivity C-reactive protein in relation to respiratory symptoms in mild to moderate asthma. International Journal of Biosciences, 2011.
51. Castro-Giner F, Kogevinas M, Mächler M. et al TNFA-308G>A in two international population-based cohorts and risk of asthma. Eur. Respir. J. 2008;32(2): 350-361.
52. Triggiani M, Patella V, Staiano R I, Granata F, Marone G. Allergy and the cardiovascular system. Clin Exp Immunol. 2008 Sep; 153(Suppl 1): 7-11.
53. Puthothu B, Krueger M, Heinze J, Forster J, Heinzmann A. Impact of IL8 and IL8-receptor alpha polymorphisms on the genetics of bronchial asthma and severe RSV infections. Clin Mol Allergy. 2006 Feb 17;4:2.
54. David El-Qutob. Vaccine development and new attempts of treatment for ragweed allergy. Ther Adv Vaccines. 2015 Mar; 3(2): 41-47.
55. Romagnani, S. T-cell subsets (Th1, Th2) and cytokine in autoimmunity. S. Romagnani. Autoimmune disease. eds. N. R. Rose, I. R. Mackay. San Diego; 1998.
56. Joseph Shalhoub, Mika A Falck-Hansen1, Alun H Davies and Claudia Monaco. Innate immunity and monocyte-macrophage activation in atherosclerosis. Journal of Inflammation. 2011, 8:9.
57. Andreea Silvana Szalontay1 and other. Comorbidity and health condition the necessity for integrated care. Romanian Journal of Oral Rehabilitation. 2012;4(2)
58. Verma S, Li S H, Badiwala M. V. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein. Circulation. 2002; 105: 1890-6.
59. Wewers MD. Cytokines and macrophages. Cytokines in health and disease. New York: Marcel Dekker. 1997: 339-356.
60. Zwaka TP, Homback V, Torzewski J. C-reactive protein mediated low density lipoprotein update by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation. 2001; 103: 1194-1197.
