CC BY
131
Место антилейкотриеновых препаратов в лечении детей c бронхиальной астмой
Беляева Л.М., Микульчик Н.В., Войтова Е.В., Панулина Н.И.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Bialiayeva L.M., Mikulchyk N.V., Voitova E.V., Panulina N.A.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Leukotriene inhibitors in treatment bronchial asthma in children
Резюме. Рассматриваются основные вопросы эпидемиологии, этиологии и патогенеза бронхиальной астмы у детей. Описан патогенетический механизм лейкотриенов в развитии и поддержании аллергического воспаления. Дана характеристика антилейкотриеновых препаратов и очерчена их терапевтическая роль в рамках глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA, 2009).
Ключевые слова: аллергические заболевания, атопия, астма, дети, лейкотриены, антилейкотриено-вые препараты, монтелукаст (Синглон), противовоспалительная терапия.
Summary. In this article, basic questions of epidemiology, etiologies and pathogenesis of bronchial asthma at children are considered. The leukotriene's role in development of immediate hypersensitivity reactions is described. The characteristic of leukotriene inhibitors is given and their role is outlined within the limits of global strategy of treatment and preventive maintenance of a bronchial asthma (GINA, 2009). Keywords: allergic diseases, atopic illness, asthma, children, leukotrienes, leucotriene inhibitors, montelucast (Singlon), anti-inflammatory treatment.
Возрастающая распространен- лечить, но современные лечебные ность бронхиальной астмы технологии позволяют ее контроли-(БА) во всех странах мира вы- ровать [2, 5, 6]. зывает озабоченность ученых и спе- Заболеваемость БА в мире социалистов в области здравоохране- ставляет от 4 до 10% населения. По ния. В мире более 100 млн ^шез^ разным данным, распространенность страдающих БА. В последние деся- среди взрослого населения коле-тилетия по-прежнему сохраняется блется от 2,2 до 5-7%, а в детской по-достаточно высокая смертность от пуляции этот показатель составляет этой патологии. Обострения и нали- около 10%. Заболевание может воз-чие постоянных симптомов болезни никнуть в любом возрасте; примерно
оборачиваются существенным бре- у половины больных БА развивается менем расходов для пациента в до 10 лет, еще у трети - до 40 лет.
частности и для общества в целом. Среди детей, страдающих БА, маль-БА практически невозможно вы- чиков в два раза больше, чем дево-
112 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2014
чек. К 30 годам соотношение полов выравнивается [3, 5, 21, 37].
Для Республики Беларусь значимым фактором, влияющим на здоровье населения, прежде всего детского, в последние годы является неблагоприятная экологическая обстановка, еще более усугубившаяся после катастрофы на Чернобыльской АЭС. Диагноз БА, как и многих других болезней, является прежде всего клиническим.
БА принадлежит к числу распространенных аллергических заболеваний. В соответствии с основными положениями рекомендациий Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (Global Initiative for Asthma (GINA), пересмотр 2009 г.) на современном этапе дано следующее определение БА: БА - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в патогенезе которого принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление, ассоциированное с гиперреактивностью дыхательных путей, приводит к периодически повторяющимся эпизодам свистящего дыхания, одышки, чувству стеснения в груди, кашлю, особенно в ночные или предутренние часы. Такие эпизоды обычно связаны с распространенной, но вариабельной обструкцией дыхательных путей, которая часто обратима -
спонтанно или под воздействием терапии [2, 6, 12, 13, 27].
БА представляет собой заболевание с четкими клиническими, физиологическими и патофизиологическими характеристиками. Ведущими клиническими проявлениями данной патологии являются эпизоды одышки, особенно по ночам, часто сопровождающиеся кашлем.
Вследствие отсутствия четкого определения фенотипа БА ученые, исследующие развитие данной патологии, используют характеристики заболевания, которые можно оценить объективно.К ним относятся:
- атопия - характеризуется положительными кожными прик-тестами или развитием клинически выраженной реакции в ответ на контакт с обычными аллергенами окружающей среды;
- бронхиальная гиперреактивность - предрасположенность бронхов к чрезмерному сужению в ответ на провоцирующие факторы, которые у здоровых лиц практически или вовсе не вызывают какой-либо патологической реакции, а также другие показатели аллергической сенсибилизации. Несмотря на установленную связь между БА и атопией механизмы взаимодействия между этими двумя состояниями изучены недостаточно.
В настоящее время доказано, что адекватная терапия БА позволя-
ет контролировать такие клинические проявления заболевания, как нарушение сна, ограничение повседневной активности, нарушение функции легких и потребность в препаратах неотложной помощи. Для контролируемой БА характерно случайное возобновление симптомов и крайне редкое развитие тяжелых осложнений [5, 6].
БА рассматривается как самостоятельная нозологическая форма. Иммунологический механизм развития заболевания у детей является основным. В развитии астмы может также играть роль неаллергическая гиперчувствительность. Ранее для обозначения этого понятия использовался термин «псевдоаллергия». Механизмы неаллергической гиперчувствительности до настоящего времени остаются предметом научных исследований и дискуссий.
Развитие астмы у детей тесно связано с воздействием генетических и внешнесредовых (экологических) факторов. Знание ведущих факторов риска БА способствует ее профилактике. Среди многочисленных факторов, повышающих вероятность развития БА у детей, выделяют неуправляемые (наследственные и биологические) и управляемые (поддающиеся коррекции - образ жизни ребенка и членов его семьи, привычки и др.).
Несмотря на то что эта точка зрения стала общепринятой, конкретные механизмы подобной предрасположенности не всегда ясны. До настоящего времени остается непонятным, когда выявляемые нарушения - отражение генетической предрасположенности к заболеванию, а когда - следствие воспалительного процесса.
В то же время именно нарушение проницаемости барьерных слизистых тканей является решающим фактором возникновения аллергического ответа и поддержания его клинической выраженности у сенсибилизированных больных. Поэтому в последнее время все больше специалистов приходят к необходимости включения в программу по лечению аллергических заболеваний мер, ориентированных на диагностику и восстановление функциональной полноценности «барьерных» тканей (кожа, слизистые).
Аллергические реакции немедленного типа - это опосредованные 1дЕ иммунные реакции, протекающие с повреждением собственных тканей. В 1921 г. Прауснитц и Кюст-нер показали, что за развитие аллергических реакций немедленного типа отвечают реагины - факторы, обнаруженные в сыворотке больных этой формой аллергии. Лишь 45 лет спустя Ишизака установил, что реагины - это иммуноглобулины нового,
Таблица 1.Медиаторы воспаления
Типы медиаторов Клетки, которые их вырабатывают
Лейкотриены Тучные клетки, базофилы
Гистамин Тучные клетки
Кинины
Простагландины
Тромбоксан А2
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) Большинство воспалительных клеток, в том числе тучные клетки и эозинофилы
Цитокины, И-Э, Н И-5, Т^Ь ТН2-клетки
неизвестного до того времени класса, названные впоследствии 1дЕ. Сейчас достаточно хорошо изучены как сами 1дЕ, так и их роль в заболеваниях, обусловленных аллергическими реакциями немедленного типа. Аллергическая реакция немедленного типа проходит ряд стадий: 1) контакт с антигеном; 2) синтез 1дЕ; 3) фиксация 1дЕ на поверхности тучных клеток; 4) повторный контакт с тем же антигеном; 5) связывание антигена с 1дЕ на поверхности тучных клеток; 6) высвобождение медиаторов из тучных клеток; 7) действие этих медиаторов на органы и ткани [1, 4, 7, 9, 13, 37].
В патогенезе хронических аллергических заболеваний принимает участие ряд клеток и медиаторов воспаления (табл. 1).
При аллергических реакциях немедленного типа из активированных тучных клеток высвобождаются медиаторы воспаления. Одни
из этих медиаторов содержатся в гранулах, другие синтезируются при активации клеток. В аллергических реакциях немедленного типа участвуют и цитокины. Медиаторы тучных клеток действуют на сосуды и гладкие мышцы, проявляют хемотаксическую и ферментативную активность. Помимо медиаторов воспаления в тучных клетках образуются радикалы кислорода, которые также играют роль в патогенезе аллергических реакций. Это приводит к характерным патофизиологическим изменениям в органах-мишенях. При БА данное воспаление тесно взаимосвязано с бронхиальной гиперреактивностью и астматическими симптомами. При этом механизмы указанной взаимосвязи пока до конца не ясны. К веществам, угнетающим дегра-нуляцию тучных клеток, относятся цАМФ, ЭДТА, колхицин и кромолин. Альфа-адреностимуляторы и цГМФ,
напротив, усиливают дегрануляцию. Кортикостероиды угнетают деграну-ляцию крысиных и мышиных тучных клеток и базофилов, а на тучные клетки легких человека не влияют. Механизмы торможения дегрануля-ции под действием кортикостерои-дов и кромолина окончательно не изучены. Показано, что действие кромолина не опосредовано цАМФ и цГМФ, а действие кортикостеро-идов, возможно, обусловлено повышением чувствительности тучных клеток к бета-адреностимуляторам. Изучение механизмов действия медиаторов воспаления способствовало более глубокому пониманию патогенеза аллергических и воспалительных заболеваний и разработке новых способов их лечения. Как уже отмечалось, медиаторы, высвобождаемые тучными клетками, делятся на две группы: медиаторы гранул и медиаторы, синтезируемые при активации тучных клеток [5, 6, 12, 27, 37].
Гистамин образуется при декар-боксилировании гистидина. Особенно велико содержание гиста-мина в клетках слизистой желудка, тромбоцитах, тучных клетках и ба-зофилах. Под действием гистами-на расширяются сосуды легких и увеличивается их проницаемость, что приводит к отеку слизистой и еще большему сужению просвета бронхов.
Арахидоновая кислота образуется из липидов мембраны под действием фосфолипазы А2. Существует два основных пути метаболизма арахидоновой кислоты - циклоок-сигеназный и липооксигеназный. Циклооксигеназный путь приводит к образованию простагландинов и тромбоксана А2, липооксигеназ-ный - к образованию лейкотриенов (ЦТ). В тучных клетках легких синтезируются как простагландины, так и лейкотриены, в базофилах - только лейкотриены. Основной фермент ли-пооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты в базофилах и тучных клетках - 5-липооксигена-за, 12- и 15-липооксигеназа играют меньшую роль. Однако образующиеся в незначительном количестве 12- и 15-гидропероксиэйкозотетрае-новые кислоты играют важную роль в воспалении.
Синтез лейкотриенов тучными клетками человека в основном происходит при аллергических реакциях немедленного типа и начинается после связывания антигена с 1дЕ, фиксированными на поверхности этих клеток. Лейкотриены являются медиаторами аллергических и воспалительных процессов. Лейкоциты - один из главных источников лейкотриенов. При окислительном метаболизме АА под действием фермента 5-липооксигеназы образуется нестабильное соединение -
лейкотриен A . Это промежуточное соединение является субстратом для двух различных ферментов: лейкотриен А-гидролазы и лейкотриен С4-синтазы, дающих LTB4 и LTC. Далее под действием глутаминилтрансфе-разы LTC4 превращается в лейкотриен LTD. Затем лейкотриен LTD4 под действием пептидазы превращается в лейкотриен LTE. Лейкотриены могут быть подразделены на два класса в зависимости от их химической структуры и биологической активности. Лейкотриены образуются в результате окислительного метаболизма арахидоновой кислоты путем действия 5-липооксигеназы, которая приводит к нестабильному лейкотрие-ну А4, содержащему аллильный эпок-сид. Этот промежуточный лейкотриен служит субстратом для двух различных специфических ферментов: лей-котриен А4-гидролазы и лейкотриен С4-синтазы, которые катализируют образование лейкотриена В4 и цисте-инил-лейкотриенов соответственно. Название «лейкотриены» отражает их происхождение из клеток (лейкоциты - один из главных источников), а также наличие в структуре триеновой системы [11, 14, 16, 22, 33].
Лейкотриены могут быть подразделены на два класса в зависимости от их химической структуры и биологической активности: а) цистеинил-лейкотриены, а именно, лейкотриен C4, лейкотриен D4 и
лейкотриен Е4, содержащие различные аминокислотные остатки; б) лейкотриен В4 - дигидроксикис-лота.
Лейкотриены С4 и D4 являются активными контрактильными агентами гладкой мускулатуры дыхательных путей и сосудов, кроме того, они могут вызывать секрецию слизи и усиливать плазматическую экссудацию прямым воздействием на эндотелиальные клетки. С другой стороны, лейкотриен В4 известен как активный хе-мокинетический и хемотактильный агент. Ряд опубликованных данных подчеркивает потенциальную роль лейкотриенов в воспалительных процессах, характерных для астмы и других патологических состояний. Эти активные липидные биоэффекторы синтезируются в ходе воспалительных реакций, и их фармакологическая модуляция может существенно изменять клиническую картину, ассоциированную с различными воспалительными патологиями.
Синтез лейкотриенов осуществляется следующим образом: свободная арахидоновая кислота под действием 5-липооксигеназы превращается в лейкотриен А4, из которого затем образуется лейкотриен В4. При конъюгации лейкотриена В4 с глутатионом образуется лейкотриен С4. В дальнейшем лейкотри-
ен С4 превращается в лейкотриен D4, из которого, в свою очередь, образуется лейкотриен Е4. Лейкотриен В4 - первый стабильный продукт липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Он вырабатывается тучными клетками, базофилами, нейтрофила-ми, лимфоцитами и моноцитами. Это основной фактор активации и хемотаксиса лейкоцитов в аллергических реакциях немедленного типа [11, 19, 20, 22, 26].
Лейкотриены С4, D4 и Е4 раньше объединяли под названием «медленно реагирующая субстанция анафилаксии» (МРСА) (Cys-LTs), поскольку их высвобождение приводит к медленно нарастающему стойкому сокращению гладких мышц бронхов и ЖКТ. Cys-LTs были найдены в бронхиальном лаваже и в назальном секрете, полученных после местной обработки атопических пациентов специфическим антигеном. Выделение ЦТЕ4 с мочой широко используется в качестве индекса системного образования Cys-LTs, и его увеличение было описано в случае воздействия антигена на атопических астматиков, а также при оральном или ингаляционном приеме аспирина аспиринчувстви-тельными пациентами. Ингаляция лейкотриенов С4, D4 и Е4, как и вдыхание гистамина, приводит к брон-
хоспазму. Однако лейкотриены вызывают этот эффект в 1000 раз меньшей концентрации. В отличие от гистамина, который действует преимущественно на мелкие бронхи, лейкотриены действуют и на крупные бронхи. Лейкотриены C4, D4 и E4 стимулируют сокращение гладких мышц бронхов, секрецию слизи и повышают проницаемость сосудов.
Астма является не единственным воспалительным патологическим состоянием, в котором, по-видимому, участвует синтез Cys-LTs. LTC4 и LTD4 были обнаружены в бронхиальных лаважах детей с эссенциальной легочной гипертонией. Увеличенное выделение LTE4 с мочой наблюдали у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом и с системной красной волчанкой. Увеличенное содержание Cys-LTs как в мокроте (что коррелирует с наличием легочной патологии), так и в моче было найдено у пациентов с муковисцидозом [11, 33].
Таким образом, лейкотриены участвуют в патогенезе БА. Вместе с гистамином лейкотриены относятся к медиаторам ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. В результате действия гиста-мина возникает мгновенный и кратковременный бронхоспазм, лейко-триены же вызывают отсроченный и более длительный бронхоспазм.
Лейкотриены вызывают аспирино-вый бронхоспазм, возникающий при приеме неселективных нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) - аспирина и др. Аспирино-вый бронхоспазм порождается следующим образом: циклооксигенеза (ЦОГ), которую ингибируют НПВС, катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в циклический эндопероксид ПГ H2. Это ведет к тому, что синтез ПГ резко уменьшается, а на этом фоне преобладающими станут лейкотриены. Однако активность фосфолипазы A2 остается неизменной, соответственно ара-хидоновой кислоты отщепляется от фосфолипидов цитоплазматической мембраны столько же, сколько и в норме. Если в физиологических условиях арахидоновая кислота равномерно распределялась, поступая на синтез и ПГ и ЛТ, то при ингибировании ЦОГ она целиком и полностью будет поступать на синтез лейкотриенов. Поэтому при использовании неселективных НПВС в тканях человека будет не просто вакатное преобладание LT но они будут синтезироваться интенсивнее, чем в норме. LTC4, LTD4, LTE4 входят в комплекс МРСА, которая порождает бронхоспазм [8, 26, 35].
Анафилаксия, которая также относится к гиперчувствительности 1-го типа, не имеет столь явного наследственного фактора предрасположенности и может развиваться
у более широкого круга лиц, чем атопия. Однако опасность возникновения анафилаксии у пациентов, имеющих семейную предрасположенность к атопии, значительно выше, чем у лиц, не имеющих признаков предрасположения к атопии.
Астма - хроническое заболевание с гетерогенным фенотипом, которое часто связано с аллергической сенсибилизацией в детстве.
Последние десятилетия ХХ века принесли значительные успехи в лечении БА. Во многом этому способствовало создание в 1989 г. Глобальной стратегии по лечению и профилактике бронхиальной астмы (Global Initiative for Asthma, GINA), объединяющей рекомендации ведущих мировых организаций (the National Heart, Lung and Blood Institute, the National Institutes for Health и др.), специалистов и ВОЗ [5, 6]. Документ создан на основе принципов доказательной медицины, регулярно пересматривается и способствует распространению лучшей клинической практики лечения и профилактики заболевания в разных регионах мира. Основой ведения БА, согласно документу, являются объективная оценка симптомов, взаимодействие врача и больного, контроль окружающей среды и фармакотерапия.
GINA предусматривает ступенчатый подход к терапии с разделени-
ем лекарств на средства базисной терапии и скорой помощи. Способы доставки лекарственных средств могут быть как ингаляционными, так и пероральными и инъекционными. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются самыми эффективными из имеющихся средств базисной терапии. К препаратам выбора скорой помощи и профилактики бронхоспазма при физической нагрузке относятся в2-агонисты короткого действия [5, 6].
Ступенчатый подход к терапии реализуется путем выделения ключевых групп препаратов, использование которых по отдельности или в виде комбинаций с последовательным усилением терапии позволяет контролировать заболевание. Стратегически в лечении БА выделяют 5 ступеней, отличающихся объемом терапии с усилением ее от меньшей ступени к большей. На всех ступенях лечения необходимы обучение пациента, контроль окружающей среды и уверенность в том, что неудача в лечении связана именно с тяжестью основного заболевания, а не с сопутствующими факторами (сопутствующие состояния, неумение пользоваться ингалятором и т.д.). Также допустимо использование ЛС быстрого действия для купирования или предупреждения приступа по потребности. Препаратами выбора
быстрого действия. К альтернативным препаратам для облегчения симптомов относятся ингаляционные антихолинергические средства, пероральные в2-агонисты короткого действия, некоторые в2-агонисты длительного действия и теофиллин короткого действия. Регулярное использование в2-агонистов короткого и длительного действия рекомендуется только в случае одновременного регулярного применения ИГКС [5-7, 12].
Ступень 1 терапии включает использование только в2-агонистов короткого действия по потребности - этого достаточно для контроля заболевания. Ступень 2 предлагает альтернативный выбор между ИГКС в низких дозах (предпочтительно) или антилейкотриеновыми препаратами. Ступень 3 предполагает использование одной из следующих стратегий: низкие дозы ИГКС + в2-агонист длительного действия; средние или высокие дозы ИГКС; низкие дозы ИГКС + антилейкотрие-новый препарат; низкие дозы ИГКС + тео-филлин замедленного высвобождения. Ступень 4 - добавление к предыдущему лечению одного из вариантов: средние или высокие дозы ИГКС + в2-агонист длительного действия; антилейкотриеновый препарат; теофиллин замедленного высвобождения. Ступень 5 включа-
для этой цели являются в2-агонисты ет использование минимально воз-
120 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 4 2014
можной дозы перорального глюко-кортикостероида (ГКС) или антител к 1дЕ [5, 6, 11].
В разделе GINA, посвященном вопросам лечения детей до 5 лет, определена стратегия терапии в зависимости от уровня контроля (1 -БА контролируется по мере необходимости в2-агонистами быстрого действия; 2 - БА частично контролируется по мере необходимости в2-агонистами быстрого действия; 3 - БА не контролируется или только частично контролируется низкими дозами ИГКС). Для каждого из этих трех уровней контроля определен перечень групп препаратов для базисной терапии. В первом случае предлагается продолжить применение в2-агониста быстрого действия по потребности. Во втором случае предлагается альтернативный выбор между низкой дозой ИГКС (предпочтительно) или антилейко-триеновым препаратом. В третьем случае следует выбирать между удвоением дозы ИГКС и комбинацией ИГКС и антилейкотриенового препарата.
Несмотря на то что рекомендации, представленные в данном документе, подтверждены серьезной доказательной базой, ответственность за подбор терапии (с учетом соотношения стоимость/эффективность) для лечения ребенка ложится на лечащего врача, который обязан
следовать рекомендациям регулирующих органов своей страны при выборе тактики лечения, препарата и дозировки [5, 6].
Таким образом, GINA предусматривает использование антилейко-триеновых препаратов в качестве второй линии терапии как альтернативу низким дозам ИГКС, дополнительную терапию к ИГКС вместо в2-агонистов длительного действия или удвоения дозы ИГКС в случае недостаточного контроля БА у детей и взрослых. Согласно данным клинических исследований, ИГКС превосходят антилейкотриеновые препараты по противовоспалительному действию, однако отличительной особенностью этой группы является возможность перорального приема и высокий профиль безопасности.
Выбор препаратов для длительного контроля астмы у детей должен основываться на нескольких факторах, включая эффективность препарата, его профиль безопасности, простоту применения и приверженность к лечению.
Лекарственные средства для лечения БА подразделяют на контролирующие (поддерживающие) и препараты неотложной помощи (для облегчения симптомов). Контролирующие лекарственные средства принимают ежедневно в течение длительного периода, что обеспечивает поддержание клинического
контроля над БА за счет противовоспалительного действия данных препаратов. Средства неотложной помощи применяют по требованию, они обладают быстрым действием, устраняя бронхоспазм и обусловленные им симптомы.
В настоящее время разработаны и успешно используются антагонисты CysL-R1, в частности монтелукаст. Препараты могут использоваться в виде монотерапии у больных легкой персистирующей БА. У больных со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания антагонисты CysLT-R1 используют в качестве дополнительной терапии в комбинации с ИГКС с целью уменьшения дозы ИГКС и достижения полного контроля астмы. Отмечено также их положительное влияние на течение аспириновой БА у пациентов с непереносимостью НПВС. Показано, что ингибиторы синтеза ЦТ и антагонисты их рецепторов частично или полностью блокируют констрикторный ответ бронхов на различные триггеры.
Созданы ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, подавляющие активность фермента 5-ЛОГ - зилеутон. Установлено, что этот препарат оказывает бронхорасширяющее действие (его начало в течение 2 ч, продолжительность - 5 ч после приема) и предупреждает развитие бронхо-
спазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом.
В экспериментах созданы блока-торы 5-ЛОГ-активирующего протеина и рецепторов ЛТВ4.
Таким образом, можно выделить 4 точки приложения препаратов:
- прямые ингибиторы 5-ЛОГ (зилеутон, ^2138, АВТ-761);
- ингибиторы 5-ЛОГАП, предупреждающие связывание этого мем-браносвязанного белка с арахидо-новой кислотой (МК-0591, МК-886, BAYxl005 и др.);
- антагонисты CysLT-R (зафирлу-каст, монтелукаст, пранлукаст и др.);
- антагонисты рецепторов лейко-триенов В4 (и-75, 302).
Монтелукаст является представителем группы антагонистов лей-котриеновых рецепторов - одной из немногих новых групп лекарственных средств предложенных в 1990-х гг. для лечения БА. Антагонисты лей-котриеновых рецепторов оказывают противовоспалительное и бронхоли-тическое действие на дыхательные пути путем избирательного блокирования взаимодействия лейкотриена D4 с цистеиновыми лейкотриеновы-ми рецепторами 1-го типа [10, 15, 32].
Особая привлекательность антагонистов лейкотриеновых рецепторов заключается в возможности перорального применения, что позволяет использовать эти препараты при невозможности пациента
обеспечить правильную технику ингаляции - у детей и пожилых пациентов. Несомненным преимуществом препаратов, влияющим на приверженность к лечению, является возможность их приема один раз в сутки. По сравнению с другими средствами для лечения БА с возможностью перорального применения (ГКС, теофиллин длительного высвобождения, в2-агонисты) антагонисты лейкотриеновых рецепторов имеют самый удачный профиль безопасности, сочетающий широкое терапевтическое окно с низкой токсичностью при применении в рекомендованных дозах.
В последние годы говорят о брон-ходилатирующем действии антилей-котриеновых препаратов, хотя они не являются такими же бронхоспаз-молитиками, как в2-агонисты. Установлено, что назначение модификаторов ЦТ способствует снижению частоты использования в2-агонистов и аддитивному улучшению легочной функции после приема симпатоми-метика. Так, у больных БА с исходными значениями ОФВ1 40-80% от должного через 15 мин после внутривенного введения 7 мг монтелу-каста отмечалось увеличение ОФВ1 в среднем на 18%. После перораль-ного приема 10 мг монтелукаста прирост ОФВ1 составлял 9-12,9% (в группе плацебо - 3,5%), а при приеме зафирлукаста в дозе 40 мг/сут
ОФВ1 увеличивался в среднем на 6-11% по сравнению с плацебо [18, 23, 30, 31, 36].
В процессе проведения анти-лейкотриеновой терапии быстрое улучшение функциональных показателей легких наблюдается у пациентов с БА любой степени тяжести. В целом клиническая эффективность монотерапии антилейкотриеновыми препаратами была доказана у детей в возрасте старше 2 лет. Анти-лейкотриеновые средства снижают частоту обострений БА, обусловленных вирусной инфекцией, у детей в возрасте 2-5 лет с интермитти-рующей БА в анамнезе. Отмечено снижение частоты использования глюкокортикоидов и ИГКС на фоне применения монтелукаста. У детей 2-5 лет с персистирующей астмой за 12 недель применения монтелука-ста улучшились параметры контроля БА независимо от сопутствующей терапии: при оценке ночных и дневных симптомов, кашель, свистящее дыхание, затрудненное дыхание, ограничение активности, снизилась частота применения в2-агонистов как средств первой помощи и глюко-кортикоидов, используемых в случае ухудшения симптомов астмы. Не выявлено существенных побочных эффектов антилейкотриеновых препаратов при их использовании у детей. Эффект лечения достигался уже после первой дозы [14, 24, 25].
Клиническая эффективность терапии антилейкотриеновыми препаратами была показана у детей в возрасте старше 5 лет при всех степенях тяжести БА, однако обычно эти препараты по эффективности уступают ИГКС в низких дозах. В настоящее время ИГКС являются наиболее эффективными противовоспалительными средствами для лечения перси-стирующей БА. В исследованиях показано, что они эффективно уменьшают выраженность симптомов БА, улучшают качество жизни и функцию легких, уменьшают бронхиальную гиперреактивность, угнетают воспаление в дыхательных путях, снижают частоту и тяжесть обострений и частоту смертей при БА [14, 28, 29].
До 28% взрослых пациентов с БА и небольшая часть детей страдают от обострений БА, связанных с приемом аспирина и других НПВС. Этот синдром чаще встречается при тяжелой БА. Течение аспири-новой БА и ее клиническая картина весьма типичны. Первые симптомы появляются у большинства больных в третьей или четвертой декаде жизни и могут характеризоваться вазомоторным ринитом и профуз-ной ринореей. У больных длительно сохраняется заложенность носа, а при физикальном обследовании часто выявляют полипоз носа. В
дальнейшем часто развиваются БА и непереносимость аспирина, которая сама по себе представляет уникальную картину: в период от нескольких минут до 1-2 ч после приема аспирина возникает приступ БА, нередко тяжелый, часто сопровождающийся ринореей, заложенностью носа, раздражением конъюнктивы и скарлатиноподобным покраснением кожи в области шеи и головы. Эти симптомы могут быть вызваны уже однократным приемом аспирина или другого ингибитора ЦОГ-1, кроме того могут развиться тяжелый бронхоспазм, шок, потеря сознания и даже остановка дыхания. В дыхательных путях пациентов с аспириновой БА обнаруживают персистирующее воспаление с выраженной эозинофилией, нарушением целостности эпителия, продукцией цитокинов и увеличением синтеза молекул адгезии. Также в дыхательных путях повышается экспрессия интерлейкина-5 (11-5), который участвует в привлечении эозинофилов и увеличивает их продолжительность жизни. Кроме того, аспириновая БА характеризуется активацией цистеинилового лей-котриенового каскада, что отчасти может объясняться генетическим полиморфизмом гена 1ТС4-синтазы, который обнаруживается примерно у 70% пациентов. Однако точный механизм развития бронхоспазма
под действием аспирина остается до конца не выясненным [8, 35].
Поскольку основным звеном патогенеза аспириновой астмы признается гиперпродукция LT, то при лечении этой категории пациентов эффективность антилейко-триеновых средств представляет особый интерес. Установлено, что применение модификаторов LT позволяет не только блокировать аспириновый бронхоспазм, но и облегчить внелегочные (назальные, гастроинтестинальные, кожные) проявления болезни [35].
Исследования показали, что применение ингибиторов лейкотри-еновых рецепторов у пациентов с аспириновой астмой способствует снижению дозы ингаляционных и системных ГКС.
Известно, что вскоре после отмены или снижения дозы ИГКС у 80% пациентов с астмой повышается бронхиальная гиперреактивность и наблюдается рецидив болезни. Однако даже во время приема ИГКС в бронхоальвеолярном пространстве сохраняются признаки воспаления: в lamina propria находят повышенное содержание активированных эозино-филов, а также выявляют морфологические изменения эпителиальных клеток и слизистой оболочки дыхательных путей.
In vivo выявлено, что продукция LT не снижается у пациентов, при-
нимавших ИГКС. Следовательно, комбинированная терапия антилей-котриеновыми и гормональными препаратами более рациональна. Проведенные клинические исследования подтверждают комплемен-тарность такого действия: в частности, при добавлении беклометазона к терапии монтелукастом значительно уменьшается количество эо-зинофилов периферической крови [17, 23, 28].
При приеме антилейкотриеновых препаратов у пациентов с БА существенно снижается потребность в в2-агонистах.
Установлено также, что при астме физического напряжения анти-лейкотриеновые препараты более эффективны, чем кромоны (брон-хопротективный эффект последних при провокационном тесте физической нагрузкой длится 2 ч) или р2-агонисты.
В настоящее время обсуждаются режимы назначения модификаторов ЦТ в качестве монотерапии у пациентов с астмой при физическом на-пражении. Поскольку эти препараты, в отличие от в2-агонистов пролонгированного действия (сальметерол, формотерол), обладают противовоспалительными свойствами, их применение в случае легкого течения БА представляется перспективным. Это особенно важно в педиатрической практике, когда врачи не спе-
шат назначать детям гормональные препараты [10].
По сравнению с ИГКС модификаторы иг обладают такими преимуществами, как безопасность и гибкий режим применения (один или два раза в сутки).
Благодаря системной биоактивности препаратов они оказываются эффективными при кожных проявлениях аллергии (хроническая крапивница), а также при риноконъюнктивальном синдроме, особенно при полинозах; в сочетании с Н1-блокаторами помогают контролировать сопутствующие атопические заболевания.
Современный подход к использованию модификаторов иг в терапии БА представлен в табл. 2.
Следует помнить о том, что для пациентов с БА характерна индивидуальная чувствительность к анти-лейкотриеновым препаратам. Среди больных аспириновой астмой могут встречаться лица, не чувствительные
к ингибиторам синтеза LT и их рецепторам. Механизм резистентности до конца не выяснен.
Степень эффективности антилей-котриенового препарата у пациента с БА можно предсказать через 2-3 недели от начала терапии, хотя у большинства астматиков наблюдается достоверное повышение пиковой скорости выдоха уже на 3-4-й день приема препарата.
В настоящее время проведено фармакоэкономическое исследование БА для обоснования рациональности применения антилейкотриено-вой группы препаратов в условиях Республики Беларусь, обусловленное регистрацией в стране первого дженерика монтелукаста - Синглона (Gedeon Richter Plc.). Обоснованием выбора в качестве целевой группы фармакоэкономического исследования детей и подростков является достаточная доказательная база применения монтелукаста у данной
Таблица 2.
Антилейкотриеновая терапия БА
Форма заболевания Характеристика Антилейкотриеновая терапия
Легкая интермиттирующая астма С редкими приступами, требующими периодически ингаляции Р2-агонистов Показана
Легкая персистирующая астма Когда контроль астмы не достигается нечастыми ингаляциями Р2-агониста Показана, но лучше назначить ИГКС
Средняя и тяжелая персистирующая астма Когда астма оптимально не контролируется низкими/средними дозами ИКГС Показана в сочетании с ИГКС
категории больных БА [14]. Исследование проведено в соответствии с инструкцией по применению «Порядок проведения клинико-экономиче-ских исследований», утвержденной Министерством здравоохранения Республики Беларусь 03.10.2008 г., регистрационный № 075-0708, и Межгосударственным стандартом «Отчет о научно-исследовательской работе. Структура и правила оформления», ГОСТ 7.32-2001.
В соответствии с полученными данными у детей 2-6 лет с БА легкой степени тяжести приоритетной тактикой лечения (по сравнению с использованием суспензии будесо-нида при помощи небулайзера или отсутствием базисной терапии) является использование перорального монтелукаста - Синглона [14].
Способ применения монтелука-ста (Синглона): у детей в возрасте 2-5 лет - 1 жевательная таблетка 4 мг 1 раз в сутки (вечером), у детей в возрасте 6-14 лет - 1 жевательная таблетка 5 мг 1 раз в сутки (вечером). Подбирать дозирование в этой возрастной группе пациентов не требуется. Взрослым и детям в возрасте старше 15 лет с БА или с БА и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом назначают по 1 таблетке (10 мг) 1 раз в сутки вечером независимо от приема пищи. Терапевтическое действие препарата относительно
контроля параметров астмы длится на протяжении суток.
В исследованиях было обнаружено, что применение монтелука-ста позволяет уменьшить интенсивность симптомов БА и улучшить переносимость физической нагрузки при приеме даже однократной дозы. В соответствии с результатами клинических исследований и рекомендациями международных документов ^МА 2011) монтелу-каст рекомендован к применению при БА легкой и средней степени тяжести как альтернатива ИГКС или в качестве дополнительной терапии. Клиническая эффективность монтелукаста доказана в исследованиях при БА физического усилия, аспириновой БА, БА в сочетании с аллергическим ринитом. Монтелу-каст показан при состояниях, когда отсутствует возможность применения ИГКС (стероидофобия, невозможность или неумение использовать ингалятор).
Таким образом, новые противо-астматические препараты - антагонисты лейкотриеновых рецепторов - могут использоваться для противовоспалительной (базисной) терапии астмы в следующих ситуациях: легкая, персистирующая астма; детский возраст больных; астма физических нагрузок; аспириновая астма; ночная астма; острая аллер-гениндуцированная астма; средняя
и тяжелая астма; ГКС-фобия; астма, которая неудовлетворительно контролируется безопасными дозами ГКС; лечение пациентов, у которых возникают трудности при пользовании ингалятором; лечение пациентов, у которых диагностирована астма в сочетании с аллергическим ринитом.
В комплексе лечебных мероприятий, направленных на оздоровление детей с БА, важное место принадлежит реабилитационному лечению, которое проводится как в лечебно-профилактических учреждениях, так и в условиях санаториев и реабилитационных центров. Необходимо использовать программы реабилитационных мероприятий, направленные на коррекцию выявленных сопутствующих патологических состояний. Такой подход позволяет добиться положительных результатов у большинства пациентов с соче-танными формами кожной и респираторной аллергии. В качестве базисной терапии после купирования острых проявлений БА применяют противовоспалительные препараты. В настоящее время среди средств противовоспалительной терапии астмы у детей широко используется антилейкотриеновый препарат монтелукаст (Синглон): в ряде ситуаций в качестве монотерапии или в комбинации с ИГКС.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль / под ред. И.С. Гущина. - М.: Фармарус Принт, 1998. - 250 с.
2. Беляева Л.М. Атопический дерматит и аллергический ринит у детей и подростков. - Минск: ООО «В.И.З.А.ГРУПП», 2006. - 194 с.
3. Беляева Л.М., Панулина Н.И., Микульчик Н.В. «Атопическая болезнь» у детей: возрастная эволюция, роль неинфекционных и инфекционных факторов в ее формировании // Инфекционные аспекты соматической патологии у детей: сб. ан-нотир. докл. III Всерос. науч.-практ. конф. - М., 2010. - С. 18-21.
4. Беляева Л.М., Чакова Н.Н., Микульчик Н.В. и др. // Репродуктивное здоровье в Беларуси. -2010. - № 2 (08). - С. 84-91.
5. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / под ред. А.Г. Чучалина. -М.: Атмосфера, 2007. - С. 104.
6. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы = Global Initiative for Asthma. - М., 2009. - 106 с.
7. Исаев Ю., Мойсюк Л. Бронхиальная астма. Конвенциональные и неконвенциональные методы лечения. - М.: «КУДИЦ-ПРЕСС», 2008. -С. 168.
8. Княжеская Н.П. // РМЖ. - 2000. - Т. 8, № 12. -С. 505-509.
9. Мачарадзе Д.Ш. // Педиатрия. - 2000. - № 5. -С. 61-64.
10. Мачарадзе Д.Ш., Конакова И.В., Резник И.Б. // Педиатрия. - 1999. - № 2. - С. 45-49.
11. Мачарадзе Д.Ш. // Лечащий врач. - 2001. -№ 8. - С. 11-17.
12. Ревякина В.А., Казначеева Л.Ф., Молокова А.В., Денисов М.Ю. // Аллергология. - 2000. - № 4. - С. 42-44.
13. Солопов В.Н. Астма. Истинная причина болезни. - М.: Европолиграфик, 2006. - С. 160.
14. Фармакоэкономическая оценка применения антилейкотриеновых лекарственных средств (Синглон) в условиях здравоохранения Республики Беларусь: отчет о НИР. -Минск, 2012. - 43 с.
15. Altman L.C., Munk Z., Seltzer J. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - Vol. 102. - P. 50-56.
16. Barnes N. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. - Vol. 161. - P. S73-S76.
17. Botto A., Malmstrom K., Lu S. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - Vol. 155. - P. A893.
18. Bronsky E.A., Kemp J.P., Zhang J. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 1997. - Vol. 62. - P. 556-561.
19. Busse W., Nelson H., Wolfe J. et al. // J. Allergy Asthma Immunol. - 1999. - Vol. 103. - P. 10751080.
20. Grossman L., Smith L., Wilson A., Thyrum P. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 1999. - Vol. 82. -P. 361-369.
21. Gustafsson D., Sjoberg O., Foucard T et al. // Allergy. - 2000. - Vol. 55. - P. 240-245.
22. Holgate S., Sampson A. // Am. J. Repir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 161. - P. S147-S153.
23. Jokoyama A., Kohno N., Sakai K. et al. // J. Asthma. - 1998. - Vol. 35. - P. 57-62,
24. Jones TR., Labelle M., Belley M. et al. // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1995. - Vol. 73. - P. 191201; 24. Lau S., Nickel R., Niggeman B. // Pediatr. Respir. Rev. - 2002. - Vol. 3. - P. 265-272.
26. Knorr B., Matz J., Bernstein J.A. et al. // JAMA. -1998. - Vol. 297. - P. 1181-1186.
27. Laitinen L.A., Naya I.P., Binks S., Harris A. // Eur. Respir. J. - 1997. - Vol. 10. - 419s-420s.
28. Lau S., Nickel R., Niggeman B. // Pediatr. Respir. Rev. - 2002. - Vol. 3. - P. 265-272.
29. Leff J.A., Pizzichini E., Efthimiadis A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - Vol. 155. - P. A977.
30. Noonan M.J., Chervinsky P., Brandon M. et al. // Eur. Respir. J. - 1998. - Vol. 11. - P. 1232-1239.
31. Philip G., Pearlman D.S., Villaran C. et al. // Chest. - 2007. - Vol. 132. - P. 875-883.
32. Reiss TF, Altman L.C., Chervinsky P. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1996. - Vol. 98. - P. 528-534; Rhodes H.L. // J. Allergy Clin. Immunol. -2001. - Vol. 108. - P. 720-725.
33. Reiss TF, Chervinsky P., Dockhorn R.J. et al. // Arch. Intern. Med. - 1998. - Vol. 158. - P. 12131220.
34. Reiss TF, White R., Noonan G. et al. // Eur. Respir. J. - 1997. - Vol. 10. - 437s.
35. Spector S.L., Smith L.J., Glass M. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1994. - Vol. 150. - P. 618-623.
36. Szczeklik A., Stevenson D. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 104. - P. 5-13.
37. Tuggey J., Hosker H. // Thorax. - 2000. - Vol. 55. - P. 805-806.
38. Wahn U. // Allergologic. - 2002. - Vol. 2. -P. 60-73.
