CC BY
97
нсза внутриклеточных инфекций // Иммунол.
2000. - №4. - С.9-18.
10. Робинсон М,В„ Труфакин В.Л. Апоптоз и цитоки-ны // Успехи соврем, биол. - 1999. - Т.119, №4. -С.359-367.
11. Утешев Д.Б., Сергеев Л.В., Утешев Б.С. Лпоптоз: фармакологические аспекты // Эксперимент, и клин, фармакология. - 1998. - Т61, №4. - С.57-65
12. Черданцев Д.В., Винник Ю.С., Каспаров Э.В., Ти-
това Н.М., Первова О.В. Диагностика и лечение окислительного стресса при остром панкреатите. Красноярск: - 2002. 147 с.
13. Curley P. Endotoxin, cellular immune dysfunction and acute pancrcatitcs // Ann R Coll Surg Engl. -1996. - Vol.78, N.4. - P.53 1-535
14. Curley P., Nestor М., Collins K., Saporoschctz I., Mendez M,, Mannick J., Rodrick M. Decreased intcr-lcukin-2 production in murine acute pancrcatitcs: Potential for immunomodulation // Gastroenterology -
1996. - Vol. 110, N.4. - P.583-588
15. Konturck SJ, Bilski J, Konturck PK, et a!. Role of cn-dogenous nitric oxide in the control of canine nancre-
atic secretion and blood flow // Gastroenterology -1993.-Vol. 104.-P.896-902.
16. Konturck SJ, Szlachcic A, Dcmbinski A, et al. Nitric
oxide in pancreatic secretion and hormone-induced pancreatitis in rats // hit J Pancrcatol. - 1994. -
Vol.15. -P.19-28.
17. Norman JG, Fink G, Franz M, et al. Active intcr-lcukin-1 receptor required for maximal progression of acute pancreatitis // Ann Surg - 1996. - Vol.223. -P. 163-169.
18. Sedlacek H.-H., Moroy I. Immune reactions. Springcr-Verlag. - 1995. - 581 p.
19. Tsukahara Y', Horita Y, Allan K, et al. Role of nitric oxide derived from alveolar macrophages in the early phase of acute pancreatitis // J Surg Res. - 1996. -Vol.66. -P.43-50
20. Thompson A. The Cytokine Handbook / (Ed) - London: Acad Press. - 1992. - 418 p.
21. Wrcnn RW, Currie MG, Herman LE. Nitric oxide participates in the regulation of pancreatic acinar cell secretion // Life Sci. - 1994. - Vol.55. - P.5 11-518.
© СМИРНОВА С.В., ИГНАТОВА И.А. -
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА
С. В. Смирнова, И. А Игнатова.
(ГУ научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера СО РАМН, г. Красноярск, директор - проф, В.Т. Манчук; Красноярская государственная медицинская академия, ректор - проф. В.И. Прохоренков, кафедра клинической иммунологии, зав. - проф. Г.В. Булыгин)
Резюме. Аллергическая риносинусопатия (ринит) гетерогенна по патогенезу. Исходя из основных патогенетических механизмов аллергии, аллергический ринит может быть истинный (специфический, иммунологический) и ложный (неиммунологический, псевдоаллергический). Если аллергический ринит иммунологического генеза является самостоятельной нозологической единицей, имеющей свои специфические механизмы развития, то механизмы развития псев-доаллергической риносинусопатиии в большинстве случаев остаются неясными. Следовательно, понятие аллергического ринита неоднозначно, а понимание сущности патогенеза его необходимо для целенаправленного патогенетически обоснованного использования существующих и поиска новых методов лечения.
Ключевые слова: аллергический ринит, патогенез, научный обзор.
Полость носа - начальный отдел респираторного тракта, являющийся первым фильтром для вдыхаемого воздуха, содержащего аллергены и/ или неиммунологические активаторы, под влиянием которых нередко развивается аллергическое воспаление. Понятие аллергического ринита (ри-носинусопатии) неоднозначное, поскольку под его маской нередко скрываются заболевания неаллергической природы, когда ринит выступает в роли одного из внеорганных проявлений фоновой патологии. Аллергическая риносинусопатия гетерогенна по своему патогенезу. Исходя из основных патогенетических механизмов аллергии [1,21, 29], аллергический ринит можно разделить на истинный (специфический, иммунологический) и ложный (неиммунологический, псевдоаллергический) и уже с этих позиций рассматривать его патогенез [28].
Кроме аллергенспецифической гиперчувствительности, свойственной истинному аллергическому риниту, важным патофизиологическим на-
рушением, является неспицифическая гиперреактивность слизистой носа, наблюдающаяся при всех клинико-патогенетических вариантах аллергического ринита. Гиперреактивность слизистой носа можно определить как повышенный ответ назальной эффекторной системы на тот или иной раздражитель аллергенной либо неаллергенной природы. Назальная гиперреактивность обусловлена следующими факторами: деструкцией и повышенной проницаемостью реснитчатого эпителия, усилением высвобождения медиаторов, повышением чувствительности рецепторных, медиа-торных и эффекторных клеток и, как результат всего этого, усилением потока эфферентных импульсов в центральную нервную систему. На таком фоне действие аллергенов на слизистую оболочку носа вызывает более выраженные клинические проявления ринита. Наличие назальной гиперреактивности является весьма существенным фактором, который следует учитывать как при диагностике, так и терапии аллергического рини-
та. Возникает вопрос: назальная гиперреактив-
ность: норма или патология? Большинство людей отмечают симптомы ринита при воздействии больших количеств пыли, высоких концентраций раздражителей (ирритантов) и резких температурных изменений. Такая гиперреактивность не говорит еше о специфической аллергической гиперчувствительности, Она имеет место как при аллергическом рините (истинного или псевдоал-лергического генеза), так и при других видах ринитов и нередко наблюдается у практически здоровых лиц. Граница между нормой и патологией зависит в большой степени от силы воздействия фактора и выраженности ответа на него слизистой оболочки носа. Ряд авторов предлагает рассматривать немедленную реакцию на неспецифические раздражители в виде единичных чиханий и небольшой ринорреи как крайний вариант физиологической нормы слизистой оболочки носа человека [3,7,20,49], Поданным Г,А, Гаджимирзаева с соавт, [6], известно, что основные патофизиологические механизмы гиперреактивности слизистой оболочки респираторной системы являются кальций зависимыми процессами, В начале 80-х годов Е, Middleton [46] сформулировал оригинальную гипотезу, согласно которой нарушение внутриклеточного обмена катионов кальция (Са^ ) через плазматическую мембрану внутрь клетки, является патофизиологическим фундаментом гиперреактивности, В свою очередь, аллергическое воспаление характеризуется существенными изменениями на клеточном уровне, которые наступают вследствие увеличения поступления Са^: в клетку через плазматическую мембрану, что может свидетельствовать об изменении цитоплазматических мембран, способствующих снижению барьерных свойств клеток, участвующих в развитии воспаления [31,32], Воспалительные изменения слизистой оболочки носа и бронхов имеют много обших черт за счет сходной воспалительной инфильтрации, представленной эозинофила-ми, тучными клетками, Т-лимфоцитами и клетками моноцн гарного ряда [9,22,26,37], От нормаль» ного функционирования верхних дыхательных путей зависит состояние всего респираторного тракта. Практически в 80-90% случаев среди страдающих бронхиальной астмой, отмечается аллергический ринит различной степени тяжести. Общность механизмов воспаления и обший генетический фон дают основание рассматривать бронхиальную астму и аллергический ринит как единую болезнь (one way, one disease, allergic rhi-nobronchitis) [33],
Возможность изучения морфологии и физиологии иммунного барьера слизистой оболочки появилась благодаря успехам теоретической иммунологии и разработке новых тонких иммуно-морфологических методов меченых антител, получения моноклональных антител, усовершенствованию иммуногистохимических методик и использованию их в разных модификациях. Благодаря этому были получены приоритетные данные.
позволившие не только подтвердить правомерность местного иммунитета, но и конкретизировать его новыми фактами [5,35,36,48], Установлено, что лимфоциты помимо иммунных реакций, осуществляют морфогенетическую функцию, обеспечивающую развитие Любого восстановительного процесса [15], С этих позиций лимфоидная ткань слизистой оболочки носа и синусов -это не только иммунный барьер, но и гарант нормального течения восстановления поврежденной слизистой оболочки, в частности, ее эпителиального покрова, С этих же позиций синдром Карта-генера с врожденной недостаточностью двигательной активности ресничек мерцательного эпителия - это не только дефект мукоцилиарной транспортной системы слизистых оболочек, но и проявление недостаточности морфогенетической функции лимфоцитов, своеобразный иммунный дефицит, сопровождающийся мальформацией покровного эпителия. Синдром Картагенера - это точка соприкосновения специфического и неспецифического барьеров слизистой оболочки.
Гиперреактивность респираторной системы оценивают и с позиции роли адренергических рецепторов слизистой оболочки носа, а также нейромедиаторов (нейротрансмиссеров, нейропептидов) воспаления. Отмечено увеличение количества мускарин-холинергических и уменьшение адренергических рецепторов у больных аллергическим ринитом, то есть гиперфункция парасимпатической и гипофункция симпатической нервной системы [34,42,45,53], Существуют данные, доказывающие одновременное выделение в слизистой оболочке носа в результате аллергической реакции совместно с брадикинином, гистамином, лей-котриенами, простагляндинами и другими биологически активными веществами (БАВ), нейропептидов, являющимися вазоактивными медиаторами и вызывающими отек и гиперсекрецию [43,44,47, 54],
Аллергический ринит иммунологического генеза является самостоятельной нозологической единицей, имеющей свои специфические механизмы развития, иммунопатогенез которых определяются одним из четырёх типов аллергической реакции по классификации Джелла и Кумбса [40], Истинный аллергический ринит является результатом соединения специфичности иммунологической реакции и универсальности воспаления, В основе I, II и III типов аллергических реакций лежат гуморальные реакции - взаимодействия аллергена (АГ) с антителами (АТ, ^), IV тип - клеточные реакции, которые зависят от присутствия сенсибилизированных лимфоцитов, несущих на своей поверхности структуры, специфически распознающие аллерген.
Основной иммунологический механизм истинного аллергического ринита - I тип повреждения тканей (реагиновый, немедленный, анафилактический, ГНТ) [13], Этот механизм опосредован гомоцитотропными АТ, относящимися к иммуноглобулинам классов ^Е, реже имеющих
сродство к определенным клеткам, Клетками-фиксаторами АТ являются клетки первого порядка -мастоциты (тучные клетки) и тканевые базофилы, а также клетки второго порядка - эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, тромбоциты, В результате чего развивается состояние сенсибилизации. Клетки-предшественники тучных клеток, так же как и базофилов, находятся в костном мозге. Рост тучных клеток регулируется особыми цитокина-ми или регуляТОрными пептидами, прежде всего ИЛ-3, который выделяют Т-лимфоцйТами под влиянием специфического антигена, АГ вступает во взаимодействие с фиксированными на клетках-фиксаторах гомоцйтотропными АТ, что приводит к активации клеток и секреции из них разнообразных предсушествуюших и вновь образуемых медиаторов аллергии [8,21,29], Воздействуя на периферические ткани, медиаторы аллергии вызывают их повреждение, что приводит к клиническим проявлениям аллергии, одним из которых является ринит. Состояние, при котором формируется чрезмерное количество IgE-aHTHTe.il в ответ на антигенную стимуляцию с развитием гиперчувствительности I типа определяют как атопию, В связи, с чем возможно употребление термина "атопический ринит", либо "аллергический ринит, атонического генеза". Факторами, способствующими реализации атопии, являются: гиперпро-
дукция ^Е, нарушения в системе циклических нуклеотидов. Гиперпродукция ^Е возможна при недостаточном супрессорном влиянии Т-лимфо-цитов на В-клетки, Поскольку продуцентами ^Е являются дифференцированные В-лимфоциты, а регуляторами синтеза - Т-клетки, возникновение атопии возможно при преобладании активности Т-хелперов и при недостаточности функций Т-су-прессоров.
Гуморальный иммунный ответ обеспечивают взаимодействия трех основных типов клеток: Т-лимфоцита, В-лимфоцита и макрофага, АГ встречается с макрофагом, под влиянием его лизосо-мальных ферментов приобретает более выраженные иммунологические свойства [11], Макрофаг секретирует 1Ь-1, который стимулирует ТЬ-лим-фоциты. Последние выделяют лимфокины, из которых большое значение имеют 1Ь-2 (из ТЬ-1), 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-6 (из ТЬ-2). 1Ь-2 играет роль пускового фактора иммунного ответа: влияет на дифферен-цировку Т-клеток, образование В-лимфоцитов -предшественников плазматических клеток, продуцентов ^Е, 1Ь-4 - с одной стороны, повышает распознавание взаимоконтактируюших Т- и В-кле-ток и активирует покоящиеся В-клетки, а с другой - переключает продукцию иммуноглобулинов В-клеток в направлении изотипа ^Е, 1Ь-5 - обеспечивает рост и дифференцировку активных В-клеток, 1Ь-6 - довершает дифференцировку в полноценные ^Е-секретируюшие В-клетки [21,29],
При атопии происходят нарушения в системе циклических нуклеотидов, принимающих участие в энергетическом обеспечении секреции медиаторов аллергии [29], При взаимодействии норадре-налина с р-адренорецепторами (лимфоцитов и
нейтрофилов) из аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) образуется циклический аденозинмоно-фосфат (цАМФ), а при взаимодействии ацетилхо-лина с М-холинорецепторами из гуанозинмоно-фосфата (ГМФ) - циклический гуанозинмоно-фосфат (цГМФ), Катализируют процессы превращения циклических нуклеотидов активированные аденилатциклаза (АЦ) - АТФ в цАМФ и гуани-латциклаза (ГЦ) - ГМФ в цГМФ, в присутствии ионов магния (Мп^*) и марганца (Mg^*), Циклические нуклеотиды разрушаются ферментами фосфодиэстеразами (ФДЭ), Инактивация цАМФ осуществляется ФДЭцАМФ, гидролизирующей цАМФ до АМФ, а инактивация цГМФ ФДЭцГМФ, гидролизирующей цГМФ до ГМФ, Атопия сопровождается снижением активности АЦ, как исходной, так и стимулированной гистамином, При атопии уровень цАМФ в лимфоцитах снижен (повышается активность ФДЭцАМФ в лимфоцитах), а цГМФ повышен, В результате взаимодействия гистамина с Н1-рецепторами (относятся к кальциймобилизуюшим) стимулируется активность мембранной фосфолипазы С, которая катализирует гидролиз инозитол-фосфолипидов. Модуляция гистамином обмена инозитол-фосфо-липидов и уровня ионов кальция (СаА~) сопровождается увеличением содержания цГМФ, Таким образом, повышение уровня цГМФ, ИФЗ (инизи-тол-1,4,5-трифосфат) и ионов Са^* играют ключевую роль в обеспечении метаболических процессов, противоположных реакциям, опосредованным цАМФ [14], В лимфоцитах цАМФ ингибирует: индукцию пролиферации Т- и В-лимфоцитов, функцию Т-супрессоров, цитотоксичность всех типов, продукцию лимфокинов и антител, подвижность и активное розеткообразование, В ней-трофилах цАМФ приводит к: уменьшению хемотаксиса, стабилизации мембран лизосом, уменьшению выхода протеаз. Кроме того, цАМФ ингибирует высвобождение веществ, принимающих участие в аллергических реакциях, тогда как цГМФ активирует выработку медиаторов воспаления Эффекты цГМФ противоположны эффектам цАМФ [4],
Продукция гистамин-релизинг фактора (ГРФ), относящегося к группе цитокинов и происходящего из разнообразных клеточных источников (моноциты, макрофаги, Т- и В-клетки и другие), зависит от ^Е, ^Е-содержашие базофилы отвечают на ГРФ, тогда как клетки, не содержащие ^Е, не обладают такой функцией [41],
Для атопии характерна наследственная предрасположенность, Только в развитии атопии принимают участие около 20 генов, которые обнаружены на 4, 5, 6, 7, 11, 13, 14 хромосомах, XV, Соок-йоп разделил гены, участвующие в развитии аллергии на четыре класса: I класс - гены, предрасполагающие к развитию атопии (^Е-опосредован-ного воспаления); II класс - гены, влияющие на специфический ^Е ответ; III класс - гены, влияющие на бронхиальную гиперреактивность; IV класс - гены, определяющие не-^Е-ответ [38],
Развитие аллергического ринита возможно и по II типу аллергической реакции (цитотоксиче-ский, цитолитический, антителозависимая цито-токсическая гиперчувствительность). При этом виде реакции, образовавшиеся АТ взаимодействуют с АГ, вторично сорбированными на клетке. Повреждение и лизис клеток возникает вследствие: 1) активации образующимся комплексом АГАТ системы комплемента; 2) действия на них кле-ток-киллеров, через молекулу АТ, которая антиген связывающим участком соединена с поверхностью клетки-мишени, а Гс-фрагментом с рецептором клетки-киллера; 3) активации фагоцитоза клеток, покрытых АТ через активацию антителозависимой клеточной цитотоксичности [21,29],
В развитии аллергического ринита возможно участие и III типа аллергической реакции (имму-нокомплексный, артюсоподобная реакция), но в клинике будут наблюдаться системные проявления аллергии (параллельное поражение других органов и систем). Механизм развития данного типа реакции следующий: при попадании в организм АГ идёт образование АТ (преципитируюшие АТ), относящихся к разным классам иммуноглобулинов (чаше к и ^М, реже - ^А и ^Е), При этом типе реакции растворимые АГ взаимодействуют с АТ не на клеточных поверхностях, а в жидкостных системах, в результате чего образуются циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), приводящие к активации комплемента и к агрегации тромбоцитов, В норме уровень ЦИК в крови контролируется системой мононуклеарных фагоцитирующих клеток. Если же образование ЦИК выходит из-под контроля (при снижении активности моноцитарных фагоцитов), то такой комплекс приобретает повреждающие свойства. Агрессивное проявление ЦИК обусловлено их способностью оседать на базальных мембранах клеток, оказывая цитотоксическое или литическое действие. Под влиянием комплекса АГ+АТ и в процессе его формирования образуется ряд медиаторов (компоненты комплемента - СЗь и С5ь-С9, лизосомальные ферменты, кинины, моноамины, супероксидный анион-радикал и другие), приводящих к повреждению тканей [8,21,24,25,29],
И, наконец, аллергический ринит может быть результатом клеточно-опосредованной гиперчувствительности (IV тип аллергии, замедленный или туберкулиновый, ГЗТ), Механизм развития ГЗТ следующий: в ответ на попадание в организм АГ образуются сенсибилизированные лимфоциты, относящиеся к Т-субпопуляции, При повторном попадании АГ (представленном на макрофаге), происходит соединение его с сенсибилизированными лимфоцитами, несущими на своей поверхности специфические рецепторы, что приводит к ряду изменений в лимфоцитах: 1) бластной
трансформации и пролиферации, 2) усилению синтеза ДНК, РНК и белков, 3) к секреции различных медиаторов - лимфокинов (фактор угнетающий миграцию макрофагов, фактор стимулирующий образование эндогенных пирогенов, ми-
тогенные факторы, хемотаксические факторы, лимфотоксины, интерферон, фактор переноса и другие), С помощью лимфокинов происходит мобилизация различных клеток. Кроме того, сенсибилизированные лимфоциты могут оказывать прямое цитотоксическое действие на клетки-мишени
[8,21,29], В свою очередь ТЬ-лимфоциты играют важную роль в индукции и поддержании воспаления при аллергических заболеваниях [17,55],
Общим для всех иммунологических механизмов развития аллергического ринита является наличие трёх основных стадий: I - иммунологической (сенсибилизация), II - патохимической (образование и высвобождение БАВ), III - патофизиологической (повреждение тканей - клиника аллергии). Иммунологическая стадия является основным пусковым механизмом истинной аллергии, после которой развивается ряд изменений, связанных с высвобождением медиаторов аллергии (патохимическая стадия) и их действием на различные периферические ткани и клетки, приводящих к их повреждению и развитию клинических проявлений аллергии (патофизиологическая стадия) [1,21,29],
Отдельно взятые виды аллергических реакций при развитии аллергического ринита встречаются редко [2,7], Довольно часто происходит одновременный запуск реакций I и III типов, а также сочетание немедленной и замедленной реакций.
Запуск аллергической реакции, проявляющейся ринитом, возможен и неиммунным путем. Тогда мы имеем дело с псевдоаллергией, которая в отличие от истинной аллергии, имеет только две стадии развития - патохимическую и патофизиологическую, Механизмы развития псевдоаллерги-ческой формы риносинусопатии разнообразны и в большинстве случаев остаются неясными. Проведённые ранее исследования по изучению некоторых неиммунологических механизмов развития псевдоаллергии показали, что ведущим патогенетическим звеном последней становятся нарушения функции гепатобилиарной системы, через которую реализуются патогенные действия разнообразных факторов окружающей среды [27], При псевдоаллергии влияние этиологических факторов (псевдоаллергенов) приводит к: 1) непосредственному высвобождению медиаторов аллергии из клеток-мишеней, 2) активации комплемента, 3) ингибированию синтеза простагландинов,
Псевдоаллергическая риносинусопатия чаше всего является фенокопией атопии, в основе которой лежит "феномен свободного высвобождения гистамина". Гистамин - биогенный амин, образующийся из аминокислоты гистидина (декарбок-силирование гистидина катализируемое специфической гистидиндекарбоксилазой), входящей в состав большинства белков организма. Основные запасы гистамина сосредоточены в тучных клетках, базофилах, тромбоцитах и в клетках слизистой желудка. Существует три подтипа рецепторов для гистамина - Нь Н2 и Н3, через которые он действует, В развитии аллергических реакций
принимают участие два подтипа рецепторов - Н] и Н2, Инактивация гистамина опосредуется гис-таминазой (дезаминирование) и гистаминметил-трансферазой (метилирование) до метилгистамина и имидазолуксусной кислоты, которые выводятся с мочой [21,29], В процессе формирования ринита через Н]-рецепторы гистамин вызывает: сокращение гладкой мускулатуры респираторного тракта; повышает проницаемость сосудов - расширение мелких и сужение крупных сосудов; усиливает секрецию слизи слизистыми железами дыхательных путей; вызывает хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов; усиливает образование простанои-дов (пгР2а, Р2, Э2, тромбоксана, простациклина). Стимуляция Н2-рецепторов гистамина приводит к: стимуляции образования слизи в воздухоносных путях; повышению проницаемости и расширению сосудов; повышению супрессорного действия Т-лимфоцитов; торможению миграции эозинофилов; повышению числа СЗь-рецепторов на эози-нофилах человека, Н2-рецепторы присутствуют на цитотоксических Т-лимфоцитах и базофилах, связываясь с которыми гистамин тормозит дегрануляцию клеток. Сочетанная стимуляция Нг и Н2-рецепторов вызывает расширение периферических сосудов. Широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет разнообразие клинических проявлений, в том числе со стороны респираторного тракта - отек слизистой носа, гинерсекреция слизи в носу, бронхоспазм и гиперпродукция слизи бронхиальными железами. Нарушение метаболизма гистамина может быть обусловлено: 1) избыточным образованием гистамина, 2) усиленной реакцией на него, 3) нарушением со стороны ферментов инактивирующих гистамин, В механизме развития псевдоаллерги-ческой риносинусопатии источниками гистамина могут быть: I - гистаминолибераторы (лекарства, пиша, некоторые физические факторы); II - поступление его в большом количестве извне. Наибольшее значение имеют гистаминолибераторы -вещества, обладающие гистаминоосвобождаю-шим действием в результате непосредственного действия на клетки мишени. Ими могут быть многие вещества небелковой природы (параметокси-фенилэтилметиламин, декстраны, поливинилпир-ролидон, пептон, рентгеноконтрастные вещества и другие), чужеродные белки, физические факторы (высокая температура, ультрафиолетовое облучение, ионизирующая радиация). Источниками гистамина могут быть пишевые продукты, содержащие его в большом количестве, либо пишевые продукты действующие как либераторы эндогенного гистамина. Продукты богатые гистамином: рыба, квашеная капуста, ферментированные сыры, некоторые виды мяса, сухие колбасы, свиная печень, пиво, вина, томаты, шпинат, бананы и т.д. Либераторы эндогенного гистамина: клубника,
шоколад, бананы, лимоны, яичный белок и другие [30].
Другим патогенетическим механизмом псевдоаллергии может быть активация системы ком-
племента (С), являющейся одним из гуморальных факторов естественной резистентности организма
[10.29], Комплемент - это система белковых и
гликопротеиновых факторов нормальной сыворотки крови, состоящая из 9 компонентов, включающая около 30 белков (от общего количества сывороточных белков - 5-10%), Компоненты С биологически инертны, но при определённых условиях активируются, приобретая чаше функции ферментов, В настоящее время известно два основных пути активации С: классический и альтернативный, Ряд этапов активации С зависит от ионов Са^* и 1У^*, Классический или иммунный путь активируется комплексом АГ-АТ и в него вовлекаются все компоненты С, Он наблюдается при истинной аллергии (II и III типы АР) и в результате образуются СЗЬ и С5Ь-С9, По классическому пути систему С активируют только и
(наиболее эффективны и ^йЗ), Альтер-
нативный или пропердиновый путь, активируемый множеством веществ: ^А, ^Е и агрегированным (при истинной аллергии), а при от-
сутствии антител - сывороточными белками: про-пердином в присутствии факторов В и В, а также терминальными компонентами, образующимися при классическом пути (СЗ и С5-С9), В ходе активации С образуются фрагменты его компонентов с различной биологической активностью. Наибольшее значение имеет мембраноатакуюший комплекс (С5Ь-С9), погружающийся в липидный бислой мембраны и образующий мембранный канал, Вследствие эффекта Доннана по каналам в клетки поступает вода, они набухают и лопаются
[21.25.29], В ряде случаев имеют значение различные формы врожденной или приобретенной (на фоне патологии гепатобилиарной системы) недостаточности компонентов С, Например, отсутствие или недостаточность А-ингибитора приводит к активации С по классическому пути, без участия иммунных механизмов, со всеми вытекающими от сюда патологическими последствиями, Поскольку, в норме ингибитор Срэстеразы блокирует классический путь активации С, В патогенезе ринита значительную роль играют продукты начального пути активации С-С2ь и С4а, Из них С2Ь обладает кининовой активностью, а С4а -свойствами анафилатоксина. Компоненты С3а и С5а, кроме свойств анафилатоксина, обладают и хемотаксической активностью. Образовавшиеся в ходе активации С компоненты усиливают проницаемость кровеносных и лимфотических сосудов без предварительного высвобождения гистамина, а также могут привести к освобождению медиаторов воспаления и развитию повреждения,
В последнее время всё большее внимание уделяют метаболитам полиненасышенных жирных кислот, как медиаторам аллергических реакций [29], Ненасыщенные жирные кислоты являются составной частью фосфоглицеридов, образующих клеточные мембраны. При различных повреждающих воздействиях активируется фосфолипаза А2, отшепляюшая в фосфоглицериде жирную ки-
слоту у второго углеродного атома - арахидоно-вую (С2о - углеродное соединение с четырьмя двойными связями в положениях 5, 8, И, 14 - те-траеновая кислоты, незаменимая ЖК), которая входит в состав фосфолипидов, триглицеридов, эстерифицированного холестерина [12,52], Ара-хидоновая кислота и другие 20-углеродные эйко-зановые кислоты участвуют в образовании эйко-заноидов (простаноиды - простагландины, про-стациклины, тромбоксаны; лейкотриены), метабо-лизируясь по двум путям: циклооксигеназному
(циклооксигеназа) и липоксигеназному (липокси-геназа), В первом случае из арахидоновой кислоты образуются простагландины (РОй2, РйН2, РС02, РСЕ2, РСР2), простациклины (РвЬ), тромбоксаны (ТХЛ2, ТХВ2), Тромбоксаны образуются в тромбоцитах и влишот на агрегацию тромбоцитов и свертывание крови, а простациклины образуются в сосудистой стенке и тормозят эти процессы, Простагландины Рй02 и РйР2 - в 30 раз более сильные бронхоконстрикторы, чем гистамин, Во втором случае идет образование лейкот-риенов (группа биологически активных медиаторов 6 типов - А, В, С, Э, Е, Р) - в результате метаболизма в лейкоцитах, моноцитах, макрофагах арахидоновой кислоты 5-липоксигеназным путём (ЬТС4, ЬТ04, ЬТЕ4), Лейкотриены в 200-1000 раз более активные бронхоконстрикторы, чем гистамин [18,52], Фермент инактивирующий ЬТ - арил-сульфатаза, выделяемая эозинофилами, У человека РйЕ2 продуцируется в основном макрофагами и подавляет синтез 1Ь-1, 1Ь-2, тогда как ЬТВ4 стимулирует продукцию 1Ь-1 и 1Ь-2, Таким образом, у многих метаболитов арахидоновой кислоты выявлено выраженное биологическое действие. Они обладают бронхоконстрикторным или бронходи-ляторным эффектом, проявляют вазоактивное действие, изменяют проницаемость сосудов, имеют хемотаксическую активность. Ингибиторы циклооксигеназы и липоксигеназы при введении в организм меняют баланс между циклоокеигеназ-ным и липоксигеназным путями метаболизма арахидоновой кислоты. Так, общим механизмом действия аспирина, других нестероидных противовоспалительных препаратов, ненаркотических анальгетиков и искусственных пищевых добавок является ингибирование активности циклооксигеназы и тем самым, блокируя синтез простаглан-динов, усиливают образование лейкотриенов [51], Этот механизм лежит в основе развития одного из классических проявлений псевдоаллергического ринита - полипозного синусита, как составной части астматической триады. Определенную роль в патогенезе полипозного синусита играют биологические дефекты респираторной системы, которые могут длительное время компенсироваться активной функцией других органов и систем. При исчерпании компенсаторных возможностей, биологические дефекты начинают играть роль патогенетических механизмов заболевания [23,39],
Псевдоаллергическая форма ринита может развиваться по любому из неиммунологических механизмов, которые нередко сочетаются с иммунными, При запуске аллергических реакций (иммунологических и неиммунологических), проявляющихся ринитом главным плацдармом являются клеточные мембраны. Установлено, что свойства клеточных мембран могут изменяться и в зависимости от температуры окружающей среды: при высокой температуре они могут приобретать свойства р-рецепторов, а при более низкой - а-рецепторов. Обсуждается роль оксидантной и ан-тиоксидантной систем в патогенезе аллергических риносинусопатий [16], Подчеркивается, что у больных аллергическим ринитом, имеет место сдвиг в соотношении интенсивности перекисного окисления липидов, продукты которого оказывают деструктивное действие на мембранные структуры клеток, нарушая их проницаемость.
Рассматривая патогенез аллергического воспаления, в частности аллергического ринита, нельзя обойти вниманием эозинофилы, которые привлекаются в место реакции с помощью эозинофильных хемотаксических факторов [21,29,50], Придя в инфильтрат, эозинофилы переходят в "боеспособное" состояние, В результате взаимодействия эозинофилов с IgE-содержашими иммунными комплексами из эозинофилов высвобождаются вещества, выполняющие защитную функцию, В частности, вещества, инактивирующие некоторые медиаторы аллергии, высвобождающиеся из тучных клеток и базофилов. Наибольшее значение имеют: эозинофильная гистаминаза (инактивирует гистамин), арилсульфатаза (инактивирует лейкотриены), фосфолипаза (фактор активирующий тромбоциты), Эозинофилы оказывают и повреждающее действие, высвобождая воспалительные белки: главный основной белок эозинофилов
(major basic protein), катионные белки, нейротоксины, пероксидазу. Помимо основных белков эозинофилы вырабатывают и другие медиаторы воспаления. Высвобожденные эозинофилами лейкотриены и фактор активации тромбоцитов потенцируют аллергическое воспаление, привлекая в место аллергической реакции другие клетки воспаления - макрофаги, гранулоциты, лимфоциты, тромбоциты [19], Аллергическое воспаление с участием эозинофилов играет ведущую роль в патогенезе поздних аллергических реакций (развиваются через 3-4 часа после контакта с аллергеном, максимум развития через 4-8 часов и сохраняются 12 часов), часто наблюдающихся при респираторной аллергии.
Таким образом, аллергическая риносинусопа-тия (ринит) весьма гетерогенна по своему патогенезу, Это необходимо учитывать при проведении диагностики, дифференциальной диагностики и обосновании целенаправленной, патогенетической терапии.
S.V. Smirnova, LA. Ignatova.
(State Mcdical Rcscarch Institute for Northern Problems of Russian Academy of Medical Sciences (RAMS),
Krasnoyarsk, Russia)
While studying any pathology the researcher faces immediately the problem of definition and classification of the disease. At the present time there is no common definition of rhinitis, which could match all its forms. There is discrepancy both in terminology and in classification of rhinitis. The present research is devoted to the existing differences between the classifications of rhinitis. But these classifications are either too complicated or too primitive. Besides they can not be applied practically in all the cases. We offer our view of this problem, i.e. our definition and classification of allergic rhinosinusopathy. They were tested by the 1 llh National Congress for pulmonary diseases (Moscow, 2001).
Литература
1.Адо А.Д, Общая аллергология: Рук-во для врачей. - 2-ое изд. - М.: Медицина, 1978. - 464 с.
2. Аллергический ринит у детей: Пособие для врачей / Сост. Н.А. Арефьева, И.И. Балаболкин, М.Р. Богомильски, В.П. Быкова, Т.Н. Гарашенко, Т.Н. Елкина, М.К. Ермакова, Е.Г. Кондюрина, Д.С. Коростовцсв, Л.В. Лусс, В.А. Рсвякина. - М., 2002. - С.79.
3. Арефьева Н.А. Иммунология, иммунопатология и проблемы иммунотерапии. - Уфа: Издание БГМУ,
1997. - С. 120.
4. Бойченко М.Н., Жилина И.Л. Регуляция процесса фагоцитоза системой циклических нуклеотидов // Журн. микробиологии, эмбриологии и иммунологии. - 1983. - №5,- С.9-12.
5. Быкова В.П. Слизистая оболочка носа и околоно-совых пазух как иммунный барьер верхних дыхательных путей // Российская ринология. - 1993. -№1. - С.40-46.
6. Гаджимирзаев Г.А., Гамзатова А.А., Гаджимирзас-ва Р.Г. Аллергические риниты у детей и взрослых. = Махачкала: Юпитер, 2002. - С.3 1 1,
7. Гушин И.С., Ильина Н.И., Польнер С.А. Аллергический ринит: Пособие для врачей. - М., 2002. -С.72.
8. Гушин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. - М.: Фармарус Принт,
1998. -25 2 с.
9. Гушин И.С. Патогенез аллергического воспалс-ния//Росс. ринология. - 1999. - № 1 . - С.12-13.
10. Иванов А.А. Система комплемента. Структура, функция и средства угнетения // Успехи современ. биологии. - 1977. - №2. - С.25 1-264.
П.Иванов Л.Н., Николаева П.А., Ялунова С.Л. Аллергия и фагоцитоз моноцитарных полиморфноядерных лейкоцитов / Ред. журн. "Иммунология". -М., 1993. - 19 с. - Деп. в ВИНИТИ 25.02.93, №473-В93.
12. Климов А.Н. и Никульчсва Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения: Рук-во для врачей. - СПб.: Питер Ком, 1999. - 512 с. (Серия "Практическая медицина").
13. Клиническая аллергология: Рук-во для практических врачей / Под ред. P.M. Хаитова. - М.: МЕД-пресс-информ, 2002. - 624 с.
14. Котова С.Л., Бережная Н.М. Внутриклеточная регуляция взаимодействия гистамина с рецепторами в норме и при атопии // Иммунология. - 1992. -№5. - С.4-7.
15. Лиознер Л.Д., Бабаева А.Г., Маркелова И.В. Регенерационные процессы и их изучение в СССР. -М: Изд-во Моск. ун-та, 1990,
16. Лупырь А.В., Негипа А.С. Динамика показателей оксидантной и антиоксидантной систем у больных
аллергическим ринитом в ходе лечения методом лазерного облучения крови // Журн. ушн„ нос. и горл. бол. - 2000. - №2. - С.47-48.
17. Митерев Г.Ю. Диффсрснцировка и функционирование клеток Т-лимфоидной системы // Гематология и трансфузиология. - 1993. - №4. - С.22-25.
18. Мокроносова М.А., Адо В.А., Перламутров Ю.Н. Роль лсйкотриснов в патогенезе аллергических заболеваний // Иммунология. - 1996. - №1. - С.17-20.
19. Нишева Е.С., Потихонова Н.А., Попова Р.Д. Способ диагностики аллергии с помощью изучения морфологии эозинофилов П Клинич. лаб. диагностика, - 1995. - №2: - С,29-32.
20. Пискунов С.З., Пискунов Г.З. Вопросы физиологии и патофизиологии носа и околоносовых пазух // Журн. ушн. нос. и горл. бол. - 1989. - №4. -С. 84-87.
21.Пыцкий В.П., Адрианова Н.В., Артомасова А.В. Аллергические заболевания. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Триада-Х, 1999. - 470 с.
22. Рсвякина В.А. Бронхиальная астма и её связь с аллергическим ринитом подходы к терапии // Педиатрия. Consilium modicum. - 2002. - приложение №1. - С. 14-16.
23. Рязанцев С.В. Многофакторная теория этиологии и патогенеза полипоза носа и околоносовых пазух // Журн. ушн . нос. и горл. бол. - 1990. - №6. -С, 19-22,"
24. Самойлова Р.С., Манысо В.М. В-клсточный иммунитет ' Гематология и трансфузиологи' - 1993. -№4. - С. 15-18.
25. Санин А.В.. Манысо В.М. Неспецифический иммунитет Гематология и трансфузиология.
1993. - №4. - С.1 1-15.
26. Святкина О Б. Современные аспекты патогенеза аллергического воспаления при бронхиальной астме Бронхиальная астма у детей / Под ред. С.Ю. Каганова. - М.: Медицина, 1999. - С.52-72.
27. Смирнова С В. Аллергия и псевдоаллергия (к вопросам распространенности, этиологии, патогене-
за, дифференциальной диагностики и терапии). -Красноярск: Гротеск, 1997. - 220 с.
28. Смирнова С.В. Клинико-патогснстичсскис варианты аллергической риносинусопатии // 1 1 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. -М., 2001. - С.223.
29. Смирнова С.В., Пыцкий В.И. Патогенез истинной аллергии и псевдоаллергии: Учебно-методическое пособие. - Красноярск-Москва, 2002. - 21 с.
30. Смирнова С.В., Пыцкий В.И. Этиология истинной аллергии и псевдоаллергии: Учебно-методическое пособие. - Красноярск-Москва, 2002. - 18 с.
31. Чернова О.И. Роль ионов кальция в развитии аллергического воспаления при бронхиальной аст-
мс // Бронхиальная астма у детей / Под ред. С.Ю. Каганова. - М.: Медицина, 1 999. - С.73-89.
32. Чучалин Л.Г., Баранова И.Л. Функциональное состояние кальций - регулирующей системы у больных бронхиальной астмой и его коррекция кальци-тонином // Бронхиальная астма / Под ред. Л.Г. Чу-чалина. - М.: Лгар, 1997. - Т.1. - С.68-81.
33. Bousquct J.C.P., Khaltacv N. et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) // Poscet Guide. -
2001. - N.23. - P.5.
34. Audo H., Terada N.. Tajawa K. et al. The relationship between the number of the autonomic nerve receptors and degree of hyperreactive nasal symptoms in patients with "hyperesthetic" rhinitis // J. Otolaryngol. Gap. - 1989. - Vol.92. N.2. - P.183-189.
35. Brandtzacg P. Immune functions of the human nasal mucosa and tonsil in health and disease // Immunology of the lung and upper respiratory tract / Ed. S. Bic-ncustock. - New-York: McGrow Hill, 1984. - P.28-95.
36. Brandtzacg P. Immunobarricrcn der schlcimhaut der
obcrcn luff- und speisewege // Laryng. Rhinos. Otol. -
1987. Bd.66. -S.225-236.
37. Brandtzacg P. The human secretory immune system: general review // Mucosal immunity: IgA and poly-morponuclcar neutrophils surcnsncs / Ed. Rcvillard J.P., Voisin S., Wierzbicki N. Fondation Franco-Allemande. - 1985. - P.l 1-43.
38. Cookson W.O.C.M. Genetics, atopy and asthma // Al-lcrgol. Intern. - 1996. - Vol.45, N.I. - P.3.
39. Djukawovic R., RochcW.L., WilsonW. et al. Mucosal inflammation in asthma. // Am. Rev. Resp. Dis. -1990. - Vol. 142, N.2. - P.432-457.
40. Gell P.G.H., Coombs R.R.A. Clinical aspects of Immunology. - 2nd ed. - Oxford: Blackwell Sci. Publ., 1968.
41. Hogan M.B., Patterson R. Heterogeneity ofhistaminc releasing factors and IgE // Allergy Proc. - 1993. -Vol.14, N.5. -P.35 1-355.
42. Ishibc Т., Gamashita Т., Kumazawa Т., Tanaka C. Adrenergic and cholinergic receptors in human nasal mucosc in cases of nasal allergy // Arch. Oto-Rhino-Laryng. - 1983. - Vol.238, N.2. - P. 167-173.
43. Jackson R.T., Burson J.M. Effect of inflammatory Mediators on Nasal Mucosa // Arch, otolaryng. -1977. - Vol.107, N.8. = F.441-444.
44. Jung T.T., Juhn S.K., Hwang D., Stewart R. Prostaglandins, lcukotricncs and others arachidonic acid metabolites in nasal polyps and nasal mucosc // Laryngoscope. - 1987. - Vol.97, N.2. - P. 184-189.
45. Konno A., Terada N.. Okomoto J. Changes of adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in nasal mucosa in nasal allergy // ORZ. - 1987. - Vol.49, N.2. - P.103-1 1 1.
46. Middleton E. Airway smooth muscle, asthma and calcium ions // J. Allergy Clin. Immunol. - 1984. -
Vol.73. -P.643-650.
47. Mosimann B.L., White M.V., Hohman R.G. et al. Substance P, calcitonin gcncrclatcd peptide, and vasoactive intestinal peptide increase in nasal secretions after allergen challenge in atopic patients // J. Allergy Clin. Immunol. - 1993. - Vol.92. - P.95-104.
48. Mygind N. Winter B. Immunological barriers in the nose and paranasal sinuses // Acta Otolaryngol. -
1987. -Vol.103. -P.363-368.
49. Ncijcns H.J. Determinants and regulating processes in bronchial hyperreactivity //Lung. - 1990. - Vol. 168. -Suppl. - P.268-277.
50. Reed Ch.E. Asthma, otherwise known as chronic desquamating eosinophilic bronchitis // Triangle.
1988. - Vol.27, N.3. -P.6 1-65.
51. Schror K. Pharmakologischc Bccinflussung der allcr-gischcr Entaundung. Ncucrc pharmacologischc Ansatzc durch sclcktivc Bccinflussung der Eiko-sanoidbildung und wirkung // Allcrgologic. - 1992. -Bd. 1 5, N. 10. - S.330-335 "
52. Sperbcr K. Asthma: an inflammatory disease // Mount Sinai J. Med. - 1993. - Vol.60, N.3. - P.218-226.
53. Van Mcgcn 1.1., Klaascn A.B., Rodgers de Miranda l.F. Ncuroccptors in nasal allergy // Rhinology. -
1989. -N.9. -P.45-49.
54. WolfG, Ncuc Aspects zur pathogcncsc und Thcrapic der hypcrrcflcktorischcn Rhinopathic // Laryngol, rhi-nol, otol. - 1988. - Bd.67, N.9. - S.439-445.
55. Yeo A., Lamn J. Manipulating the immune response in allergic disease: targeting CD4fT cells // Trends Biotechnol. - 1995. - Vol.13, N.5. -P.186-190.
© ЗИМИНА Л.А., ИСАЕВ Ю.С., ЯВЕРБАУМ П.М. -
О ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ БИОХИМИЧЕСКИХ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ КОНСТАНТ В СУДЕБНО-МЕДИЦИНСКОЙ ЭКСПЕРТИЗЕ
Л.А. Зимина, Ю.С. Исаев, П.М. Явербаум.
(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - д.б.н., проф. А.А. Майборода, кафедра судебной медицины, зав. - д.м.н., проф. Ю.С. Исаев, кафедра биохимии, зав. - проф. И.В. Ку-линский)
Резюме. Общеизвестно, что существует тесная связь между биохимическими параметрами и процессами метаболизма, что позволяет выявить ранние и скрытые формы некоторых патологических состояний. Следует констатировать факт попыток внедрения биохимических методов в судебно-медицинскую практику, а также появление у экспертов потенциальной потребности в обосновании судебно-медицинского диагноза результатами таких исследований. Однако с учётом специфического биологического материала в танатологии следует осознавать и специфичность клинических, морфологических и, в частности, биохимических проявлений в условиях постепенного прекращения жизнедеятельности организма. Следовательно, когда патоморфологические признаки еще чётко не выражены, а прозектором установлена лишь секционная картина острой смерти, постмортальная биохимия становится необходимой для целей танатологии. Представлен обзор сравнительно новых исследований в области зарождающего-
