CC BY
102017, том 20, №1
УДК 616-056.3+616.12-008.3-073.96
ИЗМЕРЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ
СЕРДЕЧНОГО РИТМА У ПАЦИЕНТОВ С ПОЛЛИНОЗАМИ В ПЕРИОД ОБОСТРЕНИЯ И РЕМИССИИ
Усаченко Ю. В., Белоглазов В. А.
Кафедра внутренней медицины №2, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В. И. Вернадского», 295006, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия.
Для корреспонденции: Усаченко Ю. В., Медицинская академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского»; E-mail: muravskaya_yuliya@mail.ru
For correspondence: Usachenko J. V., Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, E-mail: muravskaya_yuliya@ mail.ru
Information about authors:
Usachenko Yu. V., http://orcid.org/0000-0001-5904-986X Beloglazov V. A., hptt://orcid.org/0000-0001-9640-754X
РЕЗЮМЕ
Аллергия в настоящее время рассматривается как системная патология. Как стало известно, в основе патогенеза атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний лежит воспалительный процесс. Тучные клетки являются одними из важных точек, на которых пересекаются аллергические реакции и сердечнососудистые заболевания.
В настоящем исследовании изучались изменения основных показателей вариабельности сердечного ритма, у больных страдающих поллинозом в период обострения и ремиссии причинно значимого аллергена. Анализ изменений значений ВСР позволил выявить, что в периоде обострения поллиноза имеет достоверное увеличение ЧСС как активация симпатической нервной системы на саму аллергическую реакцию, что у больных с наличием коморбидного фона в виде сердечно-сосудистых заболеваний потенциально может ухудшать коронарный кровоток у компрометированных по ИБС лиц. Полученные данные свидетельствуют о о повышенной активности центральных и гуморальных механизмов регуляции сердечного ритма в период обострения симптомов поллиноза.
Ключевые слова: вариабельность сердечного ритма, поллиноз, коморбидность.
THE MEASUREMENT OF PARAMETERS OF HEART RATE VARIABILITY IN PATIENTS WITH HAY FEVER IN THE PERIOD OF EXACERBATION AND REMISSION
Usachenko Y. V., Beloglazov V. A.
Medical Academy named after S. I. Geargievsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
Allergy is currently considered as a systemic pathology. As it became known, the pathogenesis of atherosclerosis and cardiovascular disease is the inflammatory process. The fat cells are some of the important points, which intersect allergic reactions and cardiovascular diseases.
In the present study was to investigate the change of the main indicators of heart rate variability in patients suffering from hay fever in the period of exacerbation and remission causally significant allergen. Analysis of changes in the values of variability of cardiac allowed to reveal that in the period of exacerbation of hay fever is a significant increase in heart rate as activation of the sympathetic nervous system on the allergic reaction that patients with comorbid background in the form of cardiovascular disease can potentially worsen coronary blood flow compromised by coronary artery disease. The data indicate increased activity of the Central and humoral mechanisms of regulation of cardiac rhythm in the period of exacerbation of symptoms of hay fever.
Key words: heart rate variability, hay fever, comorbidity.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают первое место среди причин смерти во всем мире. По оценкам ВОЗ в 2012 году от ССЗ умерло 17,5 миллиона человек, что составило 31% всех случаев смерти в мире. Из этого числа 7,4 миллиона человек умерли от ишемической болезни сердца и 6,7 миллиона человек в результате инсульта [10]. В России, также как и в большинстве развитых стран, среди причин смертности населения ведущее место занимают болезни системы кровообра-
щения [10]. Люди, страдающие ССЗ или подвергающиеся высокому риску таких заболеваний в связи с наличием одного или нескольких всем известных факторов риска, таких как повышенное кровяное давление, диабет, гиперлипидемия, или наличие уже развившегося заболевания. За последние годы возросло число аллергических заболеваний. Около 30% населения планеты страдает аллергическими заболеваниями, по данным института Иммунологии в России - от 17,5% до 30% [1].
В настоящее время аллергия рассматривается как системная патология и даже в тех случаях, когда преимущественно происходит поражение одного органа. При этом всегда есть опасность развития системных изменений.
В научной литературе встречается единичные сообщения о том, что аллергия может быть одним из факторов риска развития осложнений ССЗ. Как стало известно, в основе патогенеза обеих типов этих заболеваний лежит воспалительный процесс [4]. Согласно данных предыдущих исследований существует связь между аллергией и повышенным риском ССЗ, вследствие гиперактивности иммунной системы при аллергических заболеваниях, связанных с усиленным синтезом провос-палительных медиаторов [16,18]. Воспалительный процесс при развитии атеросклероза по своему морфологическому выражению имеет черты иммунного воспаления, с инфильтрацией лейкоцитов и лимфоцитов [6,19]. Тучные клетки являются одними из важных точек, на которых пересекаются аллергические реакции и сердечно-сосудистые заболевания. Общеизвестна роль тучных клеток в патогенезе аллергических реакций. Исследованиями последних лет также доказано, что тучные клетки присутствуют в коронарных атеромах и играют роль в их дестабилизации [11].
Дегрануляция тучных клеток во время приступов аллергии может привести к скачкам концентрации гистамина возле или внутри атеро-склеротических поражений [11]. Таким образом, приступы аллергии могут привести к дальнейшему ослаблению эндотелия подвергшееся воздействию ФНО-а, гистамина, активированных макрофагов и тучных клеток. Это приводит к выводу, что пациенты с аллергией или астмой, которые имеют повышенное количество гистамина в тканях находятся в группе очень высокого риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, особенно при наличии дислипидемии. Недавние клинические данные подтверждают, что аллергия и астма способствуют развитию атеросклероза [16].
С каждым годом все больше внимания уделяться особенностям диагностики и лечения пациентов с сочетанием двух и более заболеваний [2].
В настоящее время вариабельность сердечного ритма (ВСР) достаточно широко используется в различных областях медицины с целью стратификации риска и диагностики, особенно у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [5], включая внезапную сердечную смерть [3].
ВСР - это современный неинвазивный метод исследования и оценки состояния регуляторных систем организма, в частности функционального состояния различных отделов ВНС.
Нами не найдено работ, касающихся проблемы исследования ВСР у больных страдающих полли-нозами.
Целью исследования является изучение изменений показателей ВСР у пациентов страдающих поллинозом в период обострения и ремиссии для улучшения качества диагностики, прогнозирования и повышения эффективности терапии комор-бидной патологии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование были включены 19 пациентов (11 женщин и 8 мужчин) страдающих поллинозом с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, проживающих в Симферополе. Все пациенты были обследованы в период обострения и ремиссии причинно значимого аллергена. Возраст обследованных составлял 35-60 лет (средний возраст 48,61+2,082). Критерием включения было наличие у пациентов симптомов поллиноза и сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Наличие аллергии подтверждали кожными пробами. В исследования не включали пациентов с сопутствующим сахарным диабетом, заболеваниями центральной и периферической нервной системы. Контрольную группу составили 10 практически здоровых лиц в возрасте от 35 до 60 лет (43,4+2,192) без поллиноза и сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.
Определение причинно-значимого аллергена проводилось в период ремиссии поллиноза при помощи кожных проб методом прик-теста с использованием аллергенов. Результат анализа данных показал, что для всех исследуемых лиц был характерен летне-осенний тип поллиноза: первая волна с середины мая до середины июля во время цветения злаковых и вторая - с середины июля до конца сентября, когда пылят сложноцветные (полынь, амброзия, лебеда, подсолнух).
Исследование ВСР проводилось с по-мощью 24-часового ХМ-ЭКГ с исполь-зованием карди-орегистратора «01аСаЫ». В процессе обследования паци-ентки придерживались обычного распо-рядка дня и отмечали в дневник изменения самочувствия.
Для анализа вариабельности сердечного ритма использовались следующие временные показатели: ЧСС - частота сердечных сокращений в минуту, ЗОЫЫ - сред-нее квадратическое отклонение величин интервалов К.-К. за весь рассматривае-мый период (используется для оценки общей ВСР и особенно ее парасим-патической составляющей);
- стандартное отклоне-ние средних значений интервалов К.-К., вычисленных за 5 мин при 24-часовой записи ЭКГ (применяется для оценки низкочастотных составляющих ВСР), К.М880 -квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов NN
2017, том 20, №1
рЫ№0 - процент NN50 от общего количества последовательных пар интервалов, различающихся более чем на 50 миллисекунд, полуученое за весь период записи. Спектральный анализ ВСР позволяет определить максимальную общую мощность спектра, спектральные мощности высокочастотного (ИБ), низкочастотного (ЬБ) и ультранизкочастотного (УЬБ) компонентов, а также индекс ЬБ/ ИБ. ТР - общая мощность спектра в (мсек2), мера общего уровня нейрогуморальной регуляции; УЬБ (мсек2) - мощность спектра в области очень низких, мера мощности гуморальной регуляции; ЬБ (мсек2) - мощности низких частот и ИБ (мсек2) - высоких частот, отражающие, соответственно, уровни симпатических и парасимпатических влияний на сердце; отношение мощностей низкочастотной и высокочастотной областей спектра (ЬБ/ИБ), отражающее симпато-парасимпатический баланс (СПБ). Показатели ВСР сравнивались с аналогичными показателями здоровых лиц в возрасте от 35 до 60 лет (п = 10), которые принимались за норму.
Показатели временного анал
Статистический анализ проводился с помощью программ Microsoft Office Excel 2007 и Statistica 6.0 (StatSoft). Рассчитывались - среднее значение (М) и стандартное отклонение (SD). Статистически значимые различия между группами определялись параметрическими и непараметрическими методами с помощью t критерия Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Во время всего периода исследования у всех групп пациентов за весь период наблюдения регистрировался синусовый ритм. У пациентов страдающих поллинозом в период обострения как мы видим из таблицы 1 ЧСС составила 83,26+2,731, что достоверно выше, чем в контрольной группе, соответственно p<0,001. Уровень ЧСС у пациентов в период обострения отличается от группы контроля по критерию Стьюдента и соответственно равен p=0,008, что достоверно выше по сравнению с группой контроля.
Таблица 1
а ВСР в исследуемых группах
Показатели Контрольная группа (N=10) Группа 1 (период обострения) (N=19) Группа 2 (период ремиссии) (N=19)
ЧСС 70,4+1,83 83,26+2,73 79,26+2,49
NN 855+37,65 870,6+26,38 796,5+19,14* **
SDNNi 49,44+2,50 66,28+5,88* 59,32+5,55
SDANN 121+13,66 161,8+11,00* 127,6+8,00**
RMSSD 21,39+2,00 53,85+12,24* 44,14+10,71
pNN50 4,59+1,86 17,24+2,93* 17,21+2,34*
TI 17,26+1,84 15,66+1,20 17,35+1,33
Примечания: * достоверные различия (р<0,05) с контролем, ** достоверные различия (р<0,05) с ремиссией.
Для количественной оценки колебаний длительности интервалов К.К. используется временной и спектральный (частотный) метод анализа ВСР.
При анализе временных показателей ВСР были получены результаты, свидетельствующие о снижении ВСР в период ремиссии и усилении симпатических влияний на сердечную деятельность в период обострения, что отразилось в динамике показателей отображенных в таблице 1.
Показатели SDNNi и SDANN отражают следующие друг за другом (последовательные) интервалы К.К. на основании вычисления стандартного отклонения значений интервалов. Как видно из данной таблицы 1 показатели ВСР у всех больных выше, чем в контрольной группе. Уровень SDANN - 161,8+11,06 у.е. в период обострения поллино-за достоверно выше по сравнению с группой кон-
троля (р=0,034). Показатель SDNNi 66,28+5,88 у.е. (р=0,015) так же достоверно выше относительно контрольной группы, что отражает усиление симпатической регуляции сердечного ритма в период обострения поллиноза.
При сравнении показателей ВСР в группах периода обострения и ремиссии достоверные различия были отмечены по критерию Стьюдента среди показателей NN и SDANN и соответственно равны р<0,001 и р<0,001, что достоверно выше по сравнению с группой контроля.
Сущность показателей RMSSD и pNN50 состоит в оценке степени различия соседних интервалов RR. В результате сравнения RMSSD в группах было выявлено, что в группе обострения поллино-за отмечается его повышение относительно группы контроля, р=0,017. Также было установлено досто-
верно выше уровень рЫЫ50 в период обострения и ремиссии р=0,001 и р=0,017 соответственно. Оба показателя отражают преобладание влияние симпатических воздействий на сердечную деятельность в период обострения поллиноза.
В настоящее время широкое распространение получили спектральные методы анализа ВСР. Анализ спектральной плотности мощности колебаний дает информацию о распределение мощности в зависимости от частоты колебаний. Применение спектрального анализа позволяет количественно оценить различные частотные составляющие колебаний ритма сердца. При оценке спектрального анализа ВСР было выявлено также повышение ЬБ
В настоящее время значительный интерес исследователей привлекают вопросы функциональной взаимосвязи нервной системы и формирование иммунного ответа. Продемонстрировано существование двусторонней взаимосвязи центральной и вегетативной нервной системы с одной стороны и иммунной системы с другой. Локальная активация иммунных клеток с выделением различных цитокинов приводит к каскаду реакций не только на уровне врожденного и адаптативного иммунитета, но и к активации сенсорных путей связывающих периферическую нервную систему с центральной.
ОБСУЖДЕНИЕ
Изменение параметров выявленных нами характеризуют возрастание и активацию симпатической нервной системы. И какие же биологически последствия для организма?
И так, как показали наши исследования в периоде обострения поллиноза имеет достоверное увеличение ЧСС как активация симпатической нервной системы на саму аллергическую реакцию, что у больных с наличием коморбидного фона в виде сердечно-сосудистых заболеваний потенциально может ухудшать коронарный кровоток у компрометированных по ИБС лиц.
Первоначальное повышение активности симпатической нервной системы имеет компенсатор-
во всех исследуемых группах, но достоверно повышенным по отношению к контрольной группе показатели в группе периода обострения поллиноза, р=0,033, что видно из данных таблицы 2. Активность ЬБ волн отражает активность симпатических центров продолговатого мозга, влияющих на деятельность сердечно-сосудистой системы. Это проявляется в усилении недыхательных компонентов синусовой аритмии, в появлении медленных волн с все более высокими периодами, в возрастании их мощности. Полученные данные свидетельствуют о повышенной активности центральных и гуморальных механизмов регуляции сердечного ритма в период обострения симптомов поллиноза.
ный характер, поскольку оно способствует повышению сердечного выброса и перераспределяет регионарный кровоток в сторону сердце и скелетной мускулатуры. Однако дальнейшее повышение активности симпатической нервной системы может привести к целому комплексу неблагоприятных последствий в виде повышения потребности миокарда в кислороде, усиление ишемии и нарушений ритма сердца, а также прямых эффектов на кардио-миоциты (ремоделирование, гипертрофия, апоптоз и некроз кардиомиоцитов), что к конечном итоге может привести клинически к инфаркту миокарда.
Известно, что регуляция ритма сердца осуществляется вегетативной и центральной нервной системой с помощью ряда гуморальных и рефлекторных воздействий [7,8,9,14]. Парасимпатическая и симпатическая нервные системы находятся в определенном взаимодействии. Активность симпатического и парасимпатического отделов является результатом многоконтурной и многоуровневой регуляции системы кровообращения, изменяющей во времени свои параметры для достижения оптимального для организма приспособительного ответа отражают адаптационную реакцию организма.
Когда иммунные клетки (т. е. Т-клетки, тучные клетки, дендритные клетки) активизируются локально (например, в дыхательных путях) и высвобождаются провоспалительные молекулы посредников, эти сигналы не только влияют на клет-
Таблица 2
Показатели спектрального анализа ВСР в исследуемых группах
Показатели Контрольная группа (N=10) Группа 1 (период обострения) (N=19) Группа 2 (период ремиссии) (N=19)
VLF 2062+268,4 2528+236,8 3,15+0,3
LF 674,8+84,85 2242+674,5* 1710+591,9
HF 346,8+56,35 2675+1359 3,047+0,37
LF/HF 3,15+0,30 1852+1161 3,4+0,43
Примечания: * достоверные различия (р<0,05) с контролем, ** достоверные различия (р<0,05) с ремиссией.
2017, том 20, №1
ки врожденной и адаптивной иммунной системы на периферии, а также активизирует сенсорные пути, которые передают информацию в центральную нервную систему (ЦНС) [15,20,21].
Холинергические рецепторы блуждающего нерва участвуют в регуляции воспалительного ответа дыхательных путей, посредством эфферентных вагусных окончаний присутствующих в гладкой мускулатуре. Воспалительный процесс при обострении аллергических реакций может привести к нарушению сократимости гладкой мускулатуры [12,13,17].
Таким образом, исследования ВСР позволяет оценить не только выраженность вегетативных расстройств в организме пациентов в период обострения аллергического заболевания, но и установить вклад различных звеньев вегетативной и гуморальной регуляции в прогрессировании и развитии сопутствующей патологии на фоне длительного течения другого заболевания.
ВЫВОДЫ
1. У пациентов страдающих поллинозом отмечается увеличение ЧСС в период обострения причинно значимого аллергена.
2. При анализе временных и спектральных показателей ВСР были получены результаты, свидетельствующие о повышение показателей ВСР, что свидетельствует о преобладании симпатической нервной системы в период обострения поллиноза и высокой активности гуморально-ме-таболических механизмов регуляции сердечной деятельности.
3. ВСР следует рассматривать как перспективный метод контроля за клиническим течением коморбидной патологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бельтюков Е.К., Братухин К. П.. Эпидемиология аллергического ринита и бронхиальной астмы в Свердловской области. Аллергология Дерматология. 2015; 7 (108).
2. Белялов Ф.И. Проблема коморбидности при заболеваниях внутренних органов. Вестник современной клинической медицины. 2010; 3; 2: 44-45.
3. Бокерия Л. А., Бокерия О. Л., Волковская И. В. Вариабельность сердечного ритма: методы измерения, интерпретация, клиническое использование. Анналы аритмологии. 2009; 4.
4. Бязрова Ф.Ф. и др. Активность эозино-филов у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий. Российский кардиологический журнал. 2015; 4(120), приложение 1: 24-25.
5. Голухова Е. З. Неинвазивная аритмология. - М.: НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2002.
6. Кондашевская М.В.. Тучные клетки и гепарин - ключевые звенья в адаптивных и патологических процессах. Вестник РАМН. 2010; 6: 49-54.
7. Мравян С. Р., Петрухин С. Р., Федорова С. И. Нарушения ритма сердца и проводимости у беременных. М.: МИКЛОШ. 2011. URL: http://e1book. info/index.php?newsid=22885.
8. Национальные российские рекомендации по применению методики холтеровского монито-рирования в клинической практике: РКО, РОХМИ-НЭ, РАСФД, ВНОА, ОССН. Российский кардиологический журнал. 2014; 2 (106): 6-71.
9. Особенности показателей вегетативной регуляции кровообращения и вариабельности сердечного ритма у женщин в перименопаузе. И. В. Нейфельд [и др.]. Неинвазивная аритмология. 2014; 11, 2: 98-108.
10. С.А. Шальнова и др. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России». Российский кардиологический журнал. 2012; 5 (97).
11. Alevizos M., Karagkouni A., Panagiotidou S., Vasiadi M., and Theoharides T. C. Stress triggers coronary mast cells leading to cardiac events. Ann Allergy Asthma Immunol. - 2014; 112 (4): 309-316.
12. Barnes P.J. Airway inflammation and autonomic control. Eur J Resp Dis. 1986.
13. Barnes P.J. Neural mechanisms in asthma. British Medical Bulletin. 1992.
14. Billman G. E. The LF/HF ratio does not accurately measure cardiac sympatho-vagal balance. Frontiers in Physiology. 2013: 4-26.
15. Bienenstock J., Goetzl E.J., Blennerhassett M.G. Autononic Neuroimmunology. New York: Taylor & Francis. 2003.
16. Chen C., Khismatullin D.B. Oxidized Low-Density Lipoprotein Contributes to Atherogenesis via Co-activation of Macrophages and Mast Cells. PLoS One. 2015; 10 (3): 26-37.
17. Fryer A.D., Jacoby D.B. Muscarinic receptors and control of airway smooth muscle. Am J Resp Crit Care Med. 1998: 154-160.
18. Bergmann K., Sypniewska G. Is there an association of allergy and cardiovascular disease? Biochemia Medica. 2011; 21 (3).
19. Triggiani M., Patella V., Staiano R.I., Granata F. and Marone G. Allergy and the cardiovascular system. Clin Exp Immunol. 2008.
20. Undem B.J., Kajekar R., Hunter D.D. et al. Neural integration and allergic disease. J Allergy Clin Immunol. 2000: 213-220.
21. Undem B.J., Weinreich D. Neuroimmune interactions in the lung. Autonomic Neuroimmunology. New York: Taylor & Francis. 2003: 279-294.
REFERENCES
1. Beltiukov E. K., Bratukhin K. P. Epidemiology of allergic rhinitis and bronchial asthma in the Sverdlovsk region. Allergology Dermatology. 2015; 7(108).
2. Belyalov F. I. Problem of comorbidity in diseases of internal organs. Journal of modern clinical medicine. 2010; 3: 44-45.
3. Bockeria L. A., Bockeria O. L., Volkovskaya I.V. Heart rate variability: measurement methods, interpretation, and clinical use. The Annals of Arrhythmology. 2009; 4.
4. Byazrova F. F. etc., the Activity of eosinophils in patients with coronary atherosclerosis. Russian journal of cardiology. 2015; 4(120): 24-25.
5. Golukhova E. Z. Non-invasive Arrhythmology.
- M.: Bakulev them. A. N. After Bakulev RAMS. 2002.
6. Kondrashevska M. V. The fat cells and heparin
- key links in adaptive and pathological processes. Vestnik RAMN. 2010; 6: 49-54.
7. Mravyan S. R., Petrukhin S. R., Fedorova S. I. Disorders of cardiac rhythm and conductivity in pregnant women. Moscow: MIKLOSH. 2011. URL: http://e1book.info/index.php?newsid=22885.
8. National Russian guidelines on application of the methods of Holter monitoring in clinical practice: RKO, ROHMINE, RESFD, VNOA, PRAS. Russian cardiology journal. 2014; 2 (106): 6-71.
9. Peculiarities of indexes of autonomic regulation of blood circulation and heart rate variability in women during perimenopause. I. V. Neufeld [et al.]. Noninvasive Arrhythmology. 2014; 11, 2: 98-108.
10. S. A. Shalnova, etc. Analysis of mortality from cardiovascular diseases in 12 regions of the Russian Federation involved in the study «Epidemiology of
cardiovascular diseases in different regions of Russia». The Russian journal of cardiology. 2012; 5 (97).
11. Alevizos M., Karagkouni A., Panagiotidou S., Vasiadi M., and Theoharides T. C. Stress triggers coronary mast cells leading to cardiac events. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014; 112 (4): 309-316.
12. Barnes P.J. Airway inflammation and autonomic control. Eur J Resp Dis. 1986.
13. Barnes P.J. Neural mechanisms in asthma. British Medical Bulletin. 1992.
14. Billman G. E. The LF/HF ratio does not accurately measure cardiac sympatho-vagal balance. Frontiers in Physiology. 2013: 4-26.
15. Bienenstock J., Goetzl E.J., Blennerhassett M.G. Autononic Neuroimmunology. New York: Taylor & Francis. 2003.
16. Chen C., Khismatullin D.B. Oxidized Low-Density Lipoprotein Contributes to Atherogenesis via Co-activation of Macrophages and Mast Cells. PLoS One. 2015; 10 (3): 26-37.
17. Fryer A.D., Jacoby D.B. Muscarinic receptors and control of airway smooth muscle. Am J Resp Crit Care Med. 1998: 154-160.
18. Bergmann K., Sypniewska G. Is there an association of allergy and cardiovascular disease? Biochemia Medica. 2011; 21 (3).
19. Triggiani M., Patella V., Staiano R.I., Granata F. and Marone G. Allergy and the cardiovascular system. Clin Exp Immunol. 2008.
20. Undem B.J., Kajekar R., Hunter D.D. et al. Neural integration and allergic disease.//J Allergy Clin Immunol. 2000: 213-220.
21. Undem B.J., Weinreich D. Neuroimmune interactions in the lung. Autonomic Neuroimmunology. New York: Taylor & Francis. 2003: 279-294.
