CC BY
19
Аллергические заболевания у детей и их профилактика (часть II)
О.В. Зайцева
Московский государственный медико-стоматологический университет
Prevention of allergic diseases in children
О.V. Zaitseva
The problem of prevention of allergic diseases is extremely pressing, which is due to the increasing prevalence of allergies. One important element in the reduction of allergic morbidity in children and adolescents is primary and second prophylaxis of allergic reactions and diseases that has to be carried out in children, who are at risk for developing an allergy, as early as in the prenatal period, preferably at the pregnancy planning stage.
Гиперреактивность бронхиального дерева.
Гиперреактивность дыхательных путей является комплексным нарушением, которое обусловлено гетерогенностью механизмов при астме. Бронхиальная гиперреактивность (БГР) - это выраженная реакция бронхов на различные химические, физические или фармакологические раздражители, когда бронхоспазм развивается в ответ на воздействие, не вызывающее такой реакции у большинства здоровых лиц. Как известно, бронхиальная гиперреактивность представлена максимальной степенью чувствительности бронхов к неспецифическим раздражителям, таким как метахолин, гистамин, лейкотриены, нейроки-нины, физическая нагрузка, холодный воздух и др.
БГР встречается не только у больных БА, но и у пациентов с аллергическим ринитом, атопиче-ским дерматитом и заболеваниями органов дыхания инфекционной природы.
Большое количество факторов, таких как наследственность, пол, курение, факторы внешней среды, респираторные инфекции оказывают влияние на формирование повышенной реактивности дыхательных путей. БГР мультифактори-альна, и в ее формировании большая роль отво-
дится персистирующему воспалению дыхательных путей, атопии, нарушению нейрорегуляции бронхиального тонуса, структурным изменениям бронхов, гиперплазии гладкой мускулатуры. Доказано, что распространенность бронхиальной астмы и БГР имеет четкую корреляционную связь с уровнем ^Е в сыворотке крови у исследуемых пациентов. Отмечено, что уровень БГР тем выше, чем выше уровень ^Е, и наоборот.
Клинико-генеалогический анализ свидетельствуют о возможной детерминированности гиперреактивности бронхов. Были проведены исследования детей и внуков пробандов, страдающих бронхиальной астмой на наличие взаимосвязи между гиперреактивностью бронхов и генетическими маркерами на хромосоме 5q; в результате получены убедительные данные о связи между уровнем общего ^Е и, следовательно, атопией и гиперреактивностью бронхов.
Для определения БГР применяются фармакологические методы (с ацетилхолином, метахоли-ном, гистамином) и нефармакологические методы (тесты с физической нагрузкой, гипервентиляцией сухим охлажденным воздухом, ингаляцией мелкодисперсного аэрозоля дистиллированной воды). Нефармакологические тесты обладают большей специфичностью, а фармакологические - большей чувствительностью.
Вызывая преходящую обструкцию дыхательных путей, провокационный тест позволяет измерить степень восприимчивости дыхательных путей. Гипервосприимчивость дыхательных путей проявляется в чрезмерной реакции на бронхоконстриктор, которая обычно сопровождается повышенной тяжестью обструктивной реакции. Результаты тестов можно анализировать путем построения кривых доза-ответ, отражающих зависимость изменения избранного
показателя от дозы или концентрации провокационного вещества. В настоящее время принято проводить оценку по динамике ОФВ1.
У детей провокационный тест с помощью гистамина или метахолина был стандартизирован G. Shapiro (1982). Ребенку проводятся ингаляции возрастающих количеств препарата до достижения 20% падения параметра ОФВ1 при максимальной использованной концентрации провоцирующего вещества; явления бронхоспаз-ма снимают с помощью Р-адреномиметиков (сальбутамол, беротек). Данные провокационные процедуры не связаны с поздними реакциями. В настоящее время современные стандартизированные гистаминовые и метахолиновые тесты являются абсолютно безопасными.
Уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе. Оксид азота (NO) продуцируется многими клетками респираторного тракта. Эндогенная окись азота может играть важную сигнальную роль в оценке функции дыхательных путей и в патофизиологии их заболеваний. Эндогенная окись азота образуется из аминокислоты L-арги-нина ферментом NO-синтазой (NOS), которая существует в трех изоформах, определяемых в респираторном тракте человека. Оксид азота продуцирует конститутивные NOS эндотелия легочных сосудов, нейронов неадренергической нехолинергической ингибирующей нервной системы (НАНХ), эпителиальных клеток, воспалительных и иммунокомпетентных клеток (макрофагов, нейтрофилов, тучных клеток), эндотелия, миоцитов. Оксид азота участвует в таких процессах, как регуляция тонуса и структуры легочных сосудов (NO-медиатор, через который эндотелий передает миоцитам команду о расширении сосудов при действии ацетилхолина, гистамина), бронходилатация (у человека выражена слабо, преимущественно в крупных бронхах), цилиарный транспорт, воспаление и иммунная защита.
Концентрация NO в выдыхаемом воздухе (NOexh) возрастает у пациентов с воспалительными заболеваниями дыхательных путей, такими как астма и бронхоэктазы, инфекции респираторного тракта. Многочисленными исследованиями доказано повышение выделения NO у пациентов с бронхиальной астмой, причем оно, видимо, не связано с тяжестью астмы или реактивностью
дыхательных путей. В настоящее время существуют убедительные доказательства повышения уровней NO при воспалении в дыхательных путях и снижении их при противовоспалительном лечении. Оксид азота признан маркером аллергического воспаления при астме.
Уровень NOexh у больных БА достоверно выше, чем у здоровых, и снижается при терапии глюкокортикостероидами (ИГК). Повышение уровня NOexh с «утяжелением» БА, а также в периоде обострения заболевания по сравнению с периодом ремиссии может свидетельствовать о наличии и интенсивности аллергического воспалительного процесса в бронхах и взаимосвязи NO и воспалительного процесса дыхательных путей. Многочисленные исследования позволили установить, что уровень NOexh более 14 ppb является маркером бронхиальной астмы.
Уровень выдыхаемого оксида азота выше не только у детей с установленной бронхиальной астмой, но и у детей, рожденных от матерей, страдающих атопическими заболеваниями.
Измерение выдыхаемой NO вызывает большой интерес в связи с возможностью использовать этот простой неинвазивный метод для оценки воспаления в дыхательных путях.
Цитокиновый профиль. В формировании атопического воспаления принимают участие множество различных медиаторов, их функции во многом взаимосвязаны, но о течении воспалительного процесса с определенной долей вероятности можно судить по нескольким цитокинам, играющим центральную роль в развитии реакции воспаления.
Известно, что основную роль в патогенезе иммунной стадии атопического воспаления и, в частности, воспаления бронхов, играет цитоки-нопосредованная гиперпродукция иммуноглобулинов класса IgE.
Данные литературы свидетельствуют, что у больных атопическими заболеваниями отмечается несостоятельность ^^клеточной системы, проявляющейся в снижении №N-7 и ИЛ-2, и повышением ^2-клеток (увеличением продукции ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13), что является фактором, определяющим развитие IgE-опосре-дуемых аллергических реакций. При этом большой интерес представляет изучение как содержа-
ния цитокинов в сыворотке крови, так и индуцированной способности клеток к продукции цито-кинов.
Интерфероновый статус. Система интерферона - одна из основных регулирующих систем организма - играет важную роль в развитии всех иммунных и воспалительных реакций, в том числе и аллергического воспаления.
В настоящее время относят к цитокинам -растворимым межклеточным медиаторам. Основные эффекты №№ противовирусные, антимикробные, радиопротективные, антипролифе-ративные, иммуномоделирующие. проду-
цируется преимущественно макрофагами и В-лимфоцитами, однако почти все лимфоциты способны синтезировать №N-0^ К индукторам, стимулирующим образование №N-0^ относятся вирусы, бактерии, митогены и синтетические полимеры. в основном продуцируется лей-
коцитами и фибробластами под воздействием тех же индукторов. и относятся к
«интерферонам 1-го типа». №N-7 («интерферон 2-го типа») продуцируется преимущественно Т-лимфоцитами. Индукторами его синтеза являются аллергены и митогены.
IFN 1-го типа осуществляет, в основном, противовирусный иммунитет, IFN 2-го типа (№N-7) обладает широкими иммунорегуляторными функциями: повышает и понижает антителообразо-вание, стимулирует реакции клеточного иммунитета, отторжение трансплантатов, усиливает активность естественных киллеров (ЕК) и цито-токсическую активность.
Установлено, что №N-7 активизирует макрофаги, стимулирует фагоцитоз и киллинг нейтро-филов ЕК, регулирует силу иммунного ответа, способствует адгезии гранулоцитов к эндотели-альным клеткам. Очень важной представляется способность №N-7 тормозить аллергический ответ.
У больных, страдающих атопией, имеет место генетически обусловленное нарушение диффе-ренцировки Т-хелперов в направлении ТЬ2, приводящее к повышенной продукции ^Е и редукции фенотипической экспрессии ТЬ1, синтезирующих №N-7. №N-7 способствует активизации макрофагов, увеличивает продукцию цитокинов, в частности TNF-a и ^-1, усиливает бактерицидную активность сыворотки крови. В то же время
IFN-7 является антагонистом IL-4, который выполняет функцию основного индуктора синтеза IgE. Следовательно, воздействие IFN-7 приводит к уменьшению гиперпродукции IgE при ато-пическом воспалении, что имеет большое значение в регуляции иммунного ответа при атопиче-ских заболеваниях.
В результате у лиц, генетически предрасположенных к атопии, отмечается превалирование ТЬ2-клеток, ответственных за дифференцировку В-лимфоцитов в IgE-продуцирующие плазматические клетки, и снижение физиологического ингибирующего действия IFN-7 на синтез IgE приводит к гиперпродукции IgE, уровень которого оказывает существенное влияние на тяжесть течения атопической патологии.
Экспериментально было установлено, что у детей с БА имеет место дисфункция системы INF с достоверно значимым снижением способности лейкоцитов к продукции IFN 1-го и 2-го типов под воздействием разных индукторов.
Изучение интерферонового статуса у детей, входящих в группу риска по развитию атопии, является важным для оценки аллергического воспаления, которое определяет тяжесть течения и прогноз заболевания, и позволяет индивидуально подойти к назначению адекватной и своевременной терапии.
Таким образом, изучение маркеров атопии у детей из групп риска развития болезни позволяет разработать дифференцированные схемы профилактики «аллергического марша». Включение в план обследования прогностической оценки атопического анамнеза, исследование периферической крови на наличие эозинофилии, определение уровня общего и специфических IgE, проведение кожных проб с причинно-значимыми аллергенами, изучение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе, проведение провокационных проб для определения гиперреактивности бронхов, а также исследование цитокинового и интерферонового статуса позволяют оценить состояние здоровья и наличие аллергического воспаления у ребенка, находящегося в группе высокого риска по развитию бронхиальной астмы и атопических заболеваний.
В профилактике и лечении аллергических болезней особенно важно своевременно назначенное лечение, которое может предотвратить
развитие аллергического заболевания у детей из группы высокого риска развития атопии, улучшить прогноз уже имеющегося заболевания и уменьшить вероятность развития «аллергического марша». Проведение противоаллергической фармакотерапии ставит целью не только лечение заболевания, но и, прежде всего, профилактику возникновения бронхиальной астмы у детей.
Минимальное персистирующее воспаление -MPI (Minimal Persistent Inflammation) - является одним из ключевых понятий в аллергологии. MPI может быть определено как воспалительный процесс, который постоянно протекает (даже при полном отсутствии симптоматики) у пациентов с аллергией, подвергающихся воздействию аллергенов.
Минимальное персистирующее воспаление характеризуется инфильтрацией воспалительными клетками (эозинофилами и нейтрофилами), а также экспрессией ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1, CD54). Одни только симптомы аллергии не могут более рассматриваться как единственный маркер аллергического заболевания.
Видимая аллергическая симптоматика - это только «пик аллергического айсберга». При этом воспаление и сенсибилизация, играя огромную роль в патогенезе, никак не проявляются, но обязательно присутствуют при аллергическом заболевании. Такие аллергические заболевания, как бронхиальная астма, атопический дерматит и аллергические риниты даже в период клинической ремиссии должны рассматриваться как хронические воспалительные заболевания, а пациенты должны получать противовоспалительную терапию.
Крайне важным с точки зрения обоснования противовоспалительной терапии у пациентов с аллергическими заболеваниями является и тот факт, что ICAM-1 (повышение которого связано с наличием минимального персистирующего воспаления) является рецептором для большой группы риновирусов. Около 90% риновирусов используют ICAM-1. Это может играть важную роль в повышении восприимчивости к ринови-русной инфекции.
Терапевтическая тактика при лечении аллергических заболеваний должна быть направлена не только на симптоматику, но и обязатель-
но учитывать наличие воспалительного компонента.
Аллергические заболевания, в основе которых лежит ^Е-опосредованная реакция воспаления, имеют общую патогенетическую природу и, следовательно, общие принципы терапии, в которой, как известно, значительное место занимают анти-гистаминные препараты. Обязательное участие гистамина в механизме главных симптомов аллергических заболеваний свидетельствует о том, что антигистаминные препараты были, есть и будут важнейшей группой противоаллергических лекарственных средств. В настоящее время их широкое использование в терапии заболеваний с аллергической составляющей патогенеза научно обосновано, и они представляют собой наиболее востребованную группу противоаллергических фармацевтических средств.
Эффективность различных представителей антигистаминных препаратов различна и зависит от фармакологических особенностей, а также может определяться наличием противовоспалительной активности, которую демонстрируют некоторые антигистаминные препараты нового поколения: цетиризин (Зиртек), дезлоротадин (Эриус), фексофенадин (Телфаст) и др. К сожалению, у детей раннего возраста до настоящего времени выбор антигистаминов последней генерации невелик: с 6-месячного возраста назначают Зиртек, с года - Эриус. Антигистамины последнего поколения эффективны не только в лечении аллергических болезней, но и для профилактики «аллергического марша». Так, детям с риском развития аллергии при острой респираторной инфекции антигистамины необходимо включать в комплексную терапию на 7-10 дней.
Таким образом, проблема профилактики аллергической патологии у детей имеет высокую актуальность. Первичная и вторичная профилактика аллергических заболеваний - важное направление снижения аллергической заболеваемости у детей и подростков, прежде всего находящихся в группе высокого риска.
Своевременные и адекватные профилактика и лечение детей с аллергическими заболеваниями или риском их развития обеспечивают стойкую клиническую ремиссию и/или уменьшает вероятность «аллергического марша». ■
