CC BY
261
Применение силденафила в комплексном лечении тяжелой бронхолегочной дисплазии у недоношенного ребенка
Г.А. Алямовская, Е.С. Кешишян, Е.Г. Верченко, В.В. Березницкая
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Use of sildenafil in the combination treatment of severe bronchopulmonary dysplasia in a premature infant
G.A. Alyamovskaya, E.S. Keshishyan, E.G. Verchenko, V.V. Bereznitskaya
Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery
Бронхолегочная дисплазия — хроническое заболевание легких, преимущественно у недоношенных детей, требующее многокомпонентного лечения. Течение постнатального периода у недоношенного ребенка с бронхолегочной дисплазией осложняется при формировании сердечно-сосудистой патологии, в частности вторичной легочной гипертензии, требующей специфического лечения. Силденафил — селективный ингибитор цГМФ-специфической фосфодиэстеразы-5 — дает мощный сосудорасширяющий эффект и снижает давление в легочной артерии. Применение силденафила у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией и легочной гипертензией способствует значительному снижению тяжести дыхательной недостаточности, уменьшает потребность в дополнительной оксигенации. Представлено собственное наблюдение тяжелого течения бронхолегочной дисплазии у недоношенного ребенка, у которого, несмотря на лечение, сохранялись признаки тяжелой дыхательной недостаточности. В возрасте 7 мес при проведении эхокардиографии была диагностирована легочная гипертензия, назначен силденафил в дозе 1 мг/кг в сутки. На фоне терапии отмечалось существенное улучшение состояния в виде уменьшения одышки, нормализации частоты сердцебиений, значительного снижения потребности в дополнительной оксигенации уже через 14 дней приема препарата. На фоне стабилизации соматического состояния у ребенка отмечался значительный прирост показателей физического развития, психомоторных навыков. С возраста 1 год 2 мес началась постепенная отмена силденафила, общая продолжительность курса лечения составила 11 мес, побочных эффектов препарата не отмечено.
Ключевые слова: недоношенные дети, бронхолегочная дисплазия, легочная гипертензия, силденафил.
Bronchopulmonary dysplasia is a chronic lung disease that requires multicomponent treatment predominantly in one half of premature infants. The postnatal period in a premature infant with bronchopulmonary dysplasia is complicated in the development of cardiovascular disease, particularly secondary pulmonary arterial hypertension requiring specific treatment. Sildenafil, a selective inhibitor of cyclic guanosine monophosphate-specific phosphodiesterase type 5, possesses a potent vasodilator effect and lowers pulmonary arterial pressure. The use of sildenafil in the premature infants with bronchopulmonary dysplasia and pulmonary hypertension contributes to a significant reduction in the severity of respiratory failure and decreases the needs for additional oxygenation. The authors provide their observation of severe bronchopulmonary dysplasia in a premature infant, in whom the signs of severe respiratory failure were preserved despite treatment. At the age of 7 months, the baby was diagnosed with pulmonary hypertension during echocardiography and was given sildenafil in a dose of 1 mg/kg/day. During therapy, there was a substantial improvement in reducing dyspnea, normalizing heart rate, and considerably decreasing the needs for additional oxygenation just 14 days alter drug use. With somatic stabilization, the infant showed a significant increase in physical development indicators and psychomotor skills. When the infant was 1 year and 2 months, sildenafil was gradually discontinued; the total duration of its course was 11 months; the drug was observed to cause no adverse reactions.
Key words: premature infants, bronchopulmonary dysplasia, pulmonary hypertension, sildenafil.
Бронхолегочная дисплазия — полиэтиологичное хроническое заболевание морфологически незрелых легких, развивающееся у новорожденных, пре-
© Коллектив авторов, 2013
Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 4:30-36
Адрес для корреспонденции: Кешишян Елена Соломоновна — д.м.н., проф., рук. Центра коррекции развития детей раннего возраста МНИИ педиатрии и детской хирургии
Алямовская Галина Александровна — врач-педиатр Центра Верченко Елена Геннадьевна — к.м.н., врач ультразвуковой диагностики отделения нарушения ритма сердца
Березницкая Вера Васильевна — к.м.н., зав. отделением нарушения ритма сердца
125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
имущественно у глубоконедоношенных детей в процессе терапии респираторных расстройств с помощью искусственной вентиляции легких. Бронхолегочная дисплазия проявляется дыхательной недостаточностью, гипоксемией, стойкими обструктивными нарушениями и характерными рентгенологическими изменениями [1]. Частота бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей колеблется от 6,9 до 57%, по данным разных авторов; при этом наибольшее количество случаев наблюдается в группе детей с экстремально низкой массой тела при рождении [1—4].
Несмотря на уменьшение тяжести бронхолегочной дисплазии, связанное с широким распространени-
ем неинвазивной респираторной поддержки, летальность на первом году жизни среди недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией составляет 23—36% [2, 4]. При тяжелом течении бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей повышается риск развития сердечно-сосудистых осложнений в виде легочной гипер-тензии, формирования легочного сердца, гипертрофии правых отделов сердца, системной артериальной гипер-тензии. Значимую роль в увеличении риска летальных исходов (от 14 до 52%, по данным разных авторов) играет развитие легочной гипертензии, формирующейся у 8—25% детей с тяжелым течением бронхолегочной дисплазии [2, 4—7]. К формированию легочной гипер-тензии приводит нарушение легочного кровообращения в связи с анатомическими и физиологическими особенностями недоношенного ребенка. Нарушение ангиогенеза и подавление роста сосудов на протяжении раннего постнатального периода у недоношенных приводит к нарушению формирования альвеол, заметному сокращению «рабочей» альволярно-капиллярной поверхности. Нарушение вентиляционно-перфузионного соотношения ведет к вазоконстрикции и далее к ремо-делированию легочных артериол. Если альвеолярная гиповентиляция возникает в обширных отделах, наступает генерализованное повышение тонуса артериол и развивается вторичная легочная гипертензия.
Диагностика легочной гипертензии у недоношенных детей иногда затруднительна в связи с невыраженностью клинической симптоматики, что сделало необходимым проведение у них скринингового эхокар-диографического обследования в случае тяжелого течения бронхолегочной дисплазии [4]. Согласно данным Е. КЬетат и соавт. (2007), проведение эхокардиогра-фического исследования с целью раннего выявления формирования легочной гипертензии показано недоношенным детям с бронхолегочной дисплазией в следующих случаях:
1) гестационный возраст менее 25 нед или масса при рождении менее 600 г;
2) низкие показатели физического развития относительно гестационного возраста при рождении;
3) потребность в длительной вентиляции легких;
4) несоответствие объема дополнительной оксиге-нации тяжести поражения легких;
5) отставание в физическом развитии, плохая прибавка массы тела, несмотря на адекватную калорийность питания [8].
В связи с техническими трудностями иногда измерение давления в легочной артерии бывает невозможным (по данным итальянских авторов, рассчитать давление в легочной артерии удается только у 61% детей) [7]. В этих случаях можно заподозрить легочную гипертензию по косвенным признакам: расширение правого предсердия, гипертрофия правого желудочка, расширение главной легочной артерии, увеличение степени регургитации на клапане легочной артерии, кон-
фигурация межжелудочковой перегородки и т. д.
В связи с высоким риском развития осложнений легочная гипертензия у детей подлежит обязательному лечению. В первую очередь необходима коррекция основного заболевания — ларинготрахеомаляции, паралича голосовых связок и других состояний, обеспечивающих наличие хронической гипоксии; оперативное лечение врожденных пороков сердца.
Исследования P. Mourani и соавт. (2004) показали, что даже легкая гипоксия вызывает значительное увеличение давления в легочной артерии [9, 10]. Для восстановления нормального газообмена ткань легкого должна «созреть», должна осуществляться адекватная дотация кислорода для поддержания нормальной структуры сосудов легких, в связи с чем необходима постоянная оксигенотерапия. При этом сатурация кислородом крови не должна быть менее 93—95%. Прекращение дополнительной оксигенации возможно только при способности организма ребенка самостоятельно поддерживать показатели сатурации в указанных пределах.
В настоящее время большое значение в терапии легочной гипертензии приобретает применение селективных сосудорасширяющих средств в виде ингаляционных, пероральных и внутривенных форм. В раннем постнатальном периоде наибольшую эффективность имеют ингаляции с оксидом азота (NO). Оксид азота — эндогенный вазодилататор — снижает периферическое сосудистое сопротивление в сосудах легких и увеличивает насыщение крови кислородом в легочных венах, улучшая процесс вентиляции-перфузии [2, 4, 8—11]. В литературе описано также применение производных простациклина (ингаляционные и внутривенные формы), антагонистов рецепторов эндотелина-1, а также комбинации различных препаратов для лечения легочной гипертензии [4, 11, 12].
Согласно руководству по лечению легочной гипертензии у детей (European Heart Journal, 2009), современная тактика лечения легочной гипертензии предусматривает применение силденафила. Силденафил — мощный селективный ингибитор цГМФ-специфи-ческой фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5). Ингибирова-ние этого фермента способствует повышению уровня цГМФ в клетках гладкой мускулатуры сосудов легких, что приводит к расслаблению мышц и снижению сосудистого сопротивления [7, 11—13]. О применении силденафила у детей с легочной гипертензией впервые было сообщено в 1999 г., с тех пор рассматривались различные схемы лечения и дозы, однако стандарта применения препарата у недоношенных детей с брон-холегочной дисплазией не существует. Рекомендуемая стартовая доза от 0,25—0,5 мг/кг до 2 мг/кг каждые 6—8 ч [11—13]. При отсутствии системной гипотензии на фоне лечения доза может постепенно увеличиваться до достижения клинического эффекта или увеличиваться каждые 2 нед под контролем давления в легочной артерии с помощью эхокардиографии. Максимальная опи-
санная в литературе доза, при которой не отмечалось системного гипотензивного эффекта, — 8 мг/кг в сутки в 4 приема [4]. Продолжительность курса лечения также не определена и рассчитывается индивидуально, в зависимости от состояния ребенка. В зарубежной литературе описываются курсы от 25 до 950 дней, в среднем около 250 дней. В большинстве исследований отмечается положительный эффект силденафила (улучшение эхокардиографических показателей почти у 90% детей) при длительном лечении без какого-либо побочного действия [2, 4, 7, 11—13].
С целью иллюстрации эффективности силденафила в комплексе терапии тяжелой бронхолегочной диспла-зии у недоношенного ребенка приводим собственное наблюдение.
Ребенок от первой беременности, протекавшей на фоне хронической плацентарной недостаточности, первых преждевременных родов путем кесарева сечения на 31-32-й неделе беременности в связи с преждевременным излитием околоплодных вод. Матери 25 лет. При рождении масса тела ребенка 1250 г, длина 42 см, окружность головы 27 см, окружность груди 22 см (масса тела, окружность головы менее 3-го центиля для ге-стационного возраста 31-32 нед по Г. М. Дементьевой, 1984). Родился в тяжелом состоянии в связи с признаками дыхательной недостаточности на фоне синдрома угнетения ЦНС, с выраженной морфофункциональной незрелостью. В родильном зале на 2-й минуте жизни интратрахеально был введен куросурф 120 мг, начата респираторная поддержка в режиме СРАР (самостоятельное дыхание под постоянным положительным давлением) с последующим переходом на искусственную вентиляцию легких в связи с нарастанием дыхательной недостаточности, снижением сатурации крови кислородом до 85% к концу 2-х суток жизни. Суммарная продолжительность вентиляции легких составила 32 дня; далее постоянно проводилась оксигенация через назальные канюли. Ребенок получал антибактериальную, инфузионную терапию. Куросурф вводился еще 8 раз (!) в связи с тяжестью дыхательной недостаточности.
На фоне лечения состояние постепенно стабилизировалось, но сохранялась кислородозависимость. В возрасте 5 мес в отсутствие дополнительной оксигенации сатурация снижалась до 70%, появлялся разлитой цианоз. При кислородной дотации кожные покровы становились бледно-розовыми, сохранялся периоральный, параорбитальный цианоз. При аускультации в легких выслушивалось жесткое дыхание, крепитирующие, влажные мелкопузырчатые хрипы. Данные рентгенографии легких в сочетании с клинической картиной заболевания позволили предположить тяжелое течение бронхолегочной дисплазии; не исключалось также наличие врожденного порока развития правого легкого (кистозная дисплазия? врожденная лобарная эмфизема?). Мальчик постоянно получал ингаляционную терапию через небулайзер (пульмикорт 500 мкг/сут,
беродуал 0,4 мл/сут=0,1 мг/сут в пересчете на ипра-тропия бромид), внутривенно 3 раза вводился иммуноглобулин, продолжалась антибактериальная терапия. С 2,5 мес жизни получал дигоксин 0,006 мг / кг / сут, капотен 0,2 мг/кг в сутки, верошпирон 12 мг/сут. В возрасте 5 мес (скорригированный возраст 3 мес) ребенок был госпитализирован в отделение раннего возраста МНИИ педиатрии и детской хирургии.
При поступлении масса тела 4500 г, длина 53 см, окружность головы 37,5 см, окружность груди 37 см (показатели физического развития менее 3-го центиля на 3 мес скорригированного возраста). Отмечался разлитой цианоз кожных покровов при нагрузке (плаче, натуживании), втяжение всех уступчивых мест грудной клетки в акте дыхания, дистанционные хрипы. При аускультации в легких выслушивались крепитиру-ющие хрипы, справа — единичные, слева — множественные в нижних отделах по передней, боковой, задней поверхности. Частота дыхания в покое при постоянной дополнительной оксигенации составляла 44 в минуту, при нагрузке — до 68 в минуту; в отсутствие дополнительного кислорода в течение нескольких минут отмечалось нарастание этого показателя до 70 в минуту. Тоны сердца ритмичные, выслушивался систолический шум по левому краю грудины, частота сердечных сокращений 144 в минуту в покое, при нагрузке — до 170 в минуту. При прекращении оксигенации через назальные канюли отмечалось резкое снижение сатурации кислорода до 85%, разлитой цианоз, выраженное беспокойство.
По тяжести состояния мальчик вскармливался через зонд смесью ПреНАН. По тяжести дыхательной недостаточности получал пульмикорт 500 мкг/сут, беродуал 15 капель в сутки через небулайзер, капотен 0,2 мг/кг в сутки, дигоксин 0,006 мг/кг в сутки, верошпирон 2,6 мг/кг в сутки. Отмечались приступы болей в животе, метеоризм, затруднение эвакуации стула на фоне кишечных колик. Периодически наблюдались обильные срыгивания пищей. Аппетит был снижен. В связи с кишечными коликами ребенок постоянно получал саб-симплекс, по состоянию — мотилиум, бускопан, глицериновые свечи.
В неврологическом статусе определялась умеренная мышечная гипотония в конечностях. Ребенок фиксировал взгляд, прослеживал за игрушкой по горизонтали и вертикали, кратковременно приподнимал голову в положении на животе, кратковременно удерживал вложенную игрушку. Обращала внимание малая эмоциональность, отсутствие осознанной улыбки, комплекса оживления. Психомоторное развитие по шкале CAT/CLAMS соответствовало 2-месячному возрасту, однако мы предположили, что медленное формирование психомоторных навыков в данном случае в большей степени обусловлено тяжестью соматического состояния, выраженными признаками морфофункцио-нальной незрелости.
В анализах крови выявлены признаки гипохромной анемии (гемоглобин 98—104 г/л), в связи с чем в терапию был добавлен мальтофер, фолиевая кислота. В биохимическом анализе крови определялось повышение уровня щелочной фосфатазы (до 1019 МЕ/л при норме до 644 МЕ/л), общего кальция до 2,84 ммоль/л (при норме до 2,6 ммоль/л), что было расценено как транзитор-ное нарушение фосфорно-кальциевого обмена на фоне недоношенности, морфофункциональной незрелости. Ребенок получал витамин D3 в профилактической дозе 500 МЕ/сут.
В отделении впервые была проведена нейросоно-графия, обнаружены признаки внутрижелудочкового кровоизлияния II степени в стадии лизиса сгустка с двух сторон. При исследовании гормонального профиля и консультации эндокринолога выявлен субклинический гипотиреоз на фоне выраженной морфофункци-ональной незрелости, начата заместительная терапия эутироксом 6,25 мкг/сут.
При исследовании карнитинового статуса определено повышение уровня свободного карнитина до 86,2 мкмоль/л (норма 15—50 мкмоль/л), что расценено как проявление вторичной карнитиновой недостаточности у недоношенного ребенка — парадоксальное сочетание высокого уровня карнитина в крови с пониженным содержанием карнитина в тканях [14]. С целью коррекции нарушений в терапию был введен препарат L-карнитин в стартовой дозе 30 мг/кг, далее 50 мг/кг в сутки в форме раствора для приема внутрь.
При исследовании кислотно-основного, электролитного состава крови обнаружены признаки выраженного метаболического алкалоз (ВЕ (Ь) до 22,3 ммоль/л при норме до 2,2 ммоль/л), гиперкалиемия до 6,0 ммоль/л (норма до 5,3 ммоль/л). На компьютерной томограмме легких выявлена деформация легочного рисунка (фиброателектазы, фиброз) во всех отделах, выраженная буллезная трансформация легочной ткани, охватывающая все базальные сегменты нижней доли правого и почти все левое легкое, что соответствовало клинической картине и было расценено как проявления тяжелой бронхолегочной дисплазии (рис. 1).
При проведении эхокардиографии признаков пороков сердца не обнаружено; полости сердца не расширены (правый желудочек 13 мм при норме до 14 мм); незначительная асимметрия ветвей легочной артерии без достоверного нарушения гемодинамики; определялось открытое овальное окно диаметром 2—2,5 мм с периодическим левоправым сбросом, гиперкинетический тип гемодинамики. При ежедневном мониторировании показатели артериального давления в среднем были выше возрастной нормы, отмечалось периодическое повышение давления до 120/80 мм.рт.ст. В связи с тяжестью состояния ребенка, эпизодами артериальной гипертонии нельзя было исключить формирование легочной гипертензии; по рекомендации кардиолога доза капотена была увеличена до 1 мг/кг в сутки, прием ди-
Рис. 1. Компьютерная томограмма легких ребенка И., 5 мес жизни. Диагноз: бронхолегочная дисплазия, тяжелое течение.
Объяснение в тексте.
гоксина продолжен в прежней дозировке. Вследствие неэффективности верошпирон был заменен на фуро-семид в дозе 5 мг/сут, в терапию добавлен панангин по '/2 таблетки 3 раза в день. Продолжалась ингаляционная терапия (беродуал, пульмикорт через небулайзер), им-муномодулирующая терапия (виферон 150 000 ЕД/сут).
Начиная с 3-го дня лечения отмечалась положительная динамика — частота дыхания в покое снизилась до 48—54 в минуту, частота сердечных сокращений в покое до 138 в минуту, при нагрузке — до 156 в минуту, показатели сатурации составляли 91—96%. В течение суток ребенок мог периодически находиться без дополнительной оксигенации (в покое, суммарно до 60 мин в день) без ухудшения общего состояния. При аускуль-тации количество хрипов в легких существенно уменьшилось, сохранялись крепитирующие хрипы в нижних отдела левого легкого.
Попытка снижения дозы фуросемида до 5 мг/сут через день привела к резкому ухудшению состояния ребенка — нарастанию одышки до 64 в минуту в покое. При прекращении оксигенации отмечался цианоз лица, беспокойство, снижение сатурации кислорода крови до 83%. При возвращении к прежней дозе фуросемида отмечалась положительная динамика состояния.
В связи с уменьшением тяжести кишечных колик снизилась частота срыгиваний, стал менее выражен метеоризм. Ребенок стал самостоятельно есть из соски 50—90 мл в кормление, докармливался через зонд. Была проведена оценка калорийности питания, ребенок постепенно переведен на адаптированную молочную смесь (НАН1). Мальчик стал более активным, эмоциональным, улучшился глазной контакт, появилась улыбка, попытка гуления, интерес к игрушкам. В положении на животе стал приподнимать голову и грудь,
стал группироваться при тракции за руки из положения на спине. Учитывая гиперкалиемию, дозу панангина уменьшили до '/2 таблетки в день, в динамике отмечалось снижение уровня калия до 5,6 ммоль/л.
Таким образом, на фоне комплексной терапии состояние ребенка стабилизировалось, частота дыхания не превышала 48—56 в минуту, частота сердечных сокращений 120—138 в минуту, показатели артериального давления были в пределах возрастной нормы. Прибавка в массе за 1 мес составила 400 г. Ребенок был переведен в стационар по месту жительства для дальнейшего выхаживания с диагнозом: бронхолегочная дисплазия, классическая форма, тяжелое течение; дыхательная недостаточность II степени.
Сопутствующий диагноз: гипоксически-ишемиче-ское поражение центральной нервной системы (вну-трижелудочковое кровоизлияние II с двух сторон), восстановительный период; темповая задержка психомоторного развития; субклинический гипотиреоз; гипотрофия II степени.
Учитывая высокий риск осложненного течения ре-спираторно-синцитиальной вирусной инфекции у недоношенного ребенка с тяжелой бронхолегочной ди-сплазией, был проведен курс пассивной иммунизации — троекратно вводился синагис (паливизумаб) из расчета 15 мг на 1 кг массы тела (интервалы между введениями составляли 1 мес, 2-е и 3-е введение проводились амбулаторно). Местных и общих реакций на введение синагиса не отмечалось.
Через 7 дней после выписки из отделения раннего возраста состояние ребенка ухудшилось в связи с присоединением вирусной инфекции, сопровождающейся усилением бронхообструкции, развитием двусторонней пневмонии. Ребенок вернулся к режиму постоянной дополнительной оксигенации, длительно получал антибактериальную терапию. После стабилизации состояния мальчик в возрасте 7 мес (скоррегированный возраст 4,5—5 мес) повторно поступил в отделение раннего возраста. При поступлении обращала внимание бледность кожных покровов, цианоз носогубного треугольника, при нагрузке — цианоз лица. При аускуль-тации дыхание жесткое, выслушивались рассеянные свистящие хрипы над всей поверхностью легких, кре-питирующие хрипы с двух сторон с максимальной локализацией в нижних отделах по передней, боковой, задней поверхности левого легкого. Частота дыхания в покое 56 в минуту, при нагрузке — 64 в минуту. В анализах крови сохранялись признаки метаболического алкалоза (ВЕ (Ь) 11,4 ммоль/л), умеренная гиперкали-емия (5,3—5,7 ммоль/л), высокий уровень щелочной фосфатазы (1075 МЕ/л). Сатурация крови кислородом низкая (83—86%). На электрокардиограмме — признаки нарушения процессов реполяризации в миокарде желудочков, умеренной синусовой тахиаритмии на фоне беспокойства ребенка. По данным эхокардиографии (рис. 2) отмечалась отрицательная динамика в виде по-
Рис. 2. Эхокардиогафическое исследование у ребенка И., 7 мес жизни.
Расширение правого предсердия и правого желудочка (а); выраженная вариабельность движения межжелудочковой перегородки (пролабирование в сторону левого желудочка на вдохе — стрелки), кровотока наполнения правого желудочка в зависимости от фаз дыхания, градиент давления в правом желудочке и правом предсердии 36—44 мм.рт.ст. при норме до 25 мм.рт.ст. (б).
явления легочной гипертензии — расширение правых отделов сердца, больше правого предсердия; расчетное систолическое давление в правом желудочке составило 46-49 мм рт. ст..
Поскольку воспалительные изменения, согласно данным клинического анализа крови, отсутствовали, антибактериальная терапия не проводилась; продолжалась ранее назначенная терапия (ингаляции с беродуалом и пульмикортом, капотен, дигоксин, фуросемид, эутирокс, аквадетрим) в прежних дозировках. На фоне лечения в отделении отмечалась положительная динамика в виде уменьшения степени бронхообструкции, исчезновения кашля. Однако у ребенка сохранялась одышка до 54 в покое, крепи-тирующие хрипы в легких с двух сторон в большом количестве. Тяжесть дыхательной недостаточности в сочетании с отрицательной динамикой по данным эхокардиографии свидетельствовала о недостаточной эффективности терапии. По жизненным показаниям ребенку с вторичной легочной гипертензией на фоне тяжелого течения бронхолегочной дисплазии был назначен силденафил в дозе 6,25 мг/сут (от матери полу-
чено информированное согласие на лечение). Через несколько дней от начала лечения состояние ребенка улучшилось, частота дыхания в покое уменьшилась до 42—46 в минуту, частота сердечных сокращений уменьшилась до 128—134 в минуту, нормализовалась сатурация; ребенок снова обходился без дополнительной оксигенации до 60 мин в день. При динамическом обследовании выявлено уменьшение метаболического алкалоза (ВЕ (Ь) 7,1 ммоль/л), при повторной эхокар-диографии на 14-й день лечения — уменьшение степени легочной гипертензии (расчетное систолическое давление в правом желудочке 38 мм рт. ст.), нормализация объема правого предсердия (рис. 3).
Рис. 3. Эхокардиографическое исследование у ребенка И., 7 мес жизни, на фоне приема силденафила (14-й день лечения).
Нормализация объема правого предсердия, незначительная вариабельность движения межжелудочковой перегородки, кровотока наполнения правого желудочка в зависимости от фаз дыхания; расчетное систолическое давление в правом желудочке 38 мм.рт.ст.
На фоне стабилизации соматического состояния был начат курс легкого общеукрепляющего массажа. Ребенок хорошо переносил процедуры, при нагрузке в течение 30 мин показатели сатурации не снижались менее 91%. С 5-го по 14-й день лечения силденафилом доза беродуала снижалась до полной отмены препарата, состояние ребенка оставалось стабильным. С 7-го дня лечения силденафилом доза дигоксина была снижена до 0,014 мг/сут, уменьшена доза фуросемида (до 5 мг/сут через день), при этом ухудшения самочувствия ребенка не отмечалось.
Поскольку в клинической картине сохранялись симптомы энергетического дефицита — мышечная гипотония в сочетании со снижением аппетита —, ребенок продолжал получать карнитен в дозе 50 мг/кг, далее 100 мг/кг в сутки per os, несмотря на нормализацию уровня свободного карнитина в крови. С целью коррекции гипотрофии было назначено высококалорийное лечебное питание Инфатрини 200 мл/сут, введен первый прикорм (молочная каша, овощное пюре, растительное масло). Ребенок был постепенно отучен от зон-дового питания, начал есть с ложки.
Мальчик был выписан домой с рекомендациями по дальнейшему снижению дозы дигоксина (на '/2 дозы 1 раз в 7 дней), фуросемида (на '/2 дозы 1 раз в 2 нед до полной отмены), эутирокса под контролем уровня тиреотропного гормона, тироксина в крови; постепенного отучения от дополнительной оксигенации. Был рекомендован длительный прием силденафила, капотена в прежней дозировке под контролем эхокардиографии 1 раз в месяц, ингаляции с пульмикортом 500 мкг/сут. Ежемесячно проводились заочные консультации педиатра. Зондовое питание было прекращено в возрасте 8 мес 1 нед. Дигоксин и эутирокс отменены к 9 мес жизни, фуросемид — к 9,5 мес жизни. Без дополнительной оксигенации ребенок обходится с 11-месячного возраста. Получил два месячных курса карнитена в дозе 100 мг/кг в сутки с перерывом 2 мес.
В следующий раз ребенок был госпитализирован в отделение в возрасте 1 года 2 мес (скорригирован-ный возраст 12 мес). При поступлении масса 7900 г, длина 75 см, окружность головы 44,5 см. Показатели физического развития дисгармоничные за счет дефицита массы тела, окружности головы. Поступил с жалобами на незначительные слизистые выделения из носа, сухой кашель при нормальной температуре. Сохранялась умеренно выраженная бледность кожных покровов. Отмечалась выраженная гиперемия десен, усиление саливации в связи с прорезыванием зубов (по этой причине заподозрен рефлекторный характер кашля). В легких выслушивалось жесткое дыхание, удлинение выдоха, хрипов не было. Частота дыхания в период спокойного бодрствования 46—48 в минуту, во сне 30—36 в минуту. При нагрузке появлялось «шумное» дыхание, не сопровождавшееся цианозом, приступ купировался самостоятельно. Частота сердечных сокращений 120 в минуту.
В неврологическом статусе: нормализация мышечного тонуса, существенный прирост психомоторных навыков — мальчик стал самостоятельно садиться, вставать у опоры, ползать, стоять без поддержки, ходить при поддержке за одну руку. В речи появились отдельные слоги. Сформировался пинцетный захват. Психомоторное развитие по шкале CAT/CLAMS соответствовало: языковое — 7 мес жизни, познавательное — 9 мес жизни, моторное — 11 мес жизни.
При обследовании показатели клинического и биохимического анализов крови, кислотно-щелочного состояния крови, уровень электролитов, тиреотропного гормона, тироксина, свободного карнитина были в пределах возрастных норм. Расчетное давление в легочной артерии составило 21 мм.рт.ст.; размеры полостей сердца были в норме. Учитывая значительное улучшение состояния ребенка, было принято решение о снижении дозы капотена (сначала до 0,5 мг/кг в сутки, через 1 нед до 0,25 мг/кг в сутки) и силденафила (до 5 мг/сут). На фоне коррекции терапии состояние ребенка оставалось стабильным. Капотен был отменен к возрасту
1 год 3 мес. Доза силденафила была снижена до 4 мг/сут, дальнейшее постепенное снижение дозы препарата, вплоть до полной отмены проводилось под контролем эхокардиографии до возраста 1 год 6 мес; таким образом, продолжительность курса лечения силденафилом составила 11 мес.
В настоящий момент после стабилизации соматического состояния, купирования тяжелой дыхательной недостаточности мы обращаем внимание на отставание речевого и познавательного развития у ребенка, что, по-видимому, является следствием хронической гипоксии на фоне тяжелого течения бронхолегочной дисплазии. Однако учитывая выраженные признаки морфофункциональной незрелости, сохраняющиеся на протяжении первых 6—7 мес жизни ребенка, мы надеемся, что отставание в психоречевом развитии является темповым. Планируется дальнейшее наблюдение за ребенком, проведение курсов реабилитационного лечения, в том числе назначение ноотропных, нейротрофических препаратов.
Данный клинический пример не только иллюстрирует эффективность применения силденафила у недоношенного ребенка с бронхолегочной диспла-зией и легочной гипертензией, но также делает акцент на трудностях, с которыми сталкиваются врачи при ведении таких детей, в частности, на трудности
своевременной диагностики развивающейся легочной гипертензии. Особенно это касается детей с «новой», постсурфактантной формой бронхолегочной дисплазии, которая определяется как следствие нарушения конечного этапа созревания легких.
Необходимо помнить, что независимо от вида респираторной поддержки при преждевременных родах происходит нарушение легочного кровообращения. Морфологически это выражается редукцией мелких легочных сосудов (артериол), перераспределением их в интерстиции. В совокупности с незрелостью легких данный процесс приводит к уменьшению альве-олярно-капиллярной поверхности и, следовательно, к нарушению газообмена, гипоксемии, повышению потребности в кислороде, увеличению риска развития легочной гипертензии и тяжести бронхолегочной диспла-зии. Исходя из вышесказанного, можно утверждать, что необычная тяжесть дыхательной недостаточности у недоношенного ребенка в условиях щадящей респираторной поддержки и применения сурфактанта обусловлена именно формированием сердечно-легочной патологии — легочной гипертензии и по жизненным показаниям требует назначения специфических препаратов — селективных вазодилататоров, в частности, силденафила, являющегося препаратом выбора у детей с данной патологией.
ЛИТЕРАТУРА
1. Овсянников Д.Ю. Система оказания медицинской помощи детям, страдающим бронхолегочной дисплазией. Руководство для практикующих врачей. М: МДВ 2010; 225. (Ovsyannikov D.Yu. The system of medical care in infants with bronchopulmonary dysplasia. Moskva: MDV 2010.)
2. СенатороваА.С., Логвинова О.Л. Бронхолегочная диспла-зия у детей. Современный взгляд на проблему. Соврем педиатрия 2010; 1: 105—112. (Senatorova AS, Logvinova OL. Bronchopulmonary dysplasia in infants. Modern view to the problem. Sovrem pediatria 2010; 1: 105—112.)
3. Stevenson D.K., Wright L.L., Lemons J.A. et al. Very low birth weight outcomes of the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 1632—1639.
4. Kim G.B. Pulmonary hypertension in infants with bronchopulmonary dysplasia. Korean J Pediatr 2010; 53: 6: 688—693.
5. Galie N, Hoeper M.M., Humbert M. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Res J 2009; 34: 1219—1263.
6. Сенаторова А.С., Логвинова О.Л., Черненко Л.Н., Муратов Г.Р. Особенности течения бронхолегочной дисплазии у детей на современном этапе. Клинич педиатрия (Клшчна педiатрiя) 2011; 3: 55—61. (Senatorova A.S., Logvinova O.L., Chernenko L.N., Muratov G.R. Contemporary features of duration ofbronchopulmonary dysplasia in infants. Klin pediatria 2011; 3: 55—61.)
7. Mourani P.M., Sontag M.K., Ivy D.D., Abman S.H. Effects
of Long-Term Sildenafil Treatment for Pulmonary Hypertension in Infants with Chronic Lung Disease. J Pediatrics 2009; 154: 379—384.
8. Abman S. Approach to the child with pulmonary hypertension and bronchopulmonary dysplasia. Pulmonary Hypertension Association J 2011; 10: 2: 863—867.
9. Khemani E, McElhinney D.B, Rhein L. et al. Pulmonary artery hypertension in formely premature infants with bron-chopulmonary dysplasia: clinical features and outcomes in the surfactant era. Pediatrics 2007; 120: 1260—1269.
10. Mourani P.M., Ivy D.D., Gao D, Abman S.H. Pulmonary vascular effects if inhaled nitric oxide and oxygen tension in bronchopulmonary dysplasia. Am J Res Crit Care Med 2004; 170: 1006—1013.
11. Buck M.L. Sildenafil for the treatment of pulmonary hypertension in children. Pediatr Pharm 2004; 10: 2: 110— 113.
12. Caputo S, Furcolo G, Rabuano R. et al. Severe pulmonary arterial hypertension in a very premature baby with broncho-pulmonary dysplasia: normalization with long-term sildenafil. J Cardiovasc Med 2010; 11: 704—706.
13. Hon K.L., Cheung K.L., Siu K.L. et al. Oral sildenafil for treatment of severe pulmonary hypertension in an infant. Biol Neonate 2005; 88: 109—112.
14. Shortland G.J., Walter J.H., Stroud C. Randomised controlled trial of l-carnitine as a nutritional supplement in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998; 78: 25—36.
Поступила 13.05.13
