CC BY
177
Терапия антагонистами лейкотриеновых рецепторов с учетом фенотипических особенностей бронхиальной астмы
Выхристенко Л.Р.
Витебский государственный медицинский университет, Беларусь
Vykhrystsenka L.R.
Vitebsk State Medical University, Belarus
Leukotriene-receptor antagonist therapy is based on phenotypic characteristics of asthma
Резюме. Рассматриваются патогенетические аспекты бронхиальной астмы, роль лейкотриенов в формировании гиперреактивности дыхательных путей, фенотипы и эндотипы астмы. Представлены современные рекомендации и подходы к применению антагонистов лейкотриеновых рецепторов, в том числе биоэквивалентного генерического препарата монтелукаста (Синглон), при различных фенотипах астмы.
Ключевые слова: бронхиальная астма, фенотипы астмы, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, монтелукаст, Синглон.
Медицинские новости. — 2015. — №10. — С. 7—13. Summary. In a review article deals pathogenetic aspects of bronchial asthma, the role of leukotrienes in the formation of airways hyperreactivity, asthma phenotypes and endotypes. Modern recommendations and approaches to the application of leukotriene receptor antagonists, including the bioequivalence of generic drug montelukast (Singlon) wtth different asthma phenotypes are presented.
Keywords: bronchial asthma, phenotype of asthma, leukotriene-receptor antagonist, montelukast, Singlon. Meditsinskie novosti. - 2015. - N10. - P. 7-13.
В последние десятилетия во всем мире отмечается рост распространенности бронхиальной астмы (БА) - заболевания, существенно снижающего качество жизни и представляющего угрозу для жизни при тяжелом течении [3, 38]. Согласно статистике ВОЗ, в мире астмой страдают около 300 млн человек [1], каждый год из-за астмы умирают примерно 250 тыс. человек, летальность составляет от 0,2 до 18% [3]. Важность проблемы БА определена не только с медицинской, но и с
экономической позиции ввиду значительных финансовых затрат для государства и каждого пациента.
Современные противовоспалительные и симптоматические лекарственные средства (ЛС), применяемые для лечения БА, позволяют контролировать состояние большинства пациентов. В то же время повсеместно наблюдаются утяжеление течения заболевания и появление резистентных к фармакотерапии форм БА. Причинами недостаточной эффективности лечения являются
неправильное или неадекватное применение ЛС и ингаляторов, низкая приверженность пациентов к лечению, недооценка влияния контакта с причинно-значимыми аллергенами и другими триггерами, наличие сопутствующих заболеваний, неправильно поставленный диагноз, отсутствие преемственности лечения на разных этапах оказания медицинской помощи пациенту [38].
Низкий уровень курабельности БА может быть также связан с ее гетерогенностью - наличием различных клинико-патогенетических вариантов (фенотипов) заболевания. Выделяют понятие «клинический фенотип», «молекулярный фенотип», «эндотип», характеризующие группы пациентов с позиций соотношения между генетическими характеристиками и окружающей средой, механизмами развития заболевания, возможностями достижения максимальной эффективности проводимой терапии. Такой подход диктует необходимость подбора персонализированного лечения пациентов с различными фенотипами астмы.
Цель настоящей статьи - рассмотреть возможность оптимизации терапии различных фенотипов БА с помощью антилейкотриеновых ЛС.
Патогенетические аспекты
бронхиальной астмы
В развитии БА участвуют внутренние и внешние этиологические фак-
торы: генетическая, наследственная, аллергическая и/или дисметаболи-ческая предрасположенность; различные аллергены, перенесенные инфекции, контакты с загрязнителями воздуха внутри и вне помещений, курение табака, особенности питания.
Более 30 генов ответственны за БА, для многих из которых определена локализация, - их обнаружили на 4, 5, 6, 7, 11, 13, 14 хромосомах. Эти гены могут быть сгруппированы по нескольким функциональным категориям: регулирующие Т1л2-ответ, кодирующие То11-врожденные рецепторы для микробов, ответственные за воспаление, бронхоконстрикцию, ре-моделирование бронхов, эпителиальную барьерную дисфункцию [54, 61].
Центральным механизмом патогенеза бронхиальной обструкции при БА является врожденная или приобретенная гиперреактивность и гиперчувствительность бронхов. Гиперреактивность бронхов - это повышенный, в отличие от нормы, ответ на аллергены или неспецифические агенты, характеризующийся снижением к ним порога чувствительности. Гперчувствительность - повышенная чувствительность рецепторов бронхов к низким дозам аллергенов и поллютантов.
Хронический воспалительный процесс в дыхательных путях при БА опосредуют разные клетки - тучные, эозинофилы, Т-лимфоциты, дендрит-
ные клетки, макрофаги, нейтрофи-лы, а также более 100 медиаторов, основными из которых являются хе-мокины, цистеиниловые лейкотри-ены, цитокины - интерлейкин (ИЛ) ИЛ-1Р, ИЛ-5, ИЛ-4, ИЛ-13, фактор некроза опухолей а и др., гистамин, окись азота, простагландин D2.
Лейкотриены (ЛТ) являются одними из самых мощных медиаторов воспаления при БА [43, 89]. Лейко-триен А4 образуется в результате метаболизма арахидоновой кислоты под действием фермента 5-ли-пооксигеназы. В дальнейшем под действием ЛТА4-гидролазы нейтро-филов, моноцитов периферической крови и альвеолярных макрофагов он превращается в ЛТ В4 или С4. Дальнейший метаболизм лейкотри-ена С4 приводит к образованию ЛТ D4 и Е4.
44
Цистеиниловыми ЛТ (цис-ЛТ) называют ЛТ С4, D4 и Е4, так как в их состав входит цистеин. ЛТ продуцируются эозинофилами, нейтрофи-лами, тучными клетками и базофи-лами, моноцитами, макрофагами и лимфоцитами после их активирования различными триггерами (аллергенами, физическими факторами, аспирином). Провоспалительные эффекты цис-ЛТ опосредуются путем их связывания с рецепторами 1-го субтипа на клетках воспаления (эозинофилах, моноцитах, макрофагах, В-лимфоцитах), плюрипотентных
гемопоэтических стволовых клетках CD34+, перибронхиальных гладко-мышечных клетках. ЛТ вызывают бронхиальную и назальную гиперреактивность, отек слизистой оболочки, гиперсекрецию слизи, увеличение сосудистой проницаемости и привлечение воспалительных клеток в дыхательные пути. ЛТ влияют на созревание дендритных клеток, участвующих в аллергической сенсибилизации, способствуют гипертрофии и ремо-делированию гладкой мускулатуры бронхов, оказывают аутокринное и паракринное воздействие на цис-ЛТ-рецепторы 1-го субтипа клеток воспаления в легких, расширяя их популяцию.
Цистеиниловые ЛТ играют важную роль при всех вариантах (фенотипах) БА. Максимальное увеличение их продукции наблюдается при тяжелой БА, при обострении заболевания, индуцированном вирусной инфекцией, аллергической провокацией, табачным дымом, аспирином, физической нагрузкой, а также у пациентов с повышенным индексом массы тела.
На поздних этапах течения любого фенотипа БА происходят структурные изменения в дыхательных путях: фиброз, гипертрофия гладких мышц, пролиферация сосудов, увеличение числа бокаловидных клеток и слизистых желез в подслизистом слое -ремоделирование бронхов. Прогрес-
сирование этих процессов приводит к утяжелению астмы, ухудшению функции легких, снижению эффективности терапии.
Фенотипы и эндотипы БА
В последние годы документально подтверждена клиническая и молекулярная гетерогенность БА [38]. Согласно современным представлениям, БА является полигенетическим комплексным заболеванием с несколькими клиническими фенотипами и эндотипами, которые опосредуются различными биологическими механизмами и связаны с разными генами. О гетерогенности и «многоликости» БА ученые и клиницисты говорили значительно ранее, что нашло отражение в предложенных Г.Б. Федосеевым, Д.К. Новиковым, А.Г. Чучалиным классификациях астмы и подходах к лечению на основании выделения патогенетических механизмов заболевания [5, 7, 8].
Фенотип БА подразумевает группу или подгруппу пациентов, объединенных общими клиническими и биологическими признаками заболевания, которые формируются на основе генотипа пациента под воздействием окружающей среды. На сегодняшний день единого взгляда на деление астмы по фенотипам нет. Согласно документу GINА (Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы) в пересмотре 2014 г. [38], выделяют не-
сколько биофенотипов и клинических фенотипов.
Биофенотипы отражают характер воспаления дыхательных путей при БА на основании исследования индуцированной мокроты:
• эозинофильная астма (до 50% БА у взрослых) - в мокроте увеличено содержание эозинофилов (>1-3%);
• нейтрофильная астма - в мокроте увеличено содержание нейтрофи-лов (>51-65%);
• смешанная астма - в мокроте увеличено содержание эозинофи-лов и нейтрофилов;
• малогранулоцитарная астма - в мокроте нет повышения эозинофи-лов и нейтрофилов (<1-3% эози-нофилов и 51-65% нейтрофилов), выявляется методом исключения эозинофильного и нейтрофильного типов воспаления при БА.
Идентификация БА по клиническим фенотипам основана на особенностях течения и вариантах воспаления дыхательных путей:
• аллергическая астма: пациенты с ранним началом атопической БА, наличием наследственной предрасположенности, других сопутствующих аллергических заболеваний (ринит, дерматит), признаков эозинофильного воспаления, хорошего ответа на глюкокортико-стероиды (ГКС);
• неаллергическая астма: нет
связи с аллергенами, воспаление нейтрофильное, эозинофильное или малогранулоцитарное, часто низкий ответ на ГКС;
• астма с поздним началом: неаллергическая, возникает у взрослых, преимущественно у женщин, требует высоких доз ГКС, к которым может выявляться рефрактерность;
• астма с фиксированной бронхиальной обструкцией: развивается у пациентов с длительно существующей астмой, ограничения функции внешнего дыхания связаны с ремо-делированием бронхов;
• астма при ожирении: пациенты с ожирением имеют выраженные симптомы астмы, незначительное эози-нофильное воспаление дыхательных путей.
Фенотипирование астмы проводят также с учетом значимых триггеров: вирус-индуцированная астма; аспириновая астма; астма физического усилия; астма, ассоциированная с курением, ожирением, гастро-эзофагеальным рефлюксом; астма с ночным обструктивным апноэ; или, выделяя фенотипы БА по дебюту заболевания: ранняя и поздняя астма; по тяжести: астма с частыми обострениями, астма с фиксированной бронхиальной обструкцией, глюко-кортикостероид-резистентная астма; или, применяя для идентификации фенотипов БА кластерный анализ: ранняя атопическая астма; поздняя
астма с выраженным эозинофильным воспалением; поздняя астма, ассоциированная с ожирением [14, 57, 88].
БА различается и по ответу на лечение в2-агонистами, ГКС и анти-лейкотриеновыми ЛС. Идентифицированы гены, ответственные за эти индивидуальные различия, и обнаружено, что не менее половины пациентов с астмой не реагируют на один или несколько перечисленных классов ЛС [32, 82].
В исследованиях последних лет показано, что часто наблюдается сочетание нескольких фенотипов у одного пациента, а также трансформация одного фенотипа в другой, которая происходит под влиянием многочисленных факторов, включая инфекции, курение, гормональные изменения, наличие сопутствующих заболеваний (ожирение, хроническая обструктивная болезнь легких и др.).
Эндотип заболевания - это подтип болезни, определяемый интеграцией индивидуальных клинических характеристик с идентифицируемым патофизио-логическим механизмом. Эндотип БА может включать несколько фенотипов и, наоборот, специфический фенотип может присутствовать в нескольких эндотипах.
Молекулярные механизмы эн-дотипов БА активно изучаются. Выделяют «П2-высокий» эндотип (Т1л2 -Т-хелперные клетки второго типа): высокие уровни общего или
специфического 1дЕ, Т1л2-цитокинов, лейкотриенов, эозинофилия и др.; и «П2-низкий» эндотип: низкий уровень 1дЕ, нейтрофильное воспаление, возможно, активация реакций врожденного иммунитета и др.
Высокий уровень Th2 - предиктор раннего проявления атопии. У здоровых людей антигенспецифичные Т-лимфоциты проявляют черты, свойственные как ТМ (Т-хелперные клетки первого типа), так и Т1л2, а у пациентов с атопической БА четко показано преобладание Т1л2-клеток [50]. Т1л2-клетки экспрессируют транскрипционный фактор GATA-связывающий белок-3 и продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13, ИЛ-25 и ИЛ-33, под влиянием которых формируется аллергическое воспаление и гиперреактивность бронхов. В целом это объясняет гиперпродукцию 1дЕ (через ИЛ-4 и ИЛ-13), участие тучных клеток (через ИЛ-4 и ИЛ-10) и эози-нофилов (через ИЛ-5, ИЛ-25, ИЛ-33) при аллергическом воспалении [10, 50]. Биомаркерами такого типа считаются уровень эозинофилии крови, периостин (участвует в процессах адгезии и миграции эпителиальных клеток), уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе.
«Т1л2-низкий» эндотип изучен меньше. Клинический фенотип с низким уровнем Т1л2 дебютирует в позднем возрасте, выявляется у пациентов с инфекционной астмой,
нейтрофильной астмой, при астме, ассоциированной с ожирением, курением. Такой тип неэозинофиль-ного воспаления нередко связан с продукцией нейтрофилами эласта-зы, а1-антитрипсина, ИЛ-8, ИЛ-1. К его биомаркерам относят ингибитор индуцибельной NO-синтазы, уровень диметиларгинина в крови [88].
Признается необходимость проведения дальнейших молекулярных, клеточных, морфологических, функциональных исследований с целью идентификации иммунопатогенеза и определения биомаркеров различных фенотипов и эндотипов БА, что позволит осуществить наиболее эффективную целевую терапию. Подходы к терапии БА, место и роль АЛТ Международным согласительным документом GINA-2014 рекомендована ступенчатая терапия БА, основные принципы которой, изложенные в более ранних изданиях, остались прежними: интенсивность терапии увеличивается по мере увеличения степени тяжести БА и/или наличия факторов риска обострений, а снижение ее объема проводится при достижении и сохранении стабильного контроля и отсутствии факторов риска обострений (таблица). Дополнения в редакции GINA-2014 касаются использования низких доз ингаляционных ГКС (ИГКС) уже на 1-й ступени терапии, а также комбинации ИГКС/
Таблица. Ступенчатый подход к контролю симптомов и минимизации будущих рисков БА (адаптировано из ЭШ-2014)
Предпочтительный выбор контролирующей терапии Ступень 1 Ступень 2: низкие дозы ИГКС Ступень 3: низкие дозы ИГКС/ДДБА* Ступень 4: средние/высокие дозы ИГКС/ДДБА Ступень 5: назначить добавочную терапию, например анти-1дЕ
Другие варианты контролирующей терапии Рассмотреть низкие дозы ИГКС Антагонисты лейко- триеновых рецепторов (АЛТ); или низкие дозы теофиллина* Средние/высокие дозы ИГКС; или низкие дозы ИГКС+ АЛТ; или ИГКС+ теофиллин* Высокие дозы ИГКС+АЛТ или ИГКС+теофиллин* Добавить низкие дозы пероральных ГКС
Купирование симптомов БА Р2-агонисты короткого действия по потребности Р2-агонисты короткого действия или низкие дозы ИГКС/формотерола** по потребности
Помните о важности: обучения пациента (план действий, самоконтроль, регулярные осмотры); лечения сопутствующих заболеваний (ожирение, риносинуситы, пищевая аллергия и др.) и устранения факторов риска обострений БА (неконтролируемые симптомы, использование > 1 ингалятора Р2-агониста 200 доз в месяц, неправильная техника ингаляций, курение, контакт с аллергенами); проведения нефармакологической терапии (физическая активность, снижение массы тела, отказ от курения). Рассмотреть переход на ступень вверх, если симптомы астмы не контролируются, есть риски обострений и неблагоприятных исходов, но вначале проверьте правильность диагноза, технику ингаляций, оцените приверженность терапии; Рассмотреть переход на ступень вниз, если симптомы контролируются на протяжении 3 месяцев и имеется низкий риск обострений. Прекращение лечения ИГКС не рекомендуется.
П р и м е ч а н и е : * - для детей 6-11 лет теофиллин не рекомендуется, предпочтительны средние дозы ИГКС; ** - пациентам, которые получают низкие дозы будесонида/формо-терола или беклометазона/формотерола, для купирования симптомов астмы рекомендуется использовать низкие дозы ИГкС/формотерола (единый ингалятор для поддерживающей терапии и купирования симптомов). ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды, ДДБА - длительно действующие Р2-агонисты.
формотерол не только для регулярного применения, но и для купирования симптомов астмы.
Учитывая ведущую роль цис-ЛТ в патогенезе БА, важная роль в терапии заболевания отводится антилейкотри-еновым лекарственным средствам (АЛТ). К ним относятся:
• ингибиторы 5-липоксигеназы: зилеутон, Z-D2138, АВТ-761;
• ингибиторы белка, активирующего 5-липоксигензу: МК-886, МК-0591 и др.;
• цистеиниловые лейкотриеновые антагонисты (цис-АЛТ): монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст;
• антагонисты рецепторов ЛТВ4: и-75, 302 и др.
Наиболее исследованы ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон) и
антагонисты рецепторов сульфидо-пептидных лейкотриенов - цис-АЛТ. Последние повсеместно используются чаще, в первую очередь - мон-телукаст. Противовоспалительные эффекты цис-АЛТ (монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст) опосредуются блокадой цистеиниловых рецепторов 1-го субтипа, экспрес-сированных на тучных клетках, моноцитах и макрофагах, эозино-филах, базофилах, нейтрофилах, Т- и В-лимфоцитах, гладкомышечных клетках, бронхиальных фибробла-стах и эндотелиальных клетках. АЛТ уменьшают выраженность спазма гладкой мускулатуры бронхиол и сосудов, отека, подавляют миграцию эозинофилов и макрофагов; уменьшают секрецию слизи и улучшают мукоцилиарный транспорт.
В многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях доказаны эффекты цис-АЛТ при БА:
• уменьшение выраженности симптомов БА и потребности в использовании короткодействующих брон-ходилататоров;
• снижение частоты обострений БА, в том числе обусловленных вирусной инфекцией у детей в возрасте 2-5 лет;
• улучшение функции легких;
• слабый бронходилатирующий эффект.
Рекомендации по применению
АЛТ. Как видно из таблицы, взрослым и детям старше 6 лет АЛТ назначаются в качестве монотерапии при легкой персистирующей БА на 2-й ступени терапии - как альтернатива ИГКС; на 3-й ступени - в сочетании с низкими дозами ИГКС; на 4-й ступени - совместно с ИГКС в сочетании с длительно действующими в2-агонистами (ИГКС/ ДДБА).
Монотерапия цис-АЛТ при легкой персистирующей астме как альтернатива низким дозам ИГКС менее эффективна, чем низкие дозы ИГКС (уровень доказательности А) [24]. Этот вариант терапии может назначаться пациентам, не способным применять ИГКС, или имеющим выраженные побочные эффекты от ИГКС, а также при сопутствующем рините (уровень доказательности В) [59, 90]. Однако в другом сравнительном исследовании эффективности терапии ИГКС и монтелукастом в реальной клинической практике было показано, что оба ЛС были одинаково эффективны [67].
Добавление цис-АЛТ к комбинации низких, средних или высоких доз ИГКС/ДДБА улучшает контроль астмы, повышает качество жизни пациентов, улучшает функцию легких, позволяет уменьшить дозу ИГКС [48, 85]. Эта комбинация (ИГКС + цис-АЛТ) менее эффективна, чем ИГКС/ ДДБА (уровень доказательности А), но ее преимуществом является
меньшее число побочных эффектов [28, 31, 70].
Согласно Международному консенсусу по астме у детей «International consensus on (ICON) pediatric asthma» (2012) [62], республиканскому клиническому протоколу диагностики и лечения детей с аллергическими заболеваниями [4], детям с БА цис-АЛТ назначаются уже с 1-й ступени терапии в качестве монотерапии (особенно пациентам, не способным применять ИГКС, или при отказе от них), или со 2-й ступени терапии в комбинации с ИГКС. Считается, что ИГКС должны оставаться первой линией терапии для детей с легкой и умеренной БА [50, 86]. Цис-АЛТ используются в качестве дополнения к терапии ИГКС, чтобы уменьшить дозы ИГКС при среднетяжелой или тяжелой БА и тем самым сократить риск развития нежелательных побочных эффектов ИГКС (задержка роста у детей, остеопении, нарушение функции надпочечников).
Множество исследований и обзоров свидетельствуют о потенциальных преимуществах и безопасности монтелукаста у детей младше 5 лет, важность применения которого возрастает и потому, что в этой возрастной группе недостаточно изучена эффективность и безопасность ДДБА и кромонов, а лечение пролонгированными теофиллинами может сопровождаться существенными
побочными эффектами и не рекомендовано детям до 12 лет [38, 62].
Следует отметить, что АЛТ дополняют противовоспалительные эффекты ИГКС, так как сами ИГКС не способны блокировать эффекты действия лейкотриенов на клетки системы иммунитета [84]. ИГКС не оказывают влияния на стимулированное аллергеном высвобождение цис-ЛТ в бронхоальвеолярную жидкость у пациентов с БА [75], а их длительное применение при БА любой степени тяжести у детей сопровождается повышенным уровнем цис-ЛТ в конденсате выдыхаемого воздуха, то есть не обеспечивает угнетения синтеза лейко-триенов [26]. Кроме того, ИГКК, как у взрослых, так и у детей, подавляют преимущественно эозинофиль-ное воспаление дыхательных путей и значительно менее эффективны при нейтрофильном воспалении [15]. В противоположность этому, монтелу-каст подавляет оба типа воспаления в дыхательных путях - как эозинофиль-ное, уменьшая адгезию и миграцию клеток, так и вызванное нейтрофила-ми, путем ингибирования циклических нуклеотидных фосфодиэстераз, особенно фосфодиэстеразы-4, и снижения активности 5-липооксигеназы [11, 37, 88].
Цис-АЛТ наиболее эффективны при некоторых фенотипах БА -аспириновой астме, астме физического усилия, вирусиндуцированной
астме, астме при ожирении и др. (см. ниже), и в этом случае могут быть выбраны в качестве ЛС для поддерживающей терапии в дополнение к ИГКС вместо ДДБА [34, 53].
Пероральный прием цис-АЛТ обеспечивает их системное противо-спалительное действие и улучшает течение заболеваний, часто сопутствующих БА, - аллергического ринита (АР) и конъюнктивита, атопи-ческого дерматита, крапивницы, что стало основанием для включения цис-АЛТ в схемы лечения этих заболеваний и при отсутствии БА [44, 58, 71].
Безопасность АЛТ. Как правило, АЛТ хорошо переносятся, побочные эффекты немногочисленны или отсутствуют. Описаны головная боль, боли в животе, крапивница, ангио-невротический отек, сыпь, гепато-токсическое действие зилеу-тона и зафирлукаста (проходит после отмены), фарингит и гриппоподобные симптомы [77].
Дополнительное преимущество АЛТ - удобная для применения та-блетированная форма. Эффективность ингаляционных противоаст-матических ЛС во многом зависит от техники ингаляции, правильное выполнение которой может вызвать затруднения у пациентов детского или пожилого возраста, при болезнях суставов, низкой координации движений. ЛС в таблетках наиболее
востребованы среди пациентов, повышают их приверженность лечению [21], что должен учитывать практикующий врач при выборе оптимальной схемы лечения.
Синглон. В Республике Беларусь недавно зарегистрирован генери-ческий препарат Синглон (монте-лукаст) Венгерской фармацевтической компании «Гедеон Рихтер», который биоэквивалентен оригинальному препарату. Он применяется внутрь 1 раз в сутки, длительно, лечебная и поддерживающая дозы не отличаются. Выпускается в дозах 4 мг (детям в возрасте 2-5 лет), 5 мг (детям в возрасте 6-15 лет), 1 мг (15 лет и старше), по 28 таблеток в упаковке. Имеет высокий профиль безопасности, хорошо переносится, в том числе при длительном применении.
Доказанная клинико-фармако-экономическая эффективность и высокая безо-пасность Синглона позволили включить его в Республиканский формуляр лекарственных средств и протокол лечения БА у детей старше 2 лет и взрослых [4, 6].
Показания для назначения препарата Синглон согласно инструкции по применению персистиру-ющая БА любой степени тяжести у взрослых и детей с 2 лет, нежелание или неспособность пациента применять ИГКС, БА с повышенной чувствительностью к ацетилсалици-
ловой кислоте, астма физического усилия. Доказанные в последние годы эффекты монтелукаста при других фенотипах БА: атопической БА в сочетании с аллергическим ринитом, кашлевой астме, астме у курящих, астме, ассоциированной с ожирением, вирусиндуцированной астме, нейтрофильной, астме у пожилых - являются основанием для более широкого его применения.
АЛТ в лечении отдельных
форм БА
Согласно международным документам (МКБ-10 пересмотра, GINA 2011, 2014) и республиканскому протоколу диагностики и лечения БА 2012 г., базирующемуся на принципах GINA-2011 [6], БА представлена двумя классификациями: по формам (аллергическая и неаллергическая) и степени тяжести, а также по уровню контроля над течением астмы, отражающему курабельность заболевания. Это позволяет унифицировать противовоспалительную терапию БА, не делая различий даже между основными ее формами -атопической и неаллергической (псевдоаллергической), не учитывая тот факт, что эффективность терапии у пациентов, имеющих идентичную тяжесть заболевания, также различается. Такая позиция неоднократно подвергалась критике, как в отечественной, так и в зарубежной литературе, подчеркивалась необхо-
димость индивидуального подхода с учетом ее фенотипических особенностей БА [2, 5, 7, 43]. К сожалению, пока нет единых рекомендаций по лечению пациентов с учетом фенотипов БА. Наиболее успешно разработано лечение атопической БА (аллергенспецифическая иммунотерапия, IgE -антитела, антицитокино-вая терапия). Лечение других фенотипов астмы различается по набору ЛС для контроля симптомов заболевания, дозам и последовательности их назначения, ответу пациентов на терапию. Ниже представлены фенотипы БА, при которых применение АЛТ наиболее оправдано и эффективно.
Атопическая бронхиальная астма в сочетании с аллергическим ринитом. У 80% пациентов с БА имеется аллергический ринит (АР) [19]. В нескольких крупных исследованиях была обнаружена тесная взаимосвязь между тяжестью течения атопической БА и АР: при сочетании БА с АР наблюдается повышенная потребность в в2-агонистах короткого действия и ЛС для контроля симптомов астмы, назальные симптомы имеют более тяжелое течение. В современных литературных обзорах, подготовленных Обществом по изучению АР и его влияния на астму (ARIA) и Глобальной Европейской сетью по аллергии и астме (GA2LEN), подтверждается наличие единого механизма заболеваний и
значимость взаимосвязи между верхними и нижними дыхательными путями («one airway - one disease») [19]. Подчеркивается, что в основе обоих заболеваний лежит один и тот же иммунологический процесс, опосредованный общими медиаторами воспаления, в том числе лейкотриенами, с участием одних и тех же клеток воспаления (нейтрофилов, эозинофилов, тучных клеток, Т-лимфоцитов).
Патогенетическая противовоспалительная терапия БА в сочетании с АР проводится топическими ГКС (интраназальные и ингаляционные формы), АЛТ, кромонами. Прием АЛТ пациентами с БА легкого течения в сочетании с АР позволяет избежать одновременного назначения нескольких групп топических ЛС, включая интраназальные ГКС, или снизить их дозу [25, 67]. Монтелукаст и зафирлукаст одинаково эффективны в лечении как изолированного АР [58], так и в случае одновременного наличия БА и АР [83, 85].
Аспириновая астма. Аспири-новая астма является фенотипом БА, который наблюдается у 5-10% пациентов с БА и характеризуется сопутствующим риносинуситом, назальным полипозом и гиперчувствительностью к аспирину или к другим нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС). Пациентам с аспириновой БА следует избегать всех НПВС, которые могут ингиби-
ровать фермент циклооксигеназу-1. При необходимости приема НПВС безопасно назначение избирательных ингибиторов изофермента циклоокси-геназы-2 (мелоксикам, нимесулид, рофекоксиб, целекоксиб, пареокок-сиб, эторикоксиб) или слабого ингибитора циклооксигеназы - парацетамола (после подъязычной пробы) в дозе менее 1000 мг [74]. Обострение аспириновой астмы могут вызвать продукты, содержащие естественные и синтетические салицилаты (яблоки, апельсины, малина, земляника и др.), все продукты, окрашенные тартрази-ном или содержащие консерванты, подобные аспирину (мороженое, сливочное масло, сыры, мясные и рыбные консервы и др.).
При аспириновой БА возрастает риск неконтролируемого тяжелого течения заболевания, обострений хронического риносинусита с рецидивами полипоза носа, вследствие чего часто требуются пероральные ГКС.
В основе патогенеза аспирино-вой БА и гиперчувствительности к НПВС лежат неиммунологические механизмы. Ингибирование цикло-оксигеназы-1 аспирином/НПВС при этом фенотипе БА приводит к метаболизму арахидоновой кислоты преимущественно по липооксигеназно-му пути с избыточной продукцией цис-ЛТ [29]. У пациентов с аспири-новой БА наблюдается гиперреактивность дыхательных путей в ответ
на ингаляцию цис-ЛТ и повышение цистеиниловых лейкотриенов в дыхательных путях и крови [66].
Показано, что АЛТ способны предупредить развитие бронхообструкции, вызванной приемом аспирина/НПВС [63]. Применение цис-АЛТ при аспири-новой астме приводит к уменьшению ее симптомов, улучшению функции легких, снижению потребности в р2-агонистах короткого действия [29, 49, 52]. В исследовании с участием пациентов с аспириновой БА, 90% из которых были уже на умеренных и высоких дозах ИГКС, продемонстрировано значительное улучшение течения астмы при добавлении к лечению мон-телукаста, связанное со снижением базовых уровней ЛТ Е4 [29].
АЛТ уменьшают симптомы по-липозного риносинусита, их прием в качестве монотерапии или в комбинации с интраназальными ГКС у пациентов с аспириновой БА приводит к уменьшению размеров полипов, снижению концентрации воспалительных медиаторов в назальном секрете [60].
В 70% случаев при аспириновой БА выявляется сенсибилизация к различным аллергенам, то есть развивается смешанная форма БА -дисметаболическая и атопическая, при которой может быть эффективна аллергенспецифическая иммунотерапия. У некоторых пациентов эффективна десенситизация аспирином [52], наиболее показанная
при сопутствующих ревматологических заболеваниях, ишемической болезни сердца.
Астма физического усилия. Единственное проявление БА физического усилия - бронхоконстрикция, вызываемая физической нагрузкой. Постнагрузочный бронхоспазм при любом другом варианте БА чаще всего обусловлен недостаточностью поддерживающей терапии, а при ее отсутствии может развиваться у 90% пациентов [30]. Физическая нагрузка является триггером бронхообструк-ции в 40% случаев у пациентов с Ар.
Для предупреждения постнагрузочного бронхоспазма рекомендуют регулярные дозированные физические нагрузки, использование бронхолити-ков - в2-агонистов короткого действия или ДДБА, или одного из противовоспалительных ЛС - кромонов, АЛТ.
В ряде исследований с участием пациентов с постнагрузочным брон-хоспазмом использовался монтелу-каст или зафирлукаст в регулярном режиме в течение длительного времени, а также для краткосрочной терапии - разовая доза перед предстоящей физической нагрузкой [41, 64]. Оба варианта терапии обеспечивали эффективную защиту против брон-хоспазма, индуцированного физической нагрузкой, но при этом авторы признают, что требуются дополнительные исследования для оценки эффективности цис-АЛТ в сравнении
с ДДБА. Регулярного использования ДДБА в качестве средства профилактики постнагрузочного бронхоспазма следует избегать, так как возможно развитие толерантности к ним и увеличение побочных эффектов [33]. Длительный прием монтелукаста этих явлений не вызывает [35]. Добавление монтелукаста к ИГКС более эффективно предупреждало бронхообструк-цию, индуцированную физической нагрузкой, чем применение сальме-терола [78].
Использование монтелукаста у детей 6-14 лет также предупреждало развитие постнагрузочного брон-хоспазма [76], уменьшало падение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и время его восстановления в сравнении с плацебо [45], даже после однократного применения [87]. В другом исследовании показано, что лечение детей с астмой физического усилия монте-лукастом и ИГКС в течение четырех недель было более эффективно, чем ингаляции сальметерола в комбинации с ИГКС [36].
Кашлевой вариант БА. Вариант БА, характеризующийся гиперреактивностью дыхательных путей, приступообразным сухим или с небольшим количеством мокроты кашлем, в мокроте пациентов повышен уровень эозинофилов, цис-ЛТ. «Кашлевая» астма чаще встречается у детей и трудно диагностируется. В несколь-
ких исследованиях показано, что АЛТ оказывают противокашлевый эффект и уменьшают количество эозинофи-лов в мокроте [46, 79].
Астма у курящих. Зарегистрирована высокая распространенность курения у пациентов с БА. Так, в исследовании, проведенном ВОЗ в 2012 г., было показано, что каждый четвертый пациент с БА является активным курильщиком [81]. Под воздействием табачного дыма формируется преимущественно нейтро-фильный тип воспаления в слизистой оболочке дыхательных путей [80]. В исследовании [47] у курящих пациентов с БА был выявлен эозино-фильный тип воспаления, несмотря на терапию ИГКС, однако в индуцированной мокроте этих пациентов наблюдалось большее содержание нейтрофилов и повышенный уровень цис-ЛТ по сравнению с не курящими. В нескольких исследованиях показано изменение типа воспаления дыхательных путей с эозинофильно-го на нейтрофильный при тяжелом течении БА, в том числе у курильщиков [40, 80].
При курении в патологический процесс вовлекаются не только крупные, средние, но и мелкие дыхательные пути (диаметр менее 2 мм), интенсивно развивается их ремоделиро-вание [56]. У курящих пациентов с БА снижается эффективность ИГКС и тео-филлина вследствие негатив-
ного влияния табачного дыма на индукцию печеночных изоферментов цитохрома Р450, на взаимосвязь ГКС и ГКС-рецептором, экспрессию ГКС-рецепторов посредством повышения уровня провоспалительных цитокинов (Ил-8, ИЛ-6, лейкотриен В4, проста-гландин Е2 и др.) и активации провос-палительных факторов транскрипции, снижения активности деацетилазы гистонов [13, 80].
Имеется относительно небольшое число исследований влияния монтелукаста на течение БА у курильщиков. Продемонстрировано, что у курящих пациентов с легкой персистирующей БА терапия монте-лукастом в течение 8 недель привела к большему увеличению функции легких по сравнению с ингаляцией низкой дозы ИГКС, хотя ИГКС в большей степени уменьшали бронхиальную гиперреактивность и количество эозинофилов в индуцированной мокроте [51]. В исследовании [68] терапия монтелукастом в течение 6 месяцев увеличила средний процент дней контролируемой астмы, как и терапия ИГКС, но у пациентов с индексом курения более 11 пачек/ лет зарегистрирован лучший ответ на монтелукаст, а при индексе курения 11 пачек/лет и менее - на ИГКС.
Астма в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В ряде случаев имеются сходства между БА и ХОБЛ (тяжелая
астма, астма у курящих, нейтро-фильная астма), а также возможно сочетание БА с ХОБЛ, что получило в англоязычной литературе название «ACOS - Asthma-COPD overlap syndrome». Наиболее часто такое сочетание встречается у курильщиков и людей пожилого возраста, при этом наблюдается прогрессирующее течение заболевания и более частые осложнения, чем при БА или ХОБЛ по отдельности. В документе GINA-2014 изложены основные диагностические критерии и тактика ведения пациентов с БА в сочетании с ХОБЛ [38]. У данной категории пациентов цис-АЛТ, предположительно, могут повышать эффективность терапии, поскольку уже имеются исследования, указывающие на положительное влияние монтелукаста на течение ХОБЛ. Так, назначение монтелукаста в дополнение к стандартной терапии ХОБЛ приводило к уменьшение одышки, улучшению функции внешнего дыхания, повышению качества жизни [23], к значительному клиническому улучшению, уменьшению потребности в ИГКС и в2-агонистах, снижению числа обострений и госпитализаций или продолжительности госпитализаций [68], снижению сывороточных уровней ЛТ B4 и ИЛ-8, что сопровождалось уменьшением числа амбулаторных посещений и госпитализаций [42].
Обострение БА. В нескольких исследованиях было показано, что при
обострении астмы АЛТ малоэффективны у взрослых, хотя оказывают положительное влияние на показатели функции легких [9, 27]. В многоцентровом исследовании у детей от 2 до 5 лет с легкой БА была изучена эффективность применения монтелукаста для профилактики обострений БА, индуцированных вирусной инфекцией, с чем связывают до 85% случаев обострений. В группе пациентов, принимающих монтелукаст, по сравнению с плацебо снизилась частота обострений астмы и случаев респираторных вирусных инфекций, уменьшилась потребность в ИГКС [17].
Астма при ожирении. Существенно влияет на развитие и течение БА ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2). Ожирение приводит к ограничению легочных объемов, повышению уровня провоспалитель-ных цитокинов в крови и цис-ЛТ Е4 в моче, положительно коррелирующего с индексом массы тела [16]. У пациентов с ожирением реже достигается контроль БА на фоне монотерапии ИГКС или комбинации ИГКС с ДДБА по сравнению с пациентами, имеющими нормальный вес [18], что может быть связано с часто встречающимся при ожирении не-эозинофильным типом воспаления дыхательных путей. Продемонстрирована большая эффективность применения ИГКС и ИГКС/ДДБА при БА в сравнении с монтелукастом вне
зависимости от веса пациента [22]. Однако в обзоре, основанном на ретроспективном анализе четырех рандомизированных исследований с участием 3073 взрослых пациентов со среднетяжелой БА, было показано, что эффективность монтелукста не различалась у пациентов с нормальным, повышенным индексом массы тела или с ожирением, тогда как ответ на ИГКС снижался с увеличением массы тела [65]. Таким образом, недостаточная эффективность ИГКС у пациентов данной категории, а также не зависящая от индекса массы тела эффективность монте-лукаста, делают целесообразным его применение у данной категории пациентов.
Астма у пожилых. У пожилых людей астма может быть как результатом длительно персистирующего заболевания, так и началом болезни. Во втором случае астма трудно диагностируется из-за низкого восприятия пациентами одышки или предположения, что одышка - это нормальное явление старости, а также из-за отсутствия физической подготовки или уменьшения физической активности, наличия ише-мической болезни сердца, ХОБЛ. Функция внешнего дыхания у пожилых пациентов имеет черты обструк-тивного типа, что также затрудняет постановку диагноза астмы и дифференциальный диагноз с ХОБЛ.
У пожилых пациентов с БА уменьшается толерантность к ИГКС и ß..-агонистам, а побочные эффекты фармакотерапии наблюдаются чаще. Одной из проблем пожилых является низкая приверженность терапии или невозможность правильной ингаляции ЛС. Показано, что у пожилых использование монтелукаста в качестве средства дополнительной терапии эффективно даже при тяжелой БА [20, 73], что, возможно, связано также с удобным пероральным приемом ЛС и приверженностью лечению.
Астма у беременных. Общие принципы терапии БА у беременных сохраняются, однако ее необходимо корректировать ежемесячно. Для матери и ребенка преимущества лечения астмы значительно превышают потенциальные риски развития побочных эффектов ЛС, а уменьшение объема поддерживающей терапии БА при беременности имеет низкий приоритет. Согласно классификации опасности ЛС при беременности, предложенной Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и ЛС США (FDA - Food and Drug Administration), цис-АЛТ (монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст) относятся к категории В: их использование возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. В нескольких исследованиях показано отсутствие негативного влияния цис-АЛТ на ис-
ходы беременности [12, 39, 72, 77]. Зилеутон относится к категории С: тератогенное действие выявлено у животных, влияние на плод у беременных женщин не изучено, наличие риска не исключено [39].
Таким образом, проведенные в последние годы исследования выявили фенотипические различия БА, которые отражаются на характере течения, тяжести, риске нежелательных исходов и ответе на проводимую терапию. Подтверждена значительная роль ЛТ в формировании аллергического и неаллергического воспаления дыхательных путей при многих фенотипах БА. Противовоспалительные эффекты цистеиниловых антилейкотриеновых лекарственных средств продемонстрированы при аспириновой астме, астме физического усилия, вирусин-дуцированной астме, нейтрофиль-ной астме, астме при ожирении. Назначение цис-АЛТ (монтелукаста) обосновано как в качестве монотерапии при легкой персистирующей БА, так и в комбинации с ИГКС или ИГКС/ДДБА у пациентов со средне-тяжелой или тяжелой БА.
Высокая безопасность и простой способ приема монтелукаста способствуют приверженности пациентов лечению, особенно в детской возрастной группе, и долгосрочному поддержанию оптимального контроля над астмой.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Белая книга WAO по аллергии 2011-2012: резюме / под ред. Р.И.Сепиашвили, Т.А.Славянской. -М.: Медицина-Здоровье, 2011. - 12 с.
2. Выхристенко Л.Р. // Мед. новости. - 2012. - №5 (212). - С.34-37.
3. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2011 г. / пер. с англ.; под ред. А.С.Белевского. - М.: Рос. респиратор. общ-во, 2012. - 108 с.
4. Клинические протоколы диагностики и лечения аллергических заболеваний у детей /
B.Ф.Жерносек, И.В.Василевский, В.И.Новикова,
C.А.Ляликов // Приказ МЗ РБ №829 от 08.08.2014.
5. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / Под ред. А.Г.Чучалина - М.: Атмосфера, 2002. - 272 с.
6. Клинический протокол диагностики и лечения бронхиальной астмы: Приказ МЗ РБ от 05.07.2012 г. №768. - Прил. №3. - 20 с.
7. Новиков ДК.Клиническая аллергология. -Мн.: Выш. школа, 1991. - 511 с.
8. Федосеев Г.Б., Коровина О.В., Тенегина Н.Г. // Тер. архив. -1997. - №6. - С.51-55.
9. AdachiM, TaniguchiH, Tohda У et al. // Asthma. -2012. - Vol.49. - P.649-656.
10. Akdis C., Papadopoulos N, Cardona V. // Eur. J. Immunol. - 2011. - Vol.41. - Р.2802-2804.
11. Anderson R, TheronA.J., GravettC.M. et al. // Brit. J. Pharmacol. - 2009. - Vol.156, N1. - P.105-115.
12. Bakhireva L.N., Jones K.L, Schatz M. et al. // Allergy Clin. Immunol. - 2007. -Vol.119. - P.618-625.
13. Barnes P.J., to К, Adcock I.M. // Lancet. -2004. - Vol.363. - P.731-733.
14. Bel E.H. // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2004. -Vol.10. - P.44-50.
15. Berry M., Morgan A, Shaw D.E. et al. // Thorax. -2007. - Vol.62. - P.1043-1049.
16. Berthon B, Macdonald-Wicks L.., Gibson P, Wood L. // Respirology. - 2013. - Vol.18. - P.447-454.
17. BisgaardH., Garcia-Gacia M.L., Johnston S.L. et al. // Eur. Respir. J. - 2004. - Vol.24.
18. Boulet L.P., Franssen E. // Respir. Med. - 2007. -Vol.101. - P.2240-2247.
19. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz A.A. et al. // Allergy. - 2008. - Vol.63, suppl. 86. - Р.8-160.
20. Bozek A, Warkocka-Szoltysek B, Fiiipowska-Gronska A., Jarzab J. // Asthma. - 2012. - Vol.49, N5. - P.530-534.
21. Brayden D.J., 0,Mahony D.J. // Pharm. Sci. Technol. Today. - 1998. - Vol.1. - Р.291-299.
22. Camargo C.A.Ir, Boulet L.P, Sutherland ER et al. // J. Asthma. - 2010. - Vol.47. - P.76-82.
23. Celik P., Sakar A, Havlucu Y et al. // Respir. Med. - 2005. - Vol.99, N4. - P.444-450.
24. Chauhan B.F, Ducharme M. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2012. - 5:CD002314.
25. Cowburn A.S., Sladek K., Soja J. et al. // Clin. Invest. - 1998. - P.101-834.
26. Csoma Z., Kharitonov S.A., Barnes P.J. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. - Vol.166. -P.1345-1349.
27. CyllyA., Kara A., Özdemir Tet al. // Respir. Med. -2003. - Vol.97. - P.533-536.
28. Dacharme FM., Lasserson T.J., Cates C.J. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2011. - CD003137.
29. Dahlen S.E., Malmstöm K., Nizankowska E. et al. // Am. J. Respir. Critical. Care Med. - 2002. -Vol.165, N1. - P.9-14.
30. De Benedictis FM, Vaccher S., de Benedictis D. // Drugs of Today. - 2008 - Vol.44, N11. - P.845-855.
31. Deykin A., Wechsler M.E., Boushey H.A. et al. // J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol.175, N3. -P.228-234.
32. Drazen J.M., Silverman E.K., Lee T.H. // Brit. Med. Bull. - 2000. - Vol.56. - P.1054-1070.
33. Dryden D.M., Spooner C.H., Stickland M.K. et al. // Evid. Rep. Technol. Assess (Full Rep.). - 2010. -P.1-154.
34. Dumitru C., Chan S.M.H., Turcanu V // Pediatric Drugs. - 2012. - Vol.14, N5. - P.317-330.
35. Edelman J.M., Turpin J.A, Bronsky E.A. et al. // Am. Intern. Med. - 2000. - Vol.132, N2. - P.97-104.
36. Fogel R.B, Rosario N, Aristizabal G. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2010. - Vol.104, N6. -P.511-517.
37. Fogli S., Stefanelli F, Martelli A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol.26, N6. - P.693-699.
38. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014 (update). The GINA reports are [Elecrtonic resource].- Mode of access: www. ginasthma.org. - 133 p.
39. Gluck J.C, Gluck P.A. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol.192, N2. - P.369-380.
40. Green R.H., Brightiing C.E., Woltmann G. et al. // Thorax. - 2002. - Vol.57, N10. - P.875-879.
41. Grzelewski T, Stelmach I. // Drugs. - 2009. -Vol.69, N12. - P.1533-1553.
42. GueliN., Verrusio W, LinguantiA. et al. // Arch. of Gerontol. Geriatr. - 2011. - Vol.52, N1. - P.e36-e39.
43. Holgate S, Bisgaard H, Bjermer L. et al. // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol.32. - P.1433-1442.
44. Holme H, Winckworth L.C. // Paediatr. Child. Health. - 2013. - Vol.49, N5. - P.412-415.
45. Kemp J.P, Dockhorn R.J., Shapiro G.G. // Pediatr. - 1998. - Vol.133. - P.424-428.
46. Kita T, Fujimura M, Ogawa H, Nakatsumi Y et al. // Allergol. Intern. - 2010. - Vol.59, N2. - P.185-192.
47. Kontogianni K, Bakakov P., Kostikas K. et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2012. - Vol.43. - P.616-624.
48. Kom D, Van den Brande P., Potvin E. et al. // Curr. Med. Res. Opin. - 2009. - Vol.25. - P.489-497.
49. KowalskiM.L, Makowska J.S., Blanca M. et al. // Allergy. - 2011. - Vol.66. - P.818-829.
50. Larche M, Akdis C.A., Valenta R. // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - Vol.10. - P.761-771.
51. Lazarus S.C., Chinchiii VM, Roliings N.J. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol.175. -P.783-790.
52. Lee R.U., Stevenson D.D. // Allergy Asthma Immunol. Res. - 2011. - Vol.3. - P.3-10.
53. Lipworth B.J, Jackson C.M. // Drugs. - 2002 -Vol.62, N16. - P.2315-2332.
54. March M.E, Sleiman P.M., Hakonarson H. // Int. J. Gen. Med. - 2013. - Vol.6. - P.255-265.
55. Massingham K, Fox S, Smaldone A. // Pediatr. Health Care. - 2014 - Vol.28, N1. - P.51-62.
56. McCoy K, Shade D.M, Irvin C.G. et al. // Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol.118. - P.1226-1233.
57. Moore W.C, Meyers D.A., Wenzel S.E. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. - Vol.181. - P.315-323.
58. Nayak A, Langdon R.B. // Drugs. - 2007. -Vol.67, N6. - P.887-901.
59. Ni Chroinin M, Greenstony I., Lasserson T.J, Ducharme FM. // Cochrane Database Syst. Rev. -2009. - CD005307.
60. Nonaca M, Sakanushi A, Kusama K. et al. // Nippon. Med. Sch. - 2010. - Vol.77, N1. - P.21-28.
61. Ober C. Vercelli D. // Trends Genet. - 2011. -Vol.27. - P.107-115.
62. Papadopoulos N.G., Arakawa H, Carlsen K.H. et al. // Allergy. - 2012. - Vol.7. - P.976-997.
63. Park J.S, Jang A.S., Park SWW. et al. // Allergy Asthma Immunol. Res. - 2010. - Vol.2, N1. - P.48-54.
64. Parsons J.P, Mastronarde J.G. // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2009 - Vol.15, N1. - P.25-28.
65. Peters-Golden M, Swern A, Bird S. et al. // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol.27. - P.495-503.
66. Picado C. // Allergy. - 2002. - Suppl.72. - P.58-60.
67. Price D, Musgrave S.D., Shepstone L. et al. // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol.364. - P.1695-1707.
68. Price D, Popov T.A, Bjermer L. et al. // Allergy Clin. Immunol. - 2013. - Vol.131, N3. - P.763-771.
69. Rubinstein I, Kumar B, Schriever C. // Respir. Med. - 2004. - Vol.98, N2. - P.134-138.
70. SadatsafaviM, LyndL.., Marra C. et al. // Allergy Clin. Immunol. - 2013. - Vol.32. - P.63-69.
71. Sanchez-Borges Mario, Asero R, Ansotegui I.J. еt al. // WAO J. - Nov, 2012. - P.125-147.
72. Sarkar M, Koren G, Kalra S. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2009. - Vol.65. - P.1259-1264.
73. Scichilone N, Battaglia S, Benfante A, Bellia V. // Clin. Interv. Aging. - 2013. - Vol.8. -P.1329-1337.
74. Settipane R.A., Schrank P.J., Simon R.A. et al. // Allergy Clin. Immunol. - 1995. - Vol.96. -P.480-485.
75. Shibata A, Katsunuma N, Tomikawa V. et al. // Chest. - 2006. - Vol.130. - P.1718-1722.
76. Small I, Moreira A, Couto M. // Prim. Care Respir. J. - 2013. - Vol.22, N1. - P.126-129.
77. Spector S.L. // Ann Allergy Asthma Immunol. -2001. - Vol.86, N6, suppl.1. - P.18-23.
78. Storms W, Chervinsky P., Ghannam A.Fet al. // Respire. Med. - 2004. - Vol.98, N11. - P.1051-1062.
79. Takemura M, Niimi A, Matsumoto H. et al. // Respiration. - 2012. - Vol.83, N4. - P.308-315.
80. Thomson N.C., Chaudhuri R, Livingston E. // Eur. Resp. - 2004. - Vol.24. - P.822-833.
81. To T, Stanojevic S., Moores G. et al. // BMC Public Health. - 2012. - Vol.12. - P.204.
82. Tse S.M., Tantisira K., Weiss ST. // Pharmacogenomics. - 2011. - Vol.11. - Р.383-392.
83. Valovirta E. // World Allergy Org. J. - 2012. -Vol.5, N3. - P.S210-S211.
84. Vignola A.M. // Drugs. - 2003. - Vol.63, suppl.2. - P.35-51.
85. Virchow J.C., Mehta A., Ljungblad L., Mttfessel H. // Respir. Med. - 2010. - Vol.104. - P.644-651.
86. Wahn U., Dass S.B. // Clin. Therap. - 2008. -Vol.30, N1. - P.1026-1035.
87. Wasfi YS., Kemp J.P, Villaran C. et al. // Allergy Asthma Proc. - 2011. - Vol.32, N6. -P.453-459.
88. Wenzel S.E. // Nat. Med. - 2012. - Vol.18. - P.716-725.
89. Wenzel S.E. // Prostaglandins Leuk. Essent. Fatty Acids. - 2003. - Vol.69, N2-3. - P.145-155.
90. Wilson A.M., Dempsey O.J., Sims E.J, Lipworth B.J. // Clin. Exp. Allergy. - 2001. - Vol.31. - P.616-624.
Поступила 23.06.2015 г.
